SUPLIMENT CARDIOLOGIE

Complicaţiile cardiovasculare ale terapiilor oncologice

 Cardiovascular complications of oncological therapies

First published: 28 octombrie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/MED.131.3.2019.2588

Abstract

Cardiovascular diseases and oncological pathology are, unfortunately, the main causes of mortality and disability in the world. Fortunately, prevention through serious programs, but also the early detection and new therapies already have exceptional results in many forms of neoplasms. It is not less true that pharmaceutical research and improvement of the equipment intended for diagnosis and radiotherapy have led to the categorical modification of the chances of the oncological pa­tients. The prognosis in the medium and long term is in­com­pa­ra­bly better for many of these patients, the sur­vi­val being frequent and lasting. With this reality of survival of the majority of patients, there arose the need to recognize the late cardiac complications of oncological therapy. Good oncological survival on the one hand, but also the risk of late complications of the specific therapy oblige us to suspect and recognize the remote complications of the oncological treatment. The family doctor, who coordinates the care of his patients, is the one who must know these risks, to suspect and to monitor the possible complications. Oncological patients who have undergone radiation or chemotherapy (with potential cardiotoxicity), or both, should be actively monitored oncologically and cardiologically for many years. The cardiovascular complications of oncology therapy may be silent and serious, but they may benefit from effective treatment if detected early.

Keywords
neoplasia, radiotherapy, chemotherapy, cardiovascular complications

Rezumat

Bolile cardiovasculare şi patologia oncologică rămân, din păcate, cauze importante de mortalitate şi invaliditate în lume. Din fericire, prevenţia prin programe adecvate, dar şi depistarea precoce şi terapiile noi au deja re­zul­ta­te excepţionale pentru multe forme de neoplazii. Nu mai puţin adevărat este faptul că cercetarea farmaceutică şi perfecţionarea aparaturii destinate diagnosticării sau ra­dio­te­rapiei au dus la modificarea categorică a şanselor pa­cien­ţilor oncologici. Prognosticul pe termen mediu şi lung este incomparabil mai bun pentru mulţi dintre aceşti pa­cienţi, supravieţuirea fiind frecventă şi durabilă. Odată cu această realitate a supravieţuirii majorităţii pacienţilor, a apă­rut nevoia recunoaşterii complicaţiilor cardiace tardive ale terapiei oncologice. Buna supravieţuire oncologică, pe de o parte, dar şi riscul complicaţiilor tardive ale terapiei spe­ci­fice ne obligă să suspicionăm şi să recunoaştem com­pli­­ca­ţiile la distanţă ale tratamentului oncologic. Medicul de fa­mi­lie, care coordonează îngrijirile pacienţilor săi, este cel care trebuie să cunoască aceste riscuri, să sus­picioneze şi să ur­mă­reas­că posibilele complicaţii. Pa­cienţii oncologici care au trecut prin radioterapie sau chi­mio­te­rapie (cu potenţial car­dio­toxic), sau ambele, trebuie mo­ni­torizaţi activ oncologic şi cardiologic timp de mulţi ani. Complicaţiile cardiovasculare ale terapiei oncologice pot fi silenţioase şi grave, dar pot be­ne­fi­cia de tratamente eficiente dacă sunt depistate la timp.

Bolile neoplazice sunt o cauză majoră de mortalitate. Progresele terapeutice au dus la îmbunătăţirea netă a supravieţuirii pacienţilor cu cancer, însă au crescut, de asemenea, morbiditatea şi mortalitatea din cauza efectelor adverse ale tratamentului oncologic. Bolile cardiovasculare constituie unele dintre cele mai frecvente efecte adverse, existând în acest sens preocupări importante, deoarece aceste complicaţii pot determina morbiditate şi deces prematur în rândul pacienţilor bolnavi de cancer. Afectarea cardiovasculară poate fi atât rezultatul direct al toxicităţii cardiovasculare, care implică efecte specifice ale tratamentului cancerului asupra inimii, sau se poate datora dezvoltării premature a bolilor cardiovasculare, în special în prezenţa factorilor de risc preexistenţi.

Încă sunt multe aspecte incomplet elucidate ale bolilor cardiovasculare induse atât de radioterapie, cât şi de chimioterapie. Deoarece nu există un consens bine stabilit în acest domeniu, apare o incapacitate de a anticipa consecinţele pe termen lung ale tratamentului cancerului. Aceste neclarităţi duc uneori la sub- sau supradiagnosticarea bolilor cardiovasculare. În acelaşi timp, apare şi riscul de a întrerupe inadecvat tratamentul oncologic, ceea ce scade şansele de supravieţuire ale bolnavului.

Trebuie găsit echilibrul necesar pentru a urmări aceste posibile efecte, fără a priva pacienţii cu neoplazii de tratamente eficiente.

Documentul de poziţie al Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) cu privire la tratamentul cancerului şi al toxicităţii cardiovasculare a acestuia defineşte nouă tipuri principale de complicaţii cardiovasculare secundare tratamentului oncologic:

  • Disfuncţie miocardică şi insuficienţă cardiacă (IC).

  • Boala arterelor coronare (BAC).

  • Valvulopatii.

  • Aritmii, în special cele induse de medicamente care prelungesc intervalul QT.

  • Hipertensiune arterială.

  • Boala tromboembolică.

  • Boala vasculară periferică şi accidentul vascular cerebral.

  • Hipertensiunea pulmonară.

  • Complicaţiile pericardice.

Chimioterapia poate avea complicaţii grave, de tipul disfuncţiei miocardice, iar radioterapia afectează toate structurile cardiace (pericard, coronare, endocard), cu complicaţii grave, care vizează cel mai frecvent boala coronariană indusă de radiaţii.

Chimioterapia

Foarte multe grupe de chimioterapice au efecte cardiotoxice. Antraciclinele (doxorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantrone), agenţii alchilanţi (ciclofosfamida, ifosfamida), antimetaboliţii (clofarabina), agenţii microtubule (docetaxel, paclitaxel), anticorpii monoclonali (trastuzumab, bevacizumab), inhibitorii de tirozinkinază (sunitinib, pertuzumab), inhibitorii  de proteazomi (carfilzomib), toate pot avea răsunet asupra sistemului cardiovascular.

Disfuncţia miocardică şi insuficienţa cardiacă sunt cele mai îngrijorătoare complicaţii cardiovasculare ale terapiilor chimioterapice şi pot cauza creşterea morbidităţii şi a mortalităţii.

Momentul în care toxicitatea cardiovasculară se manifestă din punct de vedere clinic variază substanţial; unele tratamente pentru cancer induc efecte secundare ce apar precoce după expunere şi, prin urmare, pot afecta negativ menţinerea terapiei oncologice, iar altele generează leziuni cardiace care se manifestă clinic după câţiva ani.

O parte din medicaţia chimioterapică, în special antraciclinele, poate induce remodelare cardiacă progresivă, ca o consecinţă tardivă a lezării miocitelor, ceea ce conduce cu timpul la cardiomiopatie, în timp ce altele cauzează disfuncţie cardiacă tranzitorie fără consecinţe pe termen lung.

Aprecierea riscului cardiovascular pe termen lung este greu de evaluat, deoarece pacienţii neoplazici primesc de obicei mai multe medicamente oncologice şi, uneori, radioterapie, cu potenţiale efecte cardiotoxice cumulate.

Antraciclinele, o grupă importantă de chimioterapice, au o bună eficacitate în terapia tumorilor solide şi hematologice. Renunţarea la această grupă de medicamente (din cauza efectelor cardiotoxice) ar putea avea un impact negativ în evoluţia bolii maligne.

Pe de altă parte, antraciclinele pot cauza leziuni cardiace ireversibile, care pot influenţa prognosticul pacienţilor. Toxicitatea cardiovasculară cauzată de antracicline poate fi acută, precoce sau tardivă. Este cunoscută şi incidenţa mare a insuficienţei cardiace la pacienţii trataţi cu doze mari de doxorubicină. Dozele mari cresc exponenţial riscul, fără să omitem importanţa reactivităţii individuale, căci există pacienţi care tolerează fără probleme ulterioare dozele terapeutice standard, pe când alţi pacienţi pot dezvolta efecte secundare cardiotoxicităţii încă de la primele doze.

Copiii şi adolescenţii care au suferit o neoplazie şi care au fost trataţi cu antracicline şi/sau radioterapie mediastinală au un risc de 15 ori mai mare de a dezvolta insuficienţă cardiacă (IC) faţă de grupul-martor.

Pe de altă parte, pacienţii vârstnici cu factori de risc cardiovascular preexistenţi au risc crescut de a dezvolta IC în viitorul apropiat. De exemplu, supravieţuitorii limfomului non-Hodgkin agresiv au o incidenţă de 17% de a dezvolta IC manifestă după 5 ani.

Există şi alte categorii de terapii antineoplazice cu efecte cardiotoxice. 

Imunoterapia şi terapia ţintită au dus la o creştere substanţială a  supravieţuirii pacienţilor cu cancer. Inhibarea receptorului 2 al factorului uman de creştere epidermal (HER-2) cu anticorpi [trastuzumab, pertuzumab, trastuzumabemtansine (T-DM1)] sau TKIs (lapatinib) a îmbunătăţit rezultatele la pacienţii cu cancer de sân HER-2-pozitiv, atunci când este utilizat împreună cu chimioterapia. Dar cardiotoxicitatea există şi în aceste cazuri.

Se cunoaşte, de asemenea, riscul apariţiei disfuncţiei de ventricul stâng sau a insuficienţei cardiace cauzate de inhibitori ai tirozin-kinazei (TKIs), în special la pacienţii cu cancer şi cu factori de risc cardiovascular preexistenţi.

Toxicitatea cardiovasculară precoce se concretizează prin aritmii supraventriculare, disfuncţie tranzitorie de VS şi modificări de ECG. Ea apare uneori imediat după perfuzie şi este, de obicei, reversibilă. Disfuncţia cardiacă acută tranzitorie poate reflecta o leziune miocitară care poate conduce ulterior la toxicitate cardiovasculară.

Efectele adverse precoce apar în cursul primului an de tratament, în timp ce efectele secundare tardive se manifestă după mai mulţi ani – în medie, după 7 ani de la iniţierea tratamentului. Valvulopatiile şi boala coronariană indusă de tratamentul chimioterapic pot apărea şi evolua după ani de la debutul tratamentului.

Radioterapia

Efectele secundare ale radioterapiei sunt cauzate de afectarea ţesuturilor sănătoase aflate în vecinătatea tumorii tratate. Deşi în prezent aparatura modernă permite reducerea afectării regionale, totuşi există şi efecte secundare, de obicei temporare, ale radioterapiei. După radioterapia toracică aplicată pentru procese neoplazice ale regiunii toracice (cancer de sân, limfom neopulmonar), manifestarile cardiace pot apărea precoce după administrarea radioterapiei, dar cel mai frecvent apar complicaţiile tardive, cu manifestări clinice abia la câţiva ani după iradiere. Manifestările clinice sunt diferite şi se extind  la cord, artere coronare, valve, pericard, fără să omitem tulburările de ritm şi de conducere. Cea mai gravă complicaţie tardivă a radioterapiei este boala coronariană indusă de radiaţii.

Desigur, vom suspecta şi alte complicaţii posibile ale radioterapiei şi vom îndruma pacienţii pentru minimizarea lor. În afară de efectele adverse uzuale ale radioterapiei, cum ar fi oboseala, manifestările cutanate, greaţa, diareea, polakiuria, alopecia, în cazul tratării tumorilor din zona capului sau a toracelui superior apar în plus inflamarea cavităţii bucale, a gâtului şi, din păcate, posibila afectare cardiacă.

Tehnicile de radioterapie cardioprotectivă trebuie să ţintească reducerea dozei de radiaţii şi a volumului cardiac expus prin ţintirea cât mai exactă a tumorii sau a ganglionilor afectaţi. Tehnicile moderne permit aceste deziderate, prin delimitarea cu precizie a contururilor tumorale.

Incidenţa reală a cardiotoxicităţii induse de radioterapie este destul de greu de evaluat, din pricina timpului îndelungat dintre administrarea radioterapiei şi manifestarea complicaţiei cardiace, dar şi pentru că se administrează de obicei şi chimioterapie combinată, cu potenţial cardiotoxic important.

Disfuncţia sistolică, de exemplu, este observată mai ales atunci când radioterapia este combinată cu antracicline. Insuficienţa cardiacă secundară chimioterapiei poate fi agravată de radioterapie.

Soluţia corectă este cea a evaluării cardiovasculare înaintea iniţierii tratamentului, prin screening şi stratificarea riscului, urmată de monitorizarea postterapie, timp de 7-10 ani.

Primul pas pentru a identifica pacienţii cu risc crescut de cardiotoxicitate constă într-o evaluare iniţială atentă a factorilor de risc cardiovascular. Evaluarea riscurilor ar trebui să includă istoricul, examinarea clinică şi evaluarea iniţială a funcţiei cardiace. Biomarkerii cardiaci reprezentaţi de peptidele natriuretice sau de troponine sunt un punct de plecare util.

Este de dorit să se realizeze şi detectarea unor probleme cardiace subclinice care pot influenţa deciziile clinice cu privire la alegerea chimioterapiei, recomandarea tratamentului pentru cardioprotecţie sau rata de monitorizare a pacientului.

Evaluarea iniţială a factorilor de risc cardiovascular permite interpretarea corespunzătoare a rezultatelor ulterioare şi identificarea unor anomalii apărute în cursul sau după tratamentul oncologic.

Concluzii

Riscurile de complicaţii cardiovasculare ale terapiei oncologice există, după cum există şi nevoia de tratament al neoplaziilor. Cunoaşterea şi urmărirea potenţialelor efecte secundare sunt o dovadă de bună practică. Dilemele stabilirii atitudinii terapeutice sunt multe. Medicaţiile oncologice eficiente şi utile au totuşi riscuri relativ importante de a cauza patologii cardiovasculare grave.

Cardiooncologia este un domeniu cu multiple cerinţe încă nerezolvate. Pacienţii oncologici nu au nevoie numai de rezolvarea patologiei maligne. Supravieţuirea pe termen lung este în creştere, aşadar preocuparea pentru sănătatea cardiacă este firească.

Sunt necesare creşterea gradului de conştientizare a posibilităţii existenţei patologiei cardiace în rândul supravieţuitorilor de cancer şi asigurarea unei dispensarizări corespunzătoare a acestor pacienţi în practica clinică. Pacienţii ar trebui să fie informaţi cu privire la riscul crescut de boli cardiovasculare la începutul chimio­terapiei, să fie sfătuiţi şi sprijiniţi în vederea adoptării unui stil de viaţă adecvat, dar trebuie să existe şi o grijă specială pentru a învăţa pacienţii să comunice medicului eventuale semne sau simptome cardiace.

Dacă ne referim la îngrijorarea legată de efectele cardiotoxice ale terapiei oncologice, nu putem omite nici greşeala de a evita tratarea patologiei neoplazice cu medicaţii eficiente, de teama efectelor secundare cardiovasculare. Aceasta ar însemna lipsirea pacientului de o şansă şi nu este un model de bună practică medicală. O colaborare strânsă între oncologi şi cardiologi, dar şi suspicionarea acestor complicaţii de către medicii de familie pentru a îndruma corect aceşti pacienţi devin prioritare. Există responsabilităţi şi provocări interdisciplinare care presupun o evaluare iniţială înaintea introducerii unui tratament cu potenţial cardiotoxic sau a radioterapiei, dar şi o monitorizare ulterioară. Este nevoie de controlul atent al factorilor de risc cardiovascular preexistenţi şi, ulterior, de o monitorizare activă pentru a depista precoce şi a trata eventualele complicaţii cardiovasculare. 

 

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Documentul de poziţie al Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) cu privire la tratamentul cancerului şi al toxicităţii cardiovasculare. Romanian Journal of Cardiology. 2017; Vol. 27, No. 3.
  2. Lenihan D, Suter T, Brammer M, Neate C, Ross G, Baselga J. Pooled analysis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann Oncol. 2012; 23:791-800.
  3. Ruiz CR, Mesa-Pabon M, Soto K, et al. Radiation-induced coronary artery disease in young patients. Heart Views. 2018 Jan-Mar; 19(1):23-26.
  4. Borges N, Kapadia SR. Radiation-induced CAD: incidence, diagnosis and managemaent outcomes. Available at: https:/medpagetoday.com/clinical-connetion/cardiooncology/73833. 2019.
  5. Dede SI, Ceck C, Zarma L, Popescu BA, Jurcuţ R. Radioterapia toracică în limfom – când inima plăteşte preţul remisiei oncologice. Articol apărut în publicaţia Congresului Naţional de Cardiologie 2019.