Hipertensiunea arterială iatrogenă

Introducere

O varietate de medicamente şi substanţe chimice pro­­duc creşterea tensiunii arteriale (TA) sau limitează eficienţa medicamentelor antihipertensive. Cel mai adesea, creşterea TA este tranzitorie şi cu semnificaţie clinică discutabilă. Cu toate acestea, creşterea susţinută a TA şi chiar hipertensiunea (HTA) accelerată au fost ocazional documentate după expunerea la anumite substanţe chimice.

Un istoric medical exact trebuie efectuat la orice pacient hipertensiv, istoric care să includă date cu privire la alimentele consumate, otrăvuri şi medicamente, inclusiv cele fără prescripţie medicală. Identificarea acestor substanţe este importantă, deoarece excluderea lor poate elimina necesitatea evaluărilor şi a tratamentelor inutile, costisitoare şi potenţial periculoase. Alimentaţia şi consumul excesiv de alcool trebuie evaluate în faţa unei HTA recente sau care nu răspunde la tratamentul obişnuit. În lista de medicamente incriminate, trebuie să ne amintim de etinilestradiol, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), imunosupresoare şi de factorul de creştere al endoteliului vascular⁽¹⁾. Atunci când HTA indusă de medicamente sau alte substanţe chimice este identificată, trebuie recomandată întreruperea agentului cauzal. Atunci când întreruperea agentului cauzal nu este posibilă, este indicată instituirea tratamentului antihipertensiv, direcţionat pe mecanismul specific care cauzează HTA.

Medicamentele şi substanţele implicate în HTA iatrogenă

Antiinflamatoarele nesteroidiene

AINS reprezintă cea mai frecventă cauză de HTA indusă medicamentos. La pacienţii cu HTA rezistentă, rezistenţa la tratament este în circa 36% dintre cazuri legată de medicaţia concomitentă, AINS fiind responsabile de peste 80% dintre cazuri. AINS induc creşterea TA şi interferează cu tratamentul antihipertensiv. Două metaanalize au demonstrat că utilizarea de AINS produce o creştere semnificativă clinic a TA medie de 5 mmHg⁽²⁾.

Utilizatorii de AINS au avut un risc de 1,7 ori mai mare de a necesita iniţierea terapiei antihipertensive comparativ cu cei care nu au folosit AINS; de asemenea, utilizatorii de AINS au avut un risc cu 40% mai mare de a dezvolta HTA⁽³⁾.

Mecanismele prin care AINS cresc TA nu sunt pe deplin înţelese. Inhibarea sintezei de prostaglandine (PG) prin intermediul ciclooxigenazei (COX)-1 şi COX-2 este probabil principalul mecanism implicat. COX-1 şi COX-2 sunt exprimate în rinichii adulţi normali⁽⁴⁾. Localizarea specifică a fiecăreia dintre aceste izoenzime în rinichi se traduce în efecte diferite asupra funcţiei renale. PG produse de COX-1 promovează vasodilataţia şi cresc perfuzia renală. PG produse de COX-2 au efect diuretic şi natriuretic^(4,5). Prin inhibarea efectului natriuretic al COX-2, toate AINS comportă un risc de retenţie de lichide.

Stratificarea impactului asupra TA în funcţie de tipul de AINS a arătat că indometacinul, piroxicamul şi naproxenul determină cele mai mari creşteri ale TA, sulindacul şi aspirina având un efect redus asupra TA. Dozele mici de aspirină nu au efect asupra TA la pacienţii hipertensivi⁽³⁾. Noile inhibitoare selective de COX-2 determină creşterea TA într-o manieră dependentă de doză ca AINS tradiţionale.

Într-o comparaţie a celecoxibului cu diclofenacul, efectuată pe 287 de pacienţi cu TA, s-au observat efecte secundare cardiovasculare şi renale la 79 de pacienţi (27,8%), cel mai frecvent efect advers fiind HTA (16,6%)⁽⁶⁾. Nu a fost nicio diferenţă pentru incidenţa HTA între grupul tratat cu AINS tradiţional şi grupul tratat cu inhibitori de COX-2.

O metaanaliză cu privire la efectele inhibitorilor COX-2 asupra TA⁽⁷⁾, ce a cuprins 45.451 de pacienţi din 19 studii clinice, a aratat că apare o creştere a TA mai mare cu inhibitori COX-2 comparativ cu placebo şi AINS neselectivi.

AINS interacţionează cu unele medicamente antihipertensive, dar nu interacţionează cu antagoniştii canalelor de calciu, care sunt de elecţie pentru tratamentul HTA induse de AINS, eficacitatea antihipertensivă a acestora fiind fără legătură cu producţia de PG.

Corticosteroizii

Toate medicamentele corticosteroide (CS) determină retenţie de sodiu şi secundar retenţie de fluide. CS cu efect puternic minerocorticoid (fludrocortizonul, hidrocortizonul) produc cea mai importantă retenţie de lichide. CS fără activitate mineralocorticoidă (de­xa­me­tazona, triamcinolonul) determină retenţie minoră de lichide⁽⁸⁾. Retenţia de fluide indusă de CS poate fi su­ficientă pentru a provoca HTA la normotensivi şi pentru a dezechilibra o HTA controlată anterior. HTA indusă de corticosteroizi poate răspunde la terapia diuretică⁽⁹⁾. Pentru a diminua apariţia HTA, trebuie utilizată cea mai mică doză eficientă şi cea mai scurtă durată a terapiei cu steroizi.

Fludrocortizonul provoacă creşteri semnificative ale TA, fiind util în tratarea pacienţilor cu hipotensiune ortostatică. Într-un studiu efectuat pe 64 de pacienţi vârstnici care au primit circa 75 mcg de fludrocortizon timp de cinci luni, 4 pacienţi au trebuit să se retragă din cauza HTA⁽¹⁰⁾.

HTA apare la aproximativ 20% dintre pacienţii trataţi cu doze mari de CS sintetici. Cortizolul oral creşte TA într-o manieră dependentă de doză. La o doză de 80-200 mg/zi, creşterile TA sistolice sunt de circa 15 mm Hg. Creşterea TA este evidentă în 24 de ore. HTA indusă de cortizon survine frecvent la pacienţii vârstnici şi este mai frecventă la pacienţii cu antecedente heredocolaterale de HTA esenţială.

Medicamentele care afectează sistemul nervos simpatic

Este bine stabilit faptul că aminele simpatomimetice determină creşteri ale TA, efect dependent de doză. Aminele simpatomimetice includ amfetaminele şi com­puşii similari, cum ar fi pseudoefedrina, fenil­pro­pa­nolamina şi efedrina.

Pseudoefedrina este un vasoconstrictor nazal, ino­fen­siv când este utilizat în dozele recomandate. Cu toate acestea, are un potenţial mare de utilizare incorectă. Salerno et al. au evaluat dacă pseudoefedrina determină creşteri semnificative clinic ale TA⁽¹¹⁾. În această me­ta­analiză, pe 1.285 de pacienţi, s-a demonstrat că pseu­do­efedrina determină o creştere mică a TA sis­to­lice (circa 1 mmHg), fără un efect semnificativ pe TA diasto­lică. Formulările cu eliberare imediată au avut un efect mai pronunţat decât formulările cu eliberare susţinută. Alţi cercetători au concluzionat în mod similar că, atunci când este utilizat în doze standard, pseudoefedrina nu are un efect semnificativ clinic asupra TA sistolice sau diastolice la pacienţii cu HTA controlată⁽¹²⁾.

O varietate de medicamente utilizate pentru tul­bu­ra­rea de atenţie sunt înrudite chimic cu amfetamina. Acestea includ dextroamfetamina, metamfetamina şi me­tilfenidatul. FDA a emis un avertisment pentru dex­tro­amfetamină, afirmând că tratamentul, la dozele uzuale, la copii şi adolescenţi cu probleme cardiace grave şi anomalii cardiace structurale a fost asociat cu moartea subită⁽¹³⁾. Evenimentele cardiovasculare adverse nu se limitează la copii. Adulţii cu boală cardiacă cunoscută au prezentat, de asemenea, un risc crescut de deces subit la dozele uzuale ale acestui medicament.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor sim­pa­to­mimetice cu beta-blocante poate creşte sever TA din cauza necontracarării vasoconstricţiei a-adrenergice. Adăugarea de alfa-blocante sau folosirea de agenţi alfa-beta-blocanţi ar trebui să împiedice această reacţie.

Intoxicaţia cu cocaină este caracterizată prin hi­per­ac­ti­vitate a-adrenergică. Consumul de cocaină este asociat cu HTA acută, dar nu cu HTA cronică. HTA severă poate apărea la pacienţii trataţi cu propranolol, care consumă cocaină. Cei mai mulţi pacienţi cu HTA legată de cocaină nu necesită tratament, dar dacă tratamentul este necesar, blocanţii adrenergici ar părea o alegere logică pentru tratamentul iniţial⁽¹⁴⁾.

Hormonii sexuali

Contraceptivele orale (CO) pot induce HTA la apro­xi­mativ 5% dintre utilizatoarele de compuşi ce conţin cel puţin 50 mg estrogen şi 1-4 mg progesteron. Creşteri mici ale TA s-au raportat şi în rândul utilizatoarelor de CO microdozate. Femeile cu antecedente de HTA în timpul sarcinii, cele cu antecedente familiale de HTA, fumătoarele, femeile obeze sau cu diabet zaharat pot răspunde printr-o creştere mai mare a TA. În comparaţie cu femeile care nu au folosit CO, utilizatoarele de CO au un risc crescut de a dezvolta HTA. Cu toate acestea, doar într-un procent mic, HTA poate fi atribuită utilizării de CO. Riscul de HTA scade rapid odată cu încetarea utilizării CO. Creşterea TA de obicei este minimă; cu toate acestea, episoade hipertensive severe, inclusiv HTA malignă, au fost raportate. Mecanismele responsabile pentru efectul hipertensiv al CO sunt slab înţelese. Sistemul renină-angiotensină poate fi implicat, estrogenul stimulând producţia hepatică a angiotensinogenului⁽¹⁵⁾. Atât estrogenul, cât şi progesteronul contribuie la apariţia HTA într-o manieră dependentă de doză. Incidenţa de 5% a HTA asociate estrogenului derivă din studiile făcute cu terapie cu doză ridicată (minimum 50 mcg estrogen)⁽¹⁶⁾. Preparatele curente conţin sub 20% din cantitatea de estrogen şi progesteron utilizată în preparatele anterioare.

Terapia de substituţie estrogenică postmenopauză (ERT) sau terapia de substituţie hormonală (HRT) constă în doze mult mai mici de estrogen decât cele ale CO. ERT şi HRT par să aibă un efect neutru pe TA, aşa cum este ilustrat de următoarele observaţii din două studii mari randomizate. Iniţiativa privind sănătatea femeilor (WHI) este cel mai mare studiu randomizat, controlat placebo, care a evaluat efectul substituţiei hormonale la femeile în postmenopauză⁽¹⁷⁾. La 5,2 ani, HRT a produs o creştere mică (1,5 mmHg) în TA sistolică comparativ cu placebo. Constatări similare au fost observate în studiul PEPI, în care ERT, cu sau fără progesteron, nu a afectat TA la trei ani⁽¹⁸⁾.

În cazurile rare de HTA indusă de estrogeni, me­ca­nis­mul este reprezentat de o reacţie idiosincratică la ERT. Întreruperea ERT este recomandată dacă apare HTA. În cazul în care ERT trebuie continuată, un diuretic este tratamentul cel mai adecvat.

Antidepresivele şi antipsihoticele

Agenţii antidepresivi de tipul inhibitorilor de mono­ami­no­xidază (IMAO) pot induce HTA severă atunci când pacienţii consumă alimente care conţin tiramină. Aceste medicamente îşi exercită efectele prin întâr­zi­erea metabolismului aminelor simpatomimetice şi a 5-hidroxitriptofanului, precum şi prin creşterea de­po­zi­telor de noradrenalină în neuronii postganglionari sim­patici. Antagoniştii alfa-adrenergici par o alegere potrivită pentru tratamentul iniţial.

Antidepresivele triciclice blochează recaptarea neu­rotransmiţătorilor în sinapsă la nivelul sistemului nervos central. Există rapoarte că aceşti agenţi determină creşterea TA.

O creştere mică, dar susţinută şi dependentă de doză a TA pare să aibă loc şi cu alţi agonişti ai serotoninei. Venlafaxina are un efect dependent de doză asupra TA, creşterea fiind semnificativă clinic la doze mari⁽¹⁹⁾.

Clozapina, utilizată pentru simptomele schizofrenice la pacienţii refractari la antipsihoticele clasice, poate creşte TA prin activarea simpatică. Au fost raportate mai multe cazuri de sindrom de tip pseudofeocromocitom asociate cu tratamentul cu clozapină. Tratamentul constă în antagonişti ai receptorilor adrenergici alfa⁽²⁰⁾.

Alcoolul şi disulfiramul

Consumul excesiv, cronic de alcool a fost demonstrat că determină creşterea TA şi poate creşte rezistenţa la tratamentul antihipertensiv. Patogenia HTA legată de alcool pare a fi multifactorială şi explicată de vas­culotoxicitatea directă, activitatea simpatică şi activarea sistemului renină-angiotensină. Există o relaţie doză-răspuns pentru efectele hipertensive ale alcoolului. Abstinenţa sau cel puţin reducerea aportului de alcool este recomandată ca o terapie iniţială pentru HTA uşoară indusă de alcool⁽²¹⁾.

Disulfiramul este frecvent utilizat în tratamentul alcoolismului. Administrarea a 500 mg/zi timp de două-trei săptămâni a fost raportată că determină creşterea uşoară a TA.

Cafeaua şi cofeina

Efectele cofeinei asupra TA nu sunt bine definite. Într-o metaanaliză a studiilor controlate randomizate care evaluează efectul cafelei sau al cofeinei în monoterapie asupra TA⁽²²⁾ a fost găsită o creştere de 2,04 mmHg a TA sistolice şi de 0,73 mmHg a TA diastolice. Când studiile privind cafeaua şi cafeina au fost analizate separat, creşterile TA au fost mai mari cu cofeina (410 mg/zi) decât cu cafeaua (725 ml/zi). Cofeina poate determina acut şi tranzitoriu creşterea TA prin creşterea rezistenţei periferice. Reacţia la cofeină este mai pronunţată la bărbaţi şi la cei cu un istoric familial pozitiv de HTA.

Sibutramina

Sibutramina este un inhibitor al recaptării serotoninei şi noradrenalinei, fiind un medicament antiobezitate. Si­bu­tramina reduce aportul alimentar prin creşterea răs­pun­sului fiziologic al saţietăţii postingestive şi creşte con­sumul de energie⁽²³⁾. Prin activarea sistemului nervos sim­patic, cresc ritmul cardiac şi TA la pacienţii obezi normotensivi. Se pare că, la pacienţii hipertensivi şi obezi, reducerea TA realizată prin pierderea în greutate antagonizează potenţiala creştere a TA legate de medicament.

Agenţii imunosupresori

Ciclosporina A este un imunosupresor puternic, care poate induce HTA. Administrarea de ciclosporină este frecventă la pacienţii cu transplant de organe şi boli autoimune. Riscul de hiperplazie adrenaliană congenitală („congenital adrenal hyperplasia” − CAH) este legat de doză şi creşte odată cu vârsta pacientului şi cu preexistenţa HTA. Cu toate că majoritatea pacienţilor prezintă HTA uşoară până la moderată, uneori se poate dezvolta rapid HTA severă. TA scade de obicei după retragerea ciclosporinei, dar poate să nu se remită complet. Antagoniştii de canale de calciu sunt utilizaţi cu succes, dar aceştia pot creşte concentraţiile sangvine de ciclosporină. IECA, beta-blocantele, clonidina şi diureticele sunt, de asemenea, eficiente la unii pacienţi. Terapia cu diuretice trebuie utilizată cu precauţie⁽²⁴⁾.

Mecanismul exact al CAH este incert, însă s-au propus mai multe ipoteze, inclusiv sinteza crescută de PG şi scăderea excreţiei de apă, sodiu şi potasiu.

În 1999 a fost dată o declaraţie de consens care a indicat că, dacă TA sistolică a crescut peste 140 mmHg sau TA diastolică a crescut peste 90 mmHg în două ocazii consecutive, atunci doza de ciclosporină ar trebui scăzută cu 25%⁽²⁵⁾. TA ar trebui monitorizată la două săptămâni în primele trei luni de tratament cu ciclosporină. La pacienţii cu CAH severă, tratamentul cu tacrolimus poate fi o opţiune.

Tacrolimusul este un alt agent imunosupresor care poate induce HTA, dar mai puţin frecvent şi cu valori mai mici ale TA decât ciclosporina⁽²⁶⁾.

Eritropoietina

Eritropoietina umană recombinantă (r-HuEPO) a revoluţionat tratamentul anemiei la pacienţii cu in­su­ficienţă renală. Creşterea TA asociată tratamentului cu r-HuEPO pare a fi legată de doză. HTA apare la 20-30% dintre pacienţii trataţi cu r-HuEPO. În general, HTA nu s-a dovedit a fi o problemă serioasă la pacienţii trataţi cu r-HuEPO; cu toate acestea, au fost descrise cazuri de crize hipertensive. Au fost identificaţi mai mulţi factori de risc pentru dezvoltarea sau agravarea HTA: prezenţa HTA, creşterea rapidă a hematocritului, hematocrit scăzut la debutul tratamentului, doze mari intravenoase, prezenţa rinichilor nativi. Mecanismele potenţiale prin care terapia cu r-HuEPO creşte TA la pacienţii cu hemodializă sunt creşterea vâscozităţii sângelui, pierderea vasodilataţiei hipoxice, activarea sistemelor neuroumorale şi mai ales un efect vascular direct⁽²⁷⁾. Va­sodilatatoarele, cum ar fi antagoniştii de calciu şi antagoniştii receptorilor-adrenergici, ar trebui să fie eficace în scăderea TA. Diureticele, IECA şi antagoniştii receptorilor de angiotensină de tip 1 pot fi mai puţin eficace, deoarece volumul de sânge este neschimbat, iar activitatea reninei plasmatice este suprimată la pacienţii trataţi cu r-HuEPO.

Agenţii antifactor de creştere al endoteliului vascular (VEGF)

O altă clasă de agenţi care au apărut ca inductori ai HTA sunt antineoplazicele, care vizează calea VEGF. HTA a fost întâlnită foarte frecvent la pacienţii care au primit tratament cu inhibitori ai VEGF. 20-30% dintre pacienţii trataţi cu bevacizumab şi 15-60% dintre pacienţii trataţi cu inhibitori ai VEGF-kinazei au dezvoltat HTA⁽²⁸⁾. Dezvoltarea HTA a fost corelată cu eficacitatea acestor medicamente, sugerând că HTA poate fi folosită ca marker-surogat al eficacităţii anti-VEGF.

Amfotericina B

Amfotericina B este pilonul de bază pentru terapia infecţiilor fungice grave. Câteva cazuri de HTA severă asociată cu utilizarea amfotericinei au fost raportate⁽²⁹⁾.

Suplimente dietetice

Ginsengul este în general recunoscut ca fiind sigur, deşi a fost asociat cu câteva reacţii adverse grave. Deoarece poate avea un efect stimulativ uşor, nu trebuie utilizat cu alte stimulente la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare. A fost descris un tip de sindrom de abuz de ginseng, caracterizat prin diaree, HTA, nervozitate, erupţii cutanate şi insomnie⁽³⁰⁾. Acest sindrom poate apă­rea după doze unice sau perioade de utilizare prelungite.

Alte medicamente şi substanţe

O serie de anestezice (ketamina, desfluranul, sevo­fluranul), antiretrovirale (indinavir), medicamente pentru potenţă (yombina) şi agenţi antiemetici (me­to­clo­pramidul, alizaprida, proclorperazina) au fost raportate că determină creşterea TA.

Concluzii

O multitudine de agenţi terapeutici sau substanţe chimice pot induce HTA tranzitorie sau susţinută, pot exacerba HTA bine controlată sau antagonizează efectele terapiei antihipertensive. O evaluare atentă a pacientului de către medicul de familie poate identifica HTA indusă chimic, pentru a preveni sau a reduce la minimum necesitatea terapiei antihipertensive. Ori de câte ori HTA a fost indusă chimic, iar agentul a fost identificat, agentul cauzal trebuie întrerupt. Totuşi, atunci când întreruperea nu este posibilă, este indicată instituirea terapiei antihipertensive adecvate şi specifice. În absenţa unor linii directoare specifice de tratament pentru HTA indusă de medicamente, terapia antihipertensivă iniţială recomandată trebuie să fie îndreptată spre neutralizarea mecanismului specific prin care agentul chimic cauzează HTA.   n

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.