Inhibitorii pompei de protoni – între uz şi abuz

Introducere

Inhibitorii pompei de protoni (IPP) sunt medicamente antisecretorii puternice indicate pentru tratamentul afecţiunilor digestive superioare determinate de hipersecreţia de acid clorhidric.

Aceste afecţiuni sunt reprezentate în principal de: ulcerul gastric şi duodenal, boala de reflux gastroesofagian (BRGE), esofagita erozivă, dispepsia, eradicarea Helicobacter pylori şi sindromul Zollinge-Ellison^(1,2).

De la introducerea primului IPP în anul 1989, eficacitatea şi toxicitatea scăzută a acestora au fost demonstrate, fiind în prezent una dintre cele mai utilizate clase de medicamente din lume^(2,3).

O metaanaliză recentă a utilizării IPP (cele mai multe dovezi din America de Nord, Europa şi Australia) a estimat că aproape un sfert dintre adulţi (23,4%) sunt utilizatori de IPP pe bază de reţetă (cu indicaţie medicală)⁽³⁾.

Tratamentul cu IPP a fost iniţiat cel mai frecvent la persoanele cu vârsta cuprinsă între 46 şi 57 de ani, consumul de IPP crescând odată cu vârsta şi fiind mai mare în rândul femeilor.

IPP au fost prescrise mai ales în doze standard comparativ cu dozele de întreţinere (63,7 faţă de 36,3%) şi pentru perioade lungi (≥1 an: 25,1%), majoritatea utilizatorilor menţinându-şi doza iniţială prescrisă, fără ajustări ale dozei⁽³⁾.

Consumul de IPP continuă să crească în majoritatea ţărilor din întreaga lume, însă, în unele ţări, cum ar fi Germania şi SUA, s-a înregistrat o scădere recentă^(4,5).

Se remarcă, de asemenea, utilizarea crescută a IPP fără prescripţie medicală (OTC), datele din SUA su­gerând că până la 32% dintre utilizatorii de IPP pentru BRGE le cumpără direct, fără indicaţie medicală, ca OTC⁽⁶⁾.

Importanţa problemei

Prescrierea excesivă şi automedicaţia cu IPP au sporit îngrijorările privind suprautilizarea acestora, inclusiv expunerea inutilă la posibilele efecte adverse asociate cu IPP⁽⁷⁾.

Se estimează că 20-82% din populaţia generală la nivel mondial foloseşte un IPP fără o indicaţie clară, verificabilă⁽⁷⁾.

Chiar şi cu profilul de siguranţă relativ favorabil al IPP, această utilizare extinsă, adesea fără reevaluare regulată, a produs îngrijorări, ducând la iniţiative ample de „deprescriere”⁽⁷⁾.

Cu toate acestea, o reducere a ratelor de prescriere se dovedeşte o provocare⁽⁷⁾, iar în unele cazuri IPP sunt întrerupte în mod inadecvat⁽⁷⁾.

Utilizarea raţională a IPP

Decizia de a începe sau de a continua tratamentul cu IPP trebuie individualizată, pe baza indicaţiei, preferinţei pacientului, dar şi a unei evaluări a riscurilor şi beneficiilor⁽⁷⁾.

Cu toate acestea, utilizarea raţională a IPP este influenţată de dovezile publicate privind eficacitatea IPP pentru indicaţiile „off-label” şi de o multitudine de alte rapoarte privind efectele adverse asociate cu IPP, care se bazează în mare parte pe dovezi de calitate scăzută, cu valoare ştiinţifică nedovedită.

Astfel, luarea deciziei clinice nu este întotdeauna simplă şi trebuie individualizată, medicul curant având un rol decisiv.

Ghidurile de practică medicală au stabilit indicaţii-cheie pentru utilizarea IPP pe termen scurt şi pe termen lung. Acestea sunt următoarele:

Indicaţii pentru prescrierea de IPP⁽⁷⁾

• Terapie pe termen scurt (4-8 săptămâni)

1.  Esofagită de grad scăzut (LA A, B).
2. Infecţii necomplicate cu H. pylori (tratament pentru maximum 14 zile în combinaţie cu antibiotic).
3. Simptome asemănătoare refluxului gastroesofa­gian care afectează calitatea vieţii.
4. Dispepsie care afectează calitatea vieţii.
5. Profilaxia ulcerului de stres în unităţi de terapie intensivă.

• Terapie de lungă durată (>8 săptămâni)

1. Esofagită de grad înalt (LA C, D) sau strictură peptică.
2. Sindrom Zollinger-Ellison.
3. Esofag Barrett.
4. Esofagită eozinofilică.
5. Ulcer gastric sau duodenal cu H. pylori negativ, cu sângerare.
6. Fibroză pulmonară idiopatică.
7. Utilizare cronică de antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) la persoane cu risc de sângerare moderat sau înalt (vârstă de peste 65 de ani, doze mari de AINS, ulcer în antecedente, medicaţie concomitentă cu corticosteroizi, antiplachetare sau anticoagulante).

LA = Clasificarea Los Angeles a esofagitei erozive; LA – gradul A este uşoară; LA – gradele C şi D sunt severe.

Consensul de la Lyon revizuit pentru diagnosticul de BRGE, spre deosebire de originalul consens⁽⁷⁾, afirmă că esofagita de grad LA/B bine caracterizată reprezintă dovezi concludente pentru BORD şi un timp de expunere la acid similar cu gradul LA C⁽⁷⁾.

Pacienţii cu dispepsie neinvestigată trebuie testaţi pentru infecţia cu H. pylori şi trataţi dacă sunt pozitivi⁽⁷⁾.

Creşterea constantă a utilizării IPP care a avut loc de-a lungul mai multor decenii nu poate fi explicată printr-o creştere paralelă a prevalenţei acestor afecţiuni amintite anterior, sugerând că IPP sunt din ce în ce mai folosite pentru indicaţii în care beneficiile lor sunt incerte şi mai puţin sigure, fiind descrise o serie de reacţii secundare posibile⁽⁷⁾.

Dintre reacţiile secundare administrării, de obicei asociate cu utilizarea pe termen lung a IPP, cele mai importante sunt:

1. Potenţialul de a modifica microbiota intestinală şi de a contribui la disbioză, care poate predispune indivizii la anumite tulburări gastrointestinale⁽⁷⁾.

2. Evenimentele adverse cu cele mai puternice dovezi ca fiind posibil secundare utilizării IPP includ simptome digestive (diaree, constipaţie, dureri abdominale).

3. Există studii care arată o rată crescută a gastroenteritei infecţioase cu Clostridium difficile la cei care utilizează IPP.

4. De asemenea, a fost remarcată o incidenţă crescută a creşterii bacteriene în intestinul subţire (sindrom de suprapopulare bacteriană) la persoanele care utilizează IPP.

5. Deficite multiple au fost descrise la consumatorii cronici de IPP. Dintre aceste deficite, cele mai relevante sunt reprezentate de deficitul de:

a. vitamina B12

b. fier

c. magneziu (rar).

6. Nefrita interstiţială acută (rară) a fost descrisă la utilizatorii cronici de IPP.

7. Polipi ai glandei fundice, de asemenea, se pare că sunt mai frecvenţi la persoanele cu consum cronic de IPP.

8. IPP au numeroase interacţiuni medicamentoase, afectând farmacodinamica următoarelor substanţe:

a. clopidogrel

b. diazepam

c. warfarină

d. fenitoină

e. metotrexat⁽⁷⁾.

9. Alte câteva evenimente adverse au fost asociate cu IPP în studiile observaţionale (de exemplu, fractură osoasă, boală cronică de rinichi, demenţă, diverse tipuri de cancer şi chiar infarct miocardic acut), ducând la o creştere dramatică a numărului de ştiri pe tema siguranţei consumului de IPP şi producând îngrijorare în rândul pacienţilor⁽⁷⁾.

În general, asocierile descrise în aceste studii observaţionale sunt slabe şi nerelevante ştiinţific.

O revizuire recentă a 42 de metaanalize privind siguranţa IPP evidenţiază asocierile slabe şi certitudinea scăzută a dovezilor în evaluările GRADE pentru aproape toate evenimentele adverse raportate asociate cu IPP⁽⁷⁾.

Având în vedere lipsa datelor cu dovezi ştiinţifice puternice care să confirme aceste asocieri, decizia de reducere a consumului de IPP ar trebui să se bazeze pe logica clinică dintre beneficiu şi utilizarea inutilă a IPP (util versus utilizator), nu pe preocuparea pentru aceste evenimente adverse raportate ca fiind asociate cu utilizarea cronică a IPP.

La cine merită să reducem consumul
inutil de IPP?

Ghidurile de practică clinică şi prospectele medicamentelor care recomandă o cură scurtă de tratament cu IPP (de exemplu, 4-8 săptămâni pentru BRGE/dispepsie) au oferit puţine sfaturi cu privire la strategia optimă pentru întreruperea tratamentului⁽⁷⁾.

Cu toate acestea, un număr tot mai mare de societăţi profesionale şi agenţii guvernamentale de sănătate şi-au lansat propriile recomandări pentru a sprijini reducerea utilizării IPP în asistenţa medicală primară⁽⁷⁾.

În general, candidaţii pentru reducerea consumului de IPP sunt cei care au finalizat un curs de minimum patru săptămâni şi care nu au o indicaţie clară pentru utilizarea pe termen lung de IPP.

Iată principalele scenarii clinice în care putem reduce utilizarea IPP:

1 . Simptome de esofagită uşoară (LA grad A, B) sau NERD remise.

2. Simptome asemănătoare refluxului esofagian neinvestigat, remise.

3. După 4-12 săptămâni de tratament empiric şi eficient al dispepsiei.

4. După terapia de eradicare a H. pylori la pacienţi cu ulcer gastric sau duodenal (cu testul antigen al scaunului negativ la o lună după finalizarea tratamentului cu IPP).

5. După terapia de eradicare pentru infecţia necomplicată cu H. pylori.

6. După internarea în spital/ATI în care terapia IPP a fost iniţiată pentru profilaxia ulcerului de stres.

7. Prescripţie inadecvată pentru protecţie gastrică la pacienţii cu comorbidităţi.

8. Indicaţie IPP fără dovezi pertinente.

Pacienţii cu indicaţie pentru utilizare cronică de IPP nu trebuie luaţi în considerare pentru întreruperea tratamentului.

Totuşi, în ciuda indicaţiilor medicale, unii pacienţi continuă tratamentul cu IPP din proprie iniţiativă.

Principalele bariere în reducerea consumului excesiv de IPP sunt:

1. Îngrijorarea pacientului cu privire la revenirea simptomelor care au fost controlate anterior⁽⁷⁾, respectiv simptomele cauzate de hipersecreţia acidă de rebound care pot apărea la întreruperea tratamentului cu IPP, dar care tind să fie de natură gestionabilă şi tranzitorie⁽⁷⁾.

De aceea, pacienţii care opresc utilizarea IPP este indicat să fie informaţi despre potenţiala apariţie a simptomelor de rebound şi să fie asiguraţi că acest lucru nu implică neapărat o revenire sau o agravare a bolii anterioare⁽⁷⁾.

2. Teama de a opri tratamentul cu IPP

Au fost propuse şi studiate mai multe strategii de reducere a utilizării IPP (deprescriere).

Acestea au apărut ca alternative la oprirea bruscă a tratamentului cu IPP, pentru a creşte aderenţa pacientului în vederea unei reduceri a utilizării IPP pe termen lung şi chiar renunţarea la tratament.

Aceste strategii constau în:

1. reducerea treptată a dozei (de exemplu, de la de două ori pe zi la o dată pe zi, înjumătăţirea dozei sau administrarea la fiecare două zile) înainte de oprire;

2. trecerea la tratamente alternative (anta­go­niştii receptorilor H2, alginaţi) sau

3. utilizarea unor cure scurte de IPP la cerere.

Există dovezi limitate pentru a compara aceste strategii, astfel încât alegerea ar trebui să depindă de medic, de experienţa acestuia, pe de o parte, şi de preferinţa pacientului, pe de altă parte.

O revizuire sistematică a constatat că scăderea dozei de IPP de la doza terapeutică la cea de întreţinere (de exemplu, lansoprazol 30 mg pe zi la 15 mg pe zi) a condus la un risc mic de reapariţie a simptomelor în comparaţie cu utilizarea continuă a IPP, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic⁽⁷⁾.

Un alt studiu a observat că întreruperea bruscă a IPP a determinat reapariţia simptomelor la aproximativ două treimi dintre pacienţi⁽⁷⁾.

Un alt studiu privind întreruperea IPP la pacienţii fără o indicaţie adecvată a constatat că o proporţie mai mare de pacienţi au întrerupt tratamentul atunci când doza de IPP a fost mai întâi redusă (săptămâna întâi, omeprazol 20 mg pe zi; săptămâna a doua, 10 mg pe zi; săptămâna a treia, 10 mg la două zile, apoi oprire) comparativ cu oprirea bruscă (20 mg zilnic timp de trei săptămâni, apoi oprire)⁽⁷⁾.

Ghidurile de deprescriere ale Asociaţiei Americane de Gastroenterologie sugerează că trei săptămâni ar putea să nu fie suficiente şi că poate fi necesară o perioadă mai lungă de diminuare⁽⁷⁾.

Mai multe studii arată că trecerea de la IPP la tratamente alternative sau la IPP la cerere şi strategii non-farmacologice (modificarea stilului de viaţă şi controlul factorilor de risc comportamentali)⁽⁷⁾ ar reprezenta o altă modalitate de deprescriere.

În cinci studii de caz-control ale pacienţilor trataţi cu IPP cu BRGE uşoară până la moderată care au trecut la IPP la cerere, aproximativ nouă din zece persoane nu au prezentat simptome. În acest context, „la cerere” se referă la reluarea curelor scurte de tratament zilnic cu IPP numai atunci când apar simptomele şi oprirea când acestea se rezolvă⁽⁷⁾.

Concluzii

IPP au indicaţii clare de utilizare pe termen scurt sau lung.

Pentru a obţine o reducere durabilă a utilizării IPP (deprescriere) este nevoie ca aceste medicamente să fie considerate o măsură utilă pe termen scurt de tratament pentru a ajuta la controlul simptomelor, abordând în acelaşi timp factorii de risc ai pacientului.

Reducerea utilizării IPP la aceşti pacienţi este, de asemenea, o oportunitate de a trece la o abordare holistică, centrată pe pacient.

Unii pacienţi vor avea indicaţie pentru utilizarea pe termen lung a IPP şi necesită monitorizare permanentă şi regulată pentru a evalua beneficiul tratamentului, dar şi posibilitatea reducerii dozei de IPP.

Merită implementate protocoale atât în farmacii, cât şi în asistenţa medicală primară şi servicii de gastroenterologie, astfel încât pacienţii fără o indicaţie raţională pentru utilizarea pe termen lung a IPP să poată fi identificaţi şi sprijiniţi în dezvoltarea unui plan agreat pentru reducerea consumului de IPP (stabilirea strategiei de deprescriere a IPP, informaţii despre hipersecreţia de rebound, adaptarea stilului de viaţă, identificarea şi controlul factorilor de risc agravanţi, monitorizare periodică, recunoaşterea semnelor de alarmă ş.a.m.d.).

Deprescrierea IPP este un proces continuu şi dinamic în care medicul de familie reprezintă un element-cheie prin relaţia specială, de lungă durată, cu pacientul.

Medicul de familie poate face diferenţa dintre beneficiul utilizării de IPP (prescriere eficientă/utilă) şi utilizarea inadecvată şi inutilă a IPP.

Prin aplicarea corectă a indicaţiilor de prescriere a IPP şi prin capacitatea de a întocmi un plan individualizat de deprescriere a IPP în acord cu pacientul, medicul de familie poate reduce semnificativ utilizarea inadecvată a acestor medicamente.

Autori pentru corespondenţă: Mihaeala Udrescu E-mail: mihaela.udrescu@drudrescu.ro

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.