SUPLIMENT

Sindroamele paraneoplazice neurologice

 Neurologic paraneoplastic syndromes

First published: 27 aprilie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.134.2.2020.3137

Abstract

Neurological paraneoplastic syndromes neoplasia-related are produced by immune mechanisms in many cases. At the time of occurrence, an increased percentage of patients did not have a definite diagnosis of malignancy. The detection of antibodies against neuronal antigens expressed by the tumour may confirm the paraneoplastic cause of the syn­­dromes and may lead to the underlying diagnosis. An­­ti­­neu­­ro­­nal antibodies can be detected in blood and/or ce­re­bro­spi­nal fluid. A closed long-term follow-up of the pa­tients is mandatory for early detection of the tumour, even though the initial screening is negative. Patient-centered treat­ment of the neoplasm is the mainstay in therapeutic ap­proach of paraneoplastic syndrome patients. The prompt ini­tia­tion of therapy offers the opportunity to stabilize or im­prove the neu­ro­lo­gi­cal deficits, and in some cases leads to complete recovery. A well-efficient collaboration between ge­ne­ral practitioner, neu­ro­lo­gist, oncologist, pneumologist, gyne­co­lo­­gist and ra­dio­lo­gist will improve the quality of life of the pa­tient and it is an important prerequisite for an in­creased survival.

Keywords
neurological paraneoplastic syndromes, antineuronal antibodies, malignant tumours

Rezumat

Sindroamele paraneoplazice neurologice sunt efecte la dis­tan­ţă ale neoplaziei, producându-se prin mecanism imunologic în ma­jo­ri­ta­tea cazurilor. În momentul apariţiei, un procent crescut al pacienţilor nu au diagnostic cert de malignitate. Detectarea anticorpilor împotriva antigenelor neuronale exprimate de tu­moră poate confirma sau susţine cauza paraneoplazică a sin­dro­mu­lui şi poate orienta spre diagnosticul subiacent. Anticorpii antineuronali pot fi depistaţi în sânge şi/sau în lichid cefalorahidian. Dacă screeningul tumoral este negativ, este im­por­tantă monitorizarea periodică a pacienţilor, în scopul detecţiei precoce a tumorii. Abordarea terapeutică a pacientului cu sindrom paraneoplazic trebuie să cuprindă de primă intenţie tratamentul neoplasmului. Iniţierea promptă a terapiei oferă opor­tu­nitatea de stabilizare sau îmbunătăţire a deficitelor neu­ro­lo­gice, iar în unele cazuri, de recuperare completă. Cola­bo­ra­rea eficientă între medicul de familie, neurolog, oncolog, pneu­mo­log, ginecolog şi radiolog va îmbunătăţi calitatea vie­ţii pacientului şi este o premisă importantă pentru creşterea su­pra­vie­ţuirii.

Introducere

Sindroamele paraneoplazice reprezintă o patologie rară, apariţia manifestărilor clinice nefiind asociată cu dimensiunea tumorii, invazia locoregională sau prezenţa determinărilor secundare la distanţă. Cauzele principale de apariţie a sindroamelor paraneoplazice includ secreţia tumorală de hormoni, enzime sau citokine, respectiv mecanisme autoimune/imunologice declanşate prin secreţia de anticorpi cu reacţie încrucişată între celulele neoplazice şi cele normale(1). Acestea nu sunt efectele secundare ale metastazelor, ale tratamentului specific neoplaziei, nu sunt provocate de infecţii, tulburări de coagulare a sângelui sau de dezechilibrele metabolice sau nutriţionale.

Recunoaşterea de către medicul de familie a tulburărilor neurologice induse de patologia neoplazică este importantă deoarece poate anticipa diagnosticul sau recidiva procesului tumoral primar, simptomatologia fiind extrem de variată. Abordarea pacientului cu manifestări neurologice este complexă, investigaţiile imagistice şi de laborator fiind decisive. Cel mai frecvent, manifestările neurologice sunt asociate cancerului pulmonar cu celule mici, neoplaziilor hematologice, ginecologice şi neoplasmului mamar.

Detectarea anticorpilor paraneoplazici orientează diagnosticul neoplasmului adiacent. În funcţie de sindromul clinic, tipul de anticorp, prezenţa/absenţa cancerului, pacienţii pot fi clasificaţi ca având un sindrom paraneoplazic „definit” sau „posibil”(2).

Patogenie

Mecanismul patogenetic al sindromului paraneoplazic neurologic nu este complet elucidat.

Anticorpii antineuronali depistaţi în sânge şi/sau lichidul cefalorahidian susţin mecanismul imunologic. Sensibilitatea şi specificitatea diagnosticului de laborator depind de tehnica utilizată şi de produsul biologic analizat. Un studiu efectuat pe un lot de 979 de pacienţi a arătat însă că doar 60% din pacienţii cu tulburări neurologice ale sistemului nervos central şi 20% din cei cu afectarea sistemului nervos periferic au asociat anticorpi antineuronali(3). Sunt descrise cazuri de pacienţi neoplazici asimptomatici neurologic, dar care prezintă titruri scăzute de anticorpi.

Aşadar, este important ca diagnosticul sindromului paraneoplazic să se efectueze pe baza criteriilor clinice bine definite, iar testele pozitive pentru anticorpi antineuronali să fie utilizate ca dovezi de confirmare(4).

Anticorpii antineuronali se împart în două categorii: anticorpi onconeuronali, care vizează antigenele neuronale intracelulare, şi anticorpi care „ţintesc” proteinele sau receptorii de pe suprafaţa celulelor neuronale sau sinapsele. Anticorpii onconeuronali nu sunt direct patogeni, disfuncţia neuronală pare să fie mediată de celulele T citotoxice, însă anticorpii care „ţintesc” proteinele sau receptorii mediază funcţia neuronală prin acţiune directă.

Sindroamele clinice

Encefalomielita afectează encefalul şi măduva spinării şi poate fi localizată difuz sau regional (trunchi cerebral, cerebel, cortex, lob temporal etc.). Sindroamele clinice variază şi trebuie selectate în funcţie de simptomele principale, respectiv modificările care se decelează la examinarea prin rezonanţă magnetică nucleară. Au fost descrise următoarele sindroame clinice: degenerescenţa cerebeloasă subacută, mielita, encefalita limbică, encefalita trunchiului cerebral, encefalita corticală şi neuropatia senzorială subacută(5,6).

Encefalita limbică se manifestă prin tulburări de memorie, sindrom confuzional, crize epileptice, depresie şi tulburări de personalitate. Pot fi prezenţi anticorpi împotriva proteinelor Ma, anti-Hu, anti-VGKC şi anti-NR1/NR2 ale receptorilor NMDA. Imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară poate decela modificări la nivelul lobului temporal, hipocampusului, amigdalei sau girusului cingular. De asemenea, tomografia cu emisie de pozitroni poate decela activitate anormală la nivelul sistemului limbic. Electroencefalograma prezintă unde ascuţite şi lente. Puncţia lombară poate să deceleze pleiocitoză, creşterea imunoglobulinelor, a benzilor oligoclonale, dar şi sinteza de anticorpi paraneoplazici şi, de asemenea, absenţa celulelor neoplazice sau a infecţiilor(7,8). Cea mai frecventă tumoră asociată este reprezentată de neoplasmul pulmonar cu celule mici, dar encefalita limbică mai poate fi asociată tumorilor testiculare (20%) sau mamare (8%)(9).

Degenerescenţa cerebeloasă paraneoplazică se caracterizează prin debut subacut cu progresie spre disfuncţie pancerebelară într-un interval de câteva săptămâni. Ataxia este asimetrică iniţial în mai puţin de jumătate din cazuri şi apoi devine generalizată, pacienţii prezentând disartrie şi nistagmus. Acest sindrom paraneoplazic a fost asociat cu o varietate de anticorpi: anti-Hu, anti-Yo (cancer de sân, ovar), anti-Ri, anti-Tr (limfom Hodgkin) şi anti-Zic(10). Cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul mamar, ovarian şi limfomul Hodgkin asociază cel mai frecvent acest sindrom.

Sindromul „stiff man” se caracterizează prin rigiditate mai pronunţată la nivelul musculaturii axiale, contractură musculară şi spasme musculare dureroase precipitate de stimuli auditivi, senzitivi şi emoţionali. Sunt frecvent detectaţi anticorpi antiamfifizină şi anti-GAD. Din punctul de vedere al activităţii electrofiziologice, se constată o activitate continuă a unităţii motorii. Sindromul a fost raportat la femeile cu neoplasm mamar, dar şi la pacienţii cu neoplasm pulmonar, boală Hodgkin şi neoplasm de colon(11,12,13).

Sindromul opsoclonus-mioclonus paraneoplazic este extrem de rar, având origine neclară. Se caracterizează prin mişcarea involuntară a ochilor în orice direcţie intermitent sau persistent atât la lumină, cât şi la întuneric, ataxie, necoordonarea mersului, rigiditate şi tremor. Este important diagnosticul diferenţial al acestui sindrom cu alte manifestări neurologice din infecţiile virale, metastaze, accidente vasculare ischemice şi tulburări metabolice. La copii, acest sindrom se asociază cu neuroblastomul, iar la adulţi, frecvent cu cancerul pulmonar, mamar, ovarian sau uterin. Sunt citate şi cazuri de neoplasm pancreatic, melanom şi histiocitom. Dintre anticorpi, cel mai frecvent este detectat anti-Ri (ANNA-2)(14,15).

Sindromul miastenic Lambert-Eaton a fost raportat de Lambert şi colaboratorii(16,17). Se asociază cel mai frecvent cu cancerul pulmonar(18), dar a fost constatat şi la pacienţii cu neoplasm laringian(19).

Neuropatia paraneoplazică senzorială precedă diagnosticul de cancer la majoritatea pacienţilor. Debutul este subacut, cu parestezii, radiculalgii, hipoacuzie senzorială şi pierderea gustului. Anticorpii onconeuronali detectaţi sunt anti-Hu şi anti-CV2/CRMP5.

Neuropatia paraneoplazică autonomă se asociază cu celelalte sindroame paraneoplazice neurologice, fiind extrem de rar autonomă. Neoplaziile asociate sunt reprezentate de cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul de pancreas, limfoamele şi tumorile carcinoide.

Neuropatia paraneoplazică periferică se dezvoltă anterior sau în evoluţia cancerului independent de infiltrarea neoplazică, de tratament sau de alte complicaţii. Frecvent însă, acestea sunt mascate de efectele chimioterapiei sau ale altor medicamente oncologice. Gamopatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată, mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom, limfomul/leucemia cu celule B pot cauza neuropatii printr-o varietate de mecanisme. Neuropatia este mult mai frecventă la pacienţii cu IgM în comparaţie cu IgG sau IgA. Această relaţie de cauzalitate este mult mai clară în cazurile care prezintă amiloidoză sau sindrom POEMS. Sindromul Guillain-Barré este rar şi apare la pacienţii cu limfom sau neoplasm pulmonar.

Dermatomiozita este o miopatie inflamatorie, iar tratamentul afecţiunii trebuie să fie îndreptat asupra neoplasmului şi în majoritatea cazurilor asociat cu terapie imunosupresivă. Se asociază cu neoplasmul mamar, ovarian, limfom non-Hodgkin, melanom, cancerul de colon şi cel pulmonar cu celule mici.

Sindroamele paraneoplazice vizuale sunt întâlnite la pacienţii cu melanom malign cu metastaze, respectiv la cei cu cancer pulmonar cu celule mici. Retinopatia este cea mai frecventă, urmată de nevrita optică şi uveita.

Tabelul 1. Principalele sindroame paraneoplazice şi anticorpi antineuronali(2,4,21)
Tabelul 1. Principalele sindroame paraneoplazice şi anticorpi antineuronali(2,4,21)

Investigaţii

Screeningul neoplasmului se realizează prin analize de laborator, investigaţii endoscopice (endoscopia bronşică) şi imagistice (computer-tomografie cu substanţă de contrast, rezonanţă magnetică şi tomografie cu emisie de pozitroni). Frecvent, simptomatologia neurologică este prima manifestare, în condiţiile în care tumorile, în majoritatea cazurilor, sunt prea mici pentru a fi detectate.

Depistarea anticorpilor antineuronali din sângele periferic sau lichidul cefalorahidian şi imagistica prin rezonanţă magnetică a creierului şi a măduvei spinării sunt justificate în sindroamele paraneoplazice, fiind utile atât în diagnosticul pozitiv, cât şi pentru excluderea diagnosticelor diferenţiale(20).

Se recomandă testarea individualizată a anticorpilor antineuronali, în funcţie de tabloul clinic, deoarece majoritatea sindroamelor paraneoplazice asociază mai mulţi anticorpi. În cazul în care anticorpii sunt pozitivi şi nu se identifică neoplasmul, screeningul pacienţilor trebuie efectuat periodic la 6 luni, timp de 3-5 ani. Pentru diagnosticul şi localizarea neoplaziei, depistarea anticorpilor trebuie interpretată în contextul simptomatologiei clinice (tabelul 1)(2,4,21).

Imagistica prin rezonanţă magnetică poate decela modificări caracteristice ale degenerescenţei cerebeloase, ale encefalitei limbice, modificări la nivelul hipotalamusului, ganglionilor bazali şi al trunchiului cerebral. Prezenţa sindromului paraneoplazic nu poate fi exclusă, chiar dacă examinarea prin rezonanţă magnetică sau analiza lichidului cefalorahidian nu decelează modificări.

Tratament

Managementul pacientului variază foarte mult în funcţie de neoplasm (tipul, stadiul, localizarea) şi de localizarea sindromului paraneoplazic. Abordarea terapeutică a pacientului cu sindrom paraneoplazic trebuie să cuprindă de primă intenţie tratamentul prompt al neoplasmului subiacent.

Terapia cu corticosteroizi, imunoglobuline intravenoase, plasmafereză, anticorp monoclonal himeric uman/şoarece (rituximab) sau ciclofosfamidă trebuie individualizată în funcţie de tipul neoplasmului şi de sindromul paraneoplazic, fiind frecvent asociată cu efecte reduse. Tratamentul simptomatic al pacientului constă în administrarea de analgezice şi antiepileptice.

În concluzie, recunoaşterea sindroamelor paraneoplazice neurologice este extrem de importantă pentru depistarea timpurie a malignităţii subiacente şi iniţierea promptă a tratamentului tumorii.

Sindroamele paraneoplazice neurologice sunt efecte la distanţă de localizarea cancerului, majoritatea producându-se prin mecanism imunologic.

Neoplasmele pulmonare, mamare şi ovariene, alături de limfoame sunt cel mai frecvent asociate cu sindroa­mele paraneoplazice neurologice. Pacienţii trebuie monitorizaţi periodic pentru detecţia recidivei tumorale.

Colaborarea eficientă între medicul de familie, neurolog, oncolog, pneumolog, ginecolog şi radiolog va îmbunătăţi calitatea vieţii pacienţilor şi va creşte supravieţuirea. 

Conflict of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Henry K. Paraneoplastic syndromes: definitions, classification, patho­phy­sio­lo­gy and principles of treatment. Semin Diagn Pathol. 2019; 36:204-210.
  2. De Beukelaar JW, Smitt PAS. Managing paraneoplastic neurological disorders. The oncologist. 2006;11:292-305.
  3. Giometto B, Grisold W, Vitaliani R, Graus F, Honnorat J, Bertolini G, PNS Euronetwork. Paraneoplastic neurologic syndrome in the PNS Euronetwork database: a European study from 20 centers. Arch Neurol. 2010;67(3):330-335.
  4. Höftberger R, Rosenfeld MR, Dalmau J. Update on neurological paraneoplastic syndromes. Curr Opin Oncol. 2015;27(6): 489–495.
  5. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, Dalmau J, Giometto B, Grisold W, Honnorat J, Smitt PS, Vedeler Ch, Verschuuren JJ. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004; 75:1135-1140.
  6. Kanaji N, Watanabe N, Kita N, Bandoh S, Tadokoro A, Ishii T, Dobashi H,  Matsunaga T. Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer. World J Clin Oncol. 2014;5(3):197–223.
  7. Tsunoda Y, Kiwamoto T, Homma S, Yabuuchi Y, Kitazawa H, Shiozawa T, Nakazawa K, Hosaka T, Ishii K, Ishii A, Tamaoka A, Hizawa N. Paraneoplastic limbic encephalitis with late-onset magnetic resonance imaging findings: A case report. Mol Clin Oncol. 2017;7(2):259-262.
  8. Pastuszak Ż, Stępień A, Tomczykiewicz K, Piusińska-Macoch R, Kordowska J, Galbarczyk D, Świstak J. Limbic encephalitis – a report of four cases. Cent Eur J Immunol. 2017;42(2):213-217.
  9. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain. 2000;123:1481-1494.
  10. Dalmau J, Rosenfeld MR. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol. 2008;7(4):327-340.
  11. McKeon A, Robinson MT, McEvoy KM, Matsumoto JY, Lennon VA, Ahlskog JE, Pittock SJ. Stiff-man syndrome and variants: clinical course, treatments, and outcomes. Arch Neurology. 2002;69:230-238.
  12. Geis C, Weishaupt A, Hallermann S, Grunewald B, Wessig C, Wultsch T, et al. Stiff person syndrome-associated autoantibodies to amphiphysin mediate reduced GABAergic inhibition. Brain. 2010; 133:3166-3180.
  13. Rosin L, DeCamilli P, Butler M, Solimena M, Schmitt H, Morgenthaler N, Meinck HM. Stiff-man syndrome in a woman with breast cancer: an uncommon central nervous system paraneoplastic syndrome. Neurology. 1998;1:94-98.
  14. Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, Vilchez JJ, Cheung NKV, Dalmau J. Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Annals of Neurology. 2003;53(3):347-353.
  15. Pittock SJ, Lucchinetti CF, Lennon VA. Anti-neuronal nuclear autoantibody type 2: paraneoplastic accompaniments. Annals of Neurology. 2003; 53(5):580-587.
  16. Lambert E, Eaton L, Rooke E. Defect of neuromuscular conduction associated with malignant neoplasm. Am J Physiol. 1956;187:612.
  17. Eaton LM, Lambert EH. Electromyography and electric stimulation of nerves in diseases of motor unit: observation on the myasthenic syndrome associated with malignant tumors. JAMA. 1957; 183:183-199.
  18. Seute T, Leffers P, ten Velde GP, Twijnstra A. Neurologic disorders in 432 consecutive patients with small cell lung carcinoma. Cancer. 2004;100:801-806.
  19. Rinaldo A, Coca-Pelaz A, Silver CE, Ferlito A. Paraneoplastic Syndromes Associated with Laryngeal Cancer. Adv Ther. 2020; 37:140-154.
  20. Leypoldt F, Wandinger KP. Paraneoplastic neurological syndromes. Clinical and experimental immunology. 2014; 175:425-438.
  21. Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2010; 85(9):838-854.

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT DERMATOLOGIE | Ediţia 1 121 / 2018

Principalele patologii cutanate ale vârstnicului

Cristina Lisievici, Mihai Lupu, Alexandra Victoria Ion, Vlad Mihai Voiculescu, Călin Giurcăneanu

Ca urmare a creşterii speranţei de viaţă, patologia der­ma­to­logică geriatrică a căpătat o importanţă deosebită, fiind din ce în ce mai des întâln...

26 martie 2018