REVIEW

Aspecte diagnostice, terapeutice şi evolutive în tulburarea afectivă bipolară

 Diagnostic, therapeutic and evolutionary aspects in bipolar affective disorder

First published: 03 mai 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.141.3.2021.4981

Abstract

Bipolar affective disorder (BAD) is a psychiatric pathology defined by changes in mood and voluntary activity with a marked resonance on functionality. Although relatively com­mon, BAD is still an underdiagnosed disorder, mainly due to the misdiagnosis as unipolar depression. The diag­­no­sis and treatment of BAD are two aspects of real im­por­tance due to the high morbidity and mortality of this pathology, therefore an early identification of symptoms and an individualized therapeutic approach improve the prognosis of the disease and, thus, the quality of life. Although the attitude of the ge­ne­ral population towards psychiatric pathologies has registered a positive evolution in recent years, towards the acceptance of these patients, stigma is still present in society. In addition to stigma, fluctuating disease awareness, low adherence to treat­ment, predisposition to get involved in activities with po­ten­tially negative consequences and the use of psychoactive sub­stances are factors that contribute to a decreased quality of life of patients with bipolar disorder.
 

Keywords
bipolar affective disorder, stigma, quality of life, therapeutic approach

Rezumat

Tulburarea afectivă bipolară (TAB) reprezintă o patologie psi­hi­a­trică definită prin modificări ale dispoziţiei şi ale activităţii vo­lun­tare, cu o rezonanţă marcantă asupra funcţionalităţii în roluri. Cu toate că este relativ comună, TAB reprezintă în con­­ti­­nua­re o tulburare subdiagnosticată, în principal din cau­­za stabilirii greşite a diagnosticului de depresie unipolară. Di­ag­­nos­­t­i­cul şi tratamentul TAB reprezintă două aspecte de rea­lă importanţă, din cauza morbidităţii şi mortalităţii ri­d­i­ca­te ale acestei patologii, astfel încât o identificare precoce a simptomelor şi o abordare terapeutică individualizată îm­bu­nă­tă­ţesc prog­nos­ti­cul bolii şi, implicit, calitatea vieţii pacienţilor. Cu toate că atitudinea populaţiei generale în legătură cu pa­to­lo­gii­le de ordin psihiatric a avut o evoluţie pozitivă în ul­ti­mii ani, spre ac­cep­ta­rea acestor pacienţi, stigmatizarea este încă prezentă în so­cie­ta­te. Alături de stigmatizare, conştiinţa fluc­tu­an­tă a bolii, ade­ren­ţa scăzută la tratament, predispoziţia spre implicare în ac­ti­vi­tăţi cu consecinţe potenţial negative şi uzul de substanţe psi­ho­ac­ti­ve reprezintă factori ce contribuie la scăderea calităţii vie­ţii pacienţilor cu tulburare afectivă bi­po­la­ră.
 

Introducere

Tulburarea afectivă bipolară (TAB) este o patologie psihiatrică cronică, ciclică, extrem de perturbatoare, caracterizată prin episode recurente maniacale, depresive sau mixte, cu afectarea multiplelor dimensiuni ale vieţii pacienţilor şi cu impact pe termen lung.

Cu o prevalenţă de 0,3-1,5% în populaţia generală, indiferent de naţionalitate, etnie sau statut socioeconomic, tulburarea afectivă bipolară este considerată a fi una dintre primele şase cauze de dizabilitate mondială cu impact asupra funcţionalităţii psihosociale şi profesionale şi patologia cu cea mai mare rată a suicidului dintre tulburările psihiatrice, 33% dintre pacienţii diagnosticaţi cu această afecţiune având un istoric de tentative autolitice. Implicaţiile neuropsihologice şi deficitul cognitiv care se menţin şi în perioadele de remisiune clinică reprezintă un obstacol în reintegrarea şi reabilitarea pacienţilor(1,2,3,4).

Etiopatogenie şi factori de risc

Etiopatogenia TAB este un domeniu care încă necesită cercetări amănunţite, însă sunt certe complexitatea factorilor implicaţi şi multitudinea mecanismelor care au un rol important în dezvoltarea tulburării. Dintre mecanismele neurobiologice studiate, ipotezei dopaminergice i s-a acordat o atenţie sporită din partea cercetătorilor, fiind considerată un factor declanşator atât în debutul unui episod maniacal, cât şi în al unui episod depresiv. Studiile arată că există o disponibilitate crescută a receptorilor D2/3 şi o reactivitate marcantă a sistemului de recompensă în manie, precum şi o disponibilitate crescută a transportorului de dopamină în depresie. Prezenţa diferenţelor semnificative la gemenii identici sugerează existenţa unor factori adiţionali alături de cei genetici, de exemplu factorii de mediu şi prezenţa anomaliilor la nivelul structurilor cerebrale, incluzând lobii temporali, nucleul caudat, amigdala şi hiperintensităţile substanţei albe, identificate cu ajutorul rezonanţei magnetice nucleare (RMN)(4).

Cercetările au arătat o asociere aparentă între evenimentele traumatice survenite în copilărie, inclusiv abuzul emoţional, şi dezvoltarea tulburării afective bipolare. De asemenea, s-a demonstrat că o evaluare a temperamentului ar putea să ajute la identificarea persoanelor aflate la risc de a dezvolta TAB, încadrându-se în categoriile ce ar trebui să beneficieze de un test de screening(5,3).

Diagnostic

Conform Manualului de Diagnostic şi Clasificare Statistică a Tulburărilor Mintale DSM-5, TAB se împarte în tulburare afectivă bipolară de tip I (TAB I) şi tulburare afectivă bipolară de tip II (TAB II). Pentru a putea pune diagnosticul de TAB I, este necesară prezenţa cel puţin a unui episod maniacal, episoadele depresive majore nefiind obligatorii pentru diagnostic, în schimb diagnosticul de TAB II impune prezenţa atât a unui episod maniacal sau hipomaniacal, cât şi a unui episod depresiv(6).

Episoadele maniacale şi hipomaniacale sunt dominate de o dispoziţie elevată, cu severitate şi durată variabile. Diferenţa dintre cele două este marcată de nivelul de funcţionare în rolurile sociale, posibilitatea prezenţei simptomelor psihotice şi de necesitatea spitalizării, caracteristici specifice în mare parte episoadelor maniacale(6).

Considerăm că cercetările viitoare ar trebui să se axeze pe sublinierea diferenţelor clare dintre mania şi hipomania din TAB. Un alt aspect care merită atenţie este cel al diagnosticului TAB la adolescenţi, unde ar trebui stabilit dacă hipertimia la unii dintre aceştia rămâne în limitele normale ale variaţiilor întâlnite în cursul dezvoltării emoţionale sau depăşeşte limitele normalităţii, vorbind deja despre ceva patologic(7).

Diagnosticul diferenţial dintre tulburarea afectivă bipolară şi tulburarea depresivă majoră

Studiile arată că tulburarea depresivă majoră (TDM), descrisă în DSM, ascunde aproximativ 40% dintre cazurile de TAB(6). Un argument ar fi faptul că depresia unipolară este mai frecventă decât depresia din cadrul tulburării afective bipolare. Prevalenţa TDM este de 16,2%, pe când cea a TAB este de 4,5%, susţin unele cercetări(8).

De asemenea, majoritatea pacienţilor se prezintă la consult cu simptome de tip hipertimic negativ, după cum s-a observat şi într-un studiu unde, pe parcursul a 13 ani, 40% dintre pacienţii diagnosticaţi cu TAB s-au prezentat cu simptome depresive, cei cu episoade maniacale şi hipomaniacale reprezentând doar 10%(8).

Stabilirea unei diferenţe clare între TAB şi depresia unipolară este dificilă, dar există studii care susţin că anumite aspecte distincte de ordin clinic pot soluţiona această problemă. În ceea ce priveşte primul episod depresiv în TAB, studiile sugerează că debutul ar fi mult mai precoce, mai precis în jurul vârstei de 22 de ani, în comparaţie cu episodul depresiv din depresia unipolară care apare la aproximativ 26 de ani. Debutul bolii mai timpuriu este o trăsătură specifică TAB, unde, de asemenea, se remarcă şi existenţa unui istoric familial de TAB, în comparaţie cu TDM, unde istoricul familial nu este o condiţie esenţială(9). Cu toate că nu există diferenţe privind severitatea, numărul de episode depresive pe care le are o persoană diagnosticată cu TAB de-a lungul vieţii şi istoricul de depresie rezistentă la tratament sunt mai mari decât în cazul depresiei unipolare(8). Sezonalitatea este o trăsătură specifică TAB, prezentând episoade depresive, cu predilecţie iarna. Cercetările arată că atât în TAB, cât şi în cazul TDM s-au identificat o funcţionalitate executivă scăzută şi tulburări de memorie, cu sublinierea faptului că la pacienţii cu TAB în episod depresiv declinul funcţional este mai accentuat, alături de diminuarea capacităţii decizionale, de menţinere a atenţiei şi de soluţionare a problemelor(9).

Unele studii susţin ipoteza conform căreia în episoadele depresive din TAB ar putea fi intercalate elemente hipomaniacale sau maniacale, de exemplu o activitate motorie crescută, tahilalie cu tonalitate crescută a vocii sau ideaţie delirantă de grandoare(8). În context clinic, simptomatologia poate varia, unii pacienţi cu TAB fiind mai predispuşi la simptome precum anhedonie, sentimente de neputinţă, nelinişte, hipersomnie şi fatigabilitate, răspunsuri cu latenţă crescută, întârziere în iniţierea mişcărilor, mobilitate facială limitată, mişcări încetinite, dar în acelaşi timp sunt mult mai puţin probabil să prezinte plâns facil, anxietate şi tendinţa de a nu îşi asuma responsabilitatea(8,9). Nu este exclusă nici apariţia unei inversări a simptomelor neurovegetative la depresivii bipolari, în mod special apetit ridicat, cu creştere ponderală şi hipersomnie. Depresia unipolară este, de cele mai multe ori, portretizată clinic de o simptomatologie tipic depresivă: anhedonie, insomnie, anxietate, acuze somatice(8).

Criteriile de diagnostic stabilite în DSM-IV s-au demonstrat a fi insuficiente, mai puţin de jumătate dintre pacienţii trataţi fiind diagnosticaţi cu depresie bipolară. În ciuda modificărilor aduse de DSM-5, cazurile de TAB sunt în continuare greu de diagnosticat şi trec de multe ori neobservate(6). Importanţa diagnosticării corecte este motivată nu doar de posibilele consecinţe negative ale diagnosticării greşite, cât şi de necesitatea tratării corespunzătoare a simptomatologiei. Un tratament antidepresiv la un pacient cu TAB în episod depresiv s-a dovedit a fi ineficient.

Anumite teste de screening ne pot ajuta în dife­ren­ţie­rea TAB de depresia unipolară. De exemplu, chestionarul tulburărilor dispoziţiei (MDQ) este util în screeningul TAB, dar nu şi pentru diagnostic. Conţine 15 întrebări şi e nevoie de 5 minute pentru a fi parcurs. Un alt test acceptat este testul de hipomanie HCL-32, mai puţin utilizat din cauza numărului de întrebări mai mare decât în cazul MDQ. PHQ-9 (Patient Health Questionnaire) este un test mult mai complex, care poate fi folosit atât pentru screening, diagnostic şi monitorizare, cât şi pentru aprecierea severităţii depresiei, şi conţine 9 întrebări. QIDS (Inventarul rapid al simptomatologiei depresive) este aplicat pentru identificarea simptomatologiei depresive la pacienţii cu TAB. Pentru diagnosticarea depresiei unipolare, cel mai frecvent utilizate teste de screening sunt HAM-D (Hamilton Deepression Rating Scale) şi BDI (Beck Depression Inventory). Astfel, o abordare atentă a tabloului clinic, alături de testele de screening au o importanţă deosebită în stabilirea unui diagnostic corect.

Există studii care susţin ipoteza conversiei din tulburare depresivă unipolară în tulburare afectivă bipolară în procentaj de 1% în fiecare an. 4% dintre aceste conversii au fost făcute în direcţia TAB I şi 9% în TAB II. Cei care au făcut conversie în TAB I au avut scoruri mai mari cu privire la anxietate, tulburări de concentrare, retragere socială, sentimente de inadecvare şi descurajare(9).

Conştiinţa bolii

Absenţa conştiinţei bolii în cazul tulburărilor mintale majore este frecvent asociată cu rezultate terapeutice nesatisfăcătoare, funcţionalitate scăzută, lipsa complianţei la tratament şi cu o rată crescută de suicid(10). Prezenţa sau absenţa conştiinţei bolii este un aspect ce trebuie evaluat din cauza impactului pe care îl are asupra diagnosticului, prognosticului, tratamentului şi reabilitării pacienţilor cu TAB. Absenţa conştiinţei bolii este adesea întâlnită în cazul pacienţilor cu episoade maniacale. Studiile arată că pacienţii maniacali îşi pot recăpăta conştiinţa bolii în momentul în care intră în remisiune, lucru care nu mai este valabil în cazul episoadelor maniacale repetate(10). 60% dintre pacienţii cu TAB în remisiune prezintă o conştiinţă a bolii alterată, asociată unei performanţe cognitive scăzute. Într-un studiu în care s-a analizat corelaţia dintre prezenţa sau absenţa conştiinţei bolii şi calitatea vieţii, s-a observat că pacienţii cu o conştiinţă a bolii alterată prezentau şi o calitate a vieţii scăzută, inclusiv în remisiune, alături de o performanţă cognitivă prefrontală diminuată, în comparaţie cu grupul de pacienţi la care conştiinţa bolii era prezentă(11).

Stigma şi funcţionalitatea în roluri

Tulburarea afectivă bipolară reprezintă una dintre principalele cauze de dizabilitate la nivel mondial, determinând o afectare profundă a funcţionalităţii în rolurile sociale, atât profesional, cât şi personal. Adresarea acestui subiect este deosebit de importantă, având în vedere rata crescută de apariţie a comorbidităţilor, dar şi a mortalităţii premature prin suicid.

Capacitatea de a îndeplini sarcini sau activităţi aferente diferitelor domenii ale vieţii (sociale, ocupaţionale, educaţionale), de a stabili legături autentice sociale, atât profesionale, cât şi personale, şi adaptarea la schimbările care survin de-a lungul existenţei definesc funcţionalitatea individului. Studiile arată că doar 37,6% dintre pacienţii în remisiune şi-au recuperat funcţionalitatea, majoritatea prezentând o persistenţă a deficitelor neuropsihologice şi a tulburărilor funcţionale. 54% dintre pacienţii în remisiu­ne au prezentat deficit funcţional mic spre moderat, 8% au prezentat deficit pronunţat şi 11% deficit funcţional sever(2).

Termenul de stigmă reflectă atitudinea şi răspunsul oamenilor cu privire la caracteristicile diferite sau indezirabile ale altor persoane şi variază de la o intensitate uşoară a intoleranţei până la practici prejudiciabile şi discriminatorii, cu toate că legislaţia îşi propune să elimine aceste bariere care conduc la distanţarea de societate a persoanelor care suferă de tulburări psihice(12).

Pentru ca stigma să se dezvolte în conştiinţa unei societăţi, este necesar să coexiste patru elemente: societatea diferenţiază şi etichetează diferenţele individuale, formarea stereotipurilor prin atribuirea de caracteristici nedorite persoanelor diferite de către credinţele culturale dominante, perceperea persoanelor etichetate ca un grup extern şi discriminarea acestora, fapt ce conduce la pierderea statutului în societate şi la consecinţe inechitabile(12). Stigma publică defineşte atitudinea populaţiei generale, iar stigma internalizată se referă la percepţia negativă asupra propriei persoane prin prisma bolii psihice(13).

Aproximativ 20% din persoanele care suferă de tulburare afectivă bipolară au o dizabilitate permanentă, interacţiuni sociale restrânse, interes mai scăzut pentru activităţi plăcute, funcţii cognitive afectate şi randament util scăzut, însoţit de afectarea autonomiei. Nivelul de stigmatizare al acestora s-a demonstrat a fi direct proporţional cu severitatea percepută a tulburării psihice, iar dizabilitatea în ceea ce priveşte funcţionalitatea profesională este un factor ce poate augmenta percepţia socială a stigmei(12,14). Toţi aceşti factori conduc la sentimente de ruşine, anxietate socială, retragere socială şi mecanisme de coping maladaptative de tip evitant cu rolul de a minimiza expunerea la discriminare şi respingere. Acestea tind să mărească distanţarea dintre pacient şi societate, formând o relaţie bidirecţională între funcţionalitatea în roluri şi perceperea stigmei(12,15,16,17).

Atât simptomele depresive, cât şi cele maniacale sau hipomaniacale curente se asociază cu gradul stigmatizării, iar în cazul pacienţilor eutimici diagnosticaţi cu TAB, simptomele depresive, chiar şi minime, au fost asociate cu afectare cognitivă, profesională şi cu funcţionalitate scăzută(12). Alţi factori ce influenţează în mod negativ funcţionalitatea pacienţilor diagnosticaţi cu această patologie sunt vârsta înaintată, numărul spitalizărilor anterioare, numărul episoadelor mixte anterioare şi TAB cu viraj rapid între episoade depresive şi maniacale, istoricul familial de tulburări psihice, susţinerea socială percepută ca fiind scăzută, afecţiunile cronice asociate sau comorbidităţile psihiatrice, comportamentul suicidar şi gradul stigmei internalizate(16,18,19). În ceea ce priveşte recuperarea funcţionalităţii, aceasta a fost asociată cu istoricul de boală mai scurt, nivelul educaţional crescut şi suportul partenerului de cuplu, iar într-un studiu efectuat în 2012 de Cerit et al., cei mai importanţi factori predictori ai funcţionalităţii au fost intensitatea simptomatologiei depresive, autostigmatizarea şi suportul social perceput(16,19).

Anxietatea socială drept consecinţă a stigmatizării se asociază cu un consum crescut de substanţe psihoactive, cu un risc mai crescut de suicid, funcţionalitate scăzută şi cu un prognostic negativ, iar lipsa suportului social influenţează recăderile depresive şi implică o recuperare mai lentă(17).

Luând în considerare faptul că suportul social reprezintă un factor protectiv pentru funcţionalitatea pacienţilor cu TAB, intervenţiile psihosociale sunt un domeniu care necesită atenţie sporită din partea instituţiilor avizate, având potenţialul de a creşte calitatea vieţii şi de a scădea atât gradul de dizabilitate asociat acestei patologii, cât şi costurile tratamentului(16). Persoanele afectate de stigma asociată tulburărilor mintale se adresează mai rar serviciilor de specialitate, formează relaţii terapeutice superficiale şi au o aderenţă scăzută la tratamentul psihiatric(17,20,21).

În lumina acestor fapte, eforturile de combatere a stigmei ar trebui să vizeze atât persoanele din mediul social proximal, cât şi populaţia generală şi să se bazeze pe creşterea conştientizării cu privire la afecţiunile psihice, înţelegerea etiopatogeniei, cultivarea respectului şi a empatiei. Este important ca simptomatologia TAB să fie, de asemenea, abordată, având în vedere că printre elementele stigmatizante se numără simptomele psihotice, grandiozitatea, hipersexualitatea, distractibilitatea, tratamentul antipsihotic şi terapia electroconvulsivantă(17).

Abordare terapeutică şi tratament

Datorită contactului crescut cu pacientul, posibilităţii urmăririi în dinamică şi printr-o abordare complexă a comorbidităţilor asociate, abordarea terapeutică în cadrul cabinetului de medicină de familie este una dintre soluţiile care ar îmbunătăţi procesul de diagnosticare şi tratare a pacientului cu TAB.

Medicul de familie poate selecta atent pacienţii, la care este necesar screeningul prin observarea atentă a prevalenţei, caracteristicilor şi predictorilor de TAB. Astfel, pacienţii pot fi redirecţionaţi spre serviciile de specialitate dacă situaţia impune acest lucru.

Abordarea unei atitudini terapeutice comprehensive precoce poate diminua severitatea simptomatologiei şi îmbunătăţi evoluţia bolii. Tratamentul TAB are rolul de a restabili eutimia în fazele acute, de a preveni recăderile, de a minimiza simptomele reziduale şi de a ameliora funcţionalitatea. Riscul de viraj maniacal sau depresiv face ca tratamentul TAB să fie unul complex.

Pentru a maximiza eficienţa tratamentului şi pentru a stabili abordarea terapeutică optimă, este necesară evaluarea capacităţii de aderenţă la tratament, a funcţionalităţii, existenţei reţelei de suport psihosocial şi a prezenţei sau absenţei riscului de suicid.

Diagnosticul şi tratamentul eficient, instituit încă de la primul episod, sunt factori de prognostic pozitiv în evoluţia bolii, putând ameliora sau chiar înlătura deficitul cognitiv deja instalat, prevenind modificările structurale cerebrale, în condiţiile în care sunt evitate recăderile în decursul primului an de tratament. Deteriorarea cognitivă s-a demonstrat a fi direct proporţională cu numărul de episoade de TAB, aderenţa scăzută la tratament având un impact negativ semnificativ asupra neurocogniţiei(22,23).

În fazele acute, medicaţia antipsihotică este de elec­ţie, însă pentru prevenirea recăderilor este de preferat un agent cu eficacitate pe termen lung, precum litiu sau haloperidol, risperidonă, olanzapină, quetiapină, ari­pi­pra­zol, carbamazepină, ziprazidonă, asenapină sau valproat.

Tratamentul de primă intenţie în episoadele maniacale la pacienţii care nu se află sub tratament este un antipsihotic pe cale orală. Conform unor studii, haloperidolul, urmat de risperidonă şi olanzapină, reprezintă cel mai eficient tratament în episodul maniacal(24).

În cazul în care monoterapia este ineficientă, antipsihoticul se poate asocia cu un timostabilizator, preferabil litiu sau valproat. Simptomele asociate, precum neliniştea sau agitaţia psihomotorie, pot fi ameliorate prin administrarea unei benzodiazepine pe o durată scurtă.

În cazul recăderilor maniacale la pacienţii aflaţi deja sub tratament antipsihotic, se ia în considerare creşterea dozei de antipsihotic şi eventual asocierea cu un timostabilizator.

Asocierea olanzapinei cu fluoxetina în cadrul tratamentului episodului depresiv din TAB a fost demonstrată în unele studii ca fiind cea mai eficientă. Alte cercetări arată că ziprazidona şi quetiapina prezintă cea mai redusă rată de viraj maniacal. Ca alternative terapeutice pentru ameliorarea simptomelor depresive în boala bipolară dispunem de lurasidonă, valproat şi ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei). Agenţii antidepresivi prezintă un risc mare de viraj maniacal şi eficienţă scăzută, motiv pentru care nu fac parte din medicaţia de primă intenţie. Cu toate acestea, s-au observat rezultate în unele cazuri, fapt ce justifică asocierea acestora cu un timostabilizator(24).

În ceea ce priveşte tratamentul de întreţinere, este recomandată continuarea schemei terapeutice din episoadele acute, dacă a fost una eficientă. În această etapă, a fost demonstrat beneficiul net superior al litiului în profilaxia TAB şi în combaterea riscului suicidar(24).

Concluzii

O abordare integrată şi individualizată poate diminua problema eficacităţii tratamentului TAB, cu reducerea implicită a mortalităţii şi morbidităţii, asociate acestei patologii. Păstrarea remisiunii este dovada certă a eficacităţii tratamentului şi reprezintă un aspect necesar în oprirea evoluţiei deteriorării cognitive din TAB.

Cel mai important scop al managementului şi tratamentului corect administrat în cazul tulburării afective bipolare îl reprezintă păstrarea funcţionalităţii individului, tradusă prin menţinerea autonomiei, cultivarea unor relaţii personale şi profesionale armonioase şi aderenţa la tratament pe termen lung. În acest scop, măsurile psihosociale sunt încurajate, reintegrarea pacientului psihiatric fiind strâns legată de creşterea conştientizării şi combaterea stigmei.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Ashok AH, Marques TR, Jauhar S, Nour MM, Goodwin GM, Young AH, et al. The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: the state of the art and implications for treatment. Mol Psychiatry. 2017;22(5):666–79.

  2. Barrera Á, Vázquez G, Tannenhaus L, Lolich M, Herbst L. Theory of mind and functionality in bipolar patients with symptomatic remission (English Edition). Rev Psiquiatr Salud Ment. 2013;6(2):67–74.

  3. Luciano M, Steardo L, Sampogna G, Caivano V, Ciampi C, Del Vecchio V, et al. Affective Temperaments and Illness Severity in Patients with Bipolar Disorder. Medicina (B Aires). 2021;57(1):54.

  4. de Codt A, Monhonval P, Bongaerts X, Belkacemi I, Tecco JM. Bipolar disorder and early affective trauma. Psychiatr Danub. 2016;28 Suppl 1:4–8.

  5. de Codt A, Monhonval P, Bongaerts X, Belkacemi I, Tecco JM. Bipolar disorder and early affective trauma. Psychiatr Danub. 2016;28 Suppl 1:4–8.

  6. Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Lancet. 2016;387(10027): 1561–72.

  7. Angst J. Bipolar disorders in DSM-5: strengths, problems and perspectives. Int J Bipolar Disord. 2013;1(1):1–3.

  8. Hirschfeld RM. Differential diagnosis of bipolar disorder and major depressive disorder. J Affect Disord. 2014;169:S12–6.

  9. Mitchell PB, Goodwin GM, Johnson GF, Hirschfeld RM. Diagnostic guidelines for bipolar depression: a probabilistic approach. Bipolar disorders. 2008;10(1p2): 144-152.

  10. Yen CF, Chen CS, Ko CH, Yen JY, Huang CF. Changes in insight among patients with bipolar I disorder: a 2‐year prospective study. Bipolar Disord. 2007;9(3):238–42.

  11. Dias VV, Brissos S, Frey BN, Kapczinski F. Insight, quality of life and cognitive functioning in euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 2008;110(1-2):75–83.

  12. Vázquez GH, Kapczinski F, Magalhaes PV, Córdoba R, Jaramillo CL, Rosa AR, at al. Stigma and functioning in patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 2011;130(1-2):323–7.

  13. Ellison N, Mason O, Scior K. Bipolar disorder and stigma: A systematic review of the literature. J Affect Disord. 2013;151(3):805–20.

  14.  Rosa AR, Franco C, Martínez-Aran A, Sánchez-Moreno J, Salamero M, Tabarés-Seisdedos R, et al. Functional impairment and previous suicide attempts in bipolar disorder. Acta Neuropsiquiatrica. 2007a;7:1–21.

  15. Perlick DA, Rosenheck RA, Clarkin JF, Sirey JA, Salahi J, Struening EL, et al. Adverse effects of perceived stigma on social adaptation of persons diagnosed with bipolar affective disorder. Psychiatr Serv. 2001;52(12):1627–32.

  16. Cerit C, Filizer A, Tural Ü, Tufan AE. Stigma: a core factor on predicting functionality in bipolar disorder. Compr Psychiatry. 2012;53(5):484–9.

  17. Hawke LD, Parikh SV, Michalak EE. Stigma and bipolar disorder: a review of the literature. J Affect Disord. 2013;150(2):181–91.

  18. Rosa AR, Reinares M, Franco C, Comes M, Torrent C, Sánchez‐Moreno J, et al. Clinical predictors of functional outcome of bipolar patients in remission. Bipolar Disord. 2009;11(4):401–9.

  19. Hajek T, Slaney C, Garnham J, Ruzickova M, Passmore M, Alda M. Clinical correlates of current level of functioning in primary care‐treated bipolar patients. Bipolar Disord. 2005;7(3):286–91.

  20. Yap MB, Wright A, Jorm AF. The influence of stigma on young people’s help-seeking intentions and beliefs about the helpfulness of various sources of help. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2011;46(12):1257–65.

  21. Tsang HW, Fung KM, Chung RC. Self-stigma and stages of change as predictors of treatment adherence of individuals with schizophrenia. Psychiatry Res. 2010;180(1):10–5.

  22. Leclerc E, Mansur RB, Brietzke E. Determinants of adherence to treatment in bipolar disorder: a comprehensive review. J Affect Disord. 2013;149(1-3):247–52.

  23. Post RM, Yatham LN, Vieta E, Berk M, Nierenberg AA. Beyond evidence‐based treatment of bipolar disorder: rational pragmatic approaches to management. Bipolar Disord. 2019;21(7):650–9.

  24. https://www.medichub.ro/reviste/psihiatru-ro/sinteze-de-recomandari-si-practici-terapeutice-in-tulburarile-psihice-1-tulburarea-afectiva-bipolara-id-1005-cmsid-66 (accesat in 10.03.2021).