Hiperimunoglobulinemia E în imunodeficienţele primare

Scopul lucrării

Această lucrare reprezintă o trecere în revistă a imunodeficienţelor primare care evoluează cu niveluri înalte ale imunoglobulinei E (IgE) serice. Deşi de cele mai multe ori un nivel crescut al IgE totale serice ne aduce în faţa diatezei atopice sau a unei infestaţii parazitare, diagnosticul diferenţial este amplu. Sindroamele hiper-IgE pot trăda şi alte boli, precum infecţii (TB, HIV, CMV, EBV, boala Hansen), boli maligne (limfom Hodgkin, sindrom Sezary, leucemie/limfoame cu IgE, cancer bronhopulmonar) sau alte afecţiuni (granulomatoza Churg-Strauss, aspergiloza bronhopulmonară, status post-transplantare sau post-intervenţii chirurgicale, fibroză chistică, artrită reumatoidă), alcoolism, tabagism, context medicamentos (aztreonam, peniciline, enfurvitide) sau imunodeficienţe primare^(1,2).

Erori înnăscute ale imunităţii care evoluează cu hiper-IgE

Imunodeficienţele primare care evoluează cu niveluri serice înalte ale imunoglobulinei E totale, sau sindroamele hiper-IgE, aşa cum se regăsesc în clasificarea Uniunii Internaţionale a Comitetelor de Experţi a Societăţilor de Imunologie, din 2022, sunt descrise în cele ce urmează⁽²⁾.

1. Sindromul Job, sau hiperimunoglobulinemia E (STAT3 AD-HIES), are ca defect genetic cauzator de boală mutaţii ale STAT3, transmiterea este autozomal dominantă - loss of function (dominant negativă) şi este caracterizat sub aspectul tabloului imunologic de următoarele disfuncţii.

• Compartimentul limfocitar T: număr absolut în limite normale, niveluri reduse ale LT helper17, ale celulelorhelper foliculare, celulelor MAIT (mucosal-associated invariant T cells), celulelor NKT, iar limfocitele Treg pot exprima niveluri înalte. Răspunsul la citokinele activatoare STAT3 este alterat.
• Compartimentul limfocitar B: număr absolut în limite normale, creşterea nivelului de exprimare al BAFF (B cell activating factor), răspuns alterat la citokinele activatoare ale STAT3.
• Compartimentul anticorpic: niveluri serice foarte înalte ale IgE, răspuns specific anticorpic alterat, scăzut.

Sub aspect clinic, sindromul Job asociază următoarele trăsături: facies caracteristic, leonin, punte nazală largă, infecţii bacteriene recurente (abcese pulmonare şi formarea de pneumatocele, furunculoză) cu S. aureus, Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii; eczemă, candidoză muco-cutanată, hiperlaxitate articulară, osteoporoză, fracturi patologice, scolioză, retenţia dentiţiei primare, anevrisme coronariane şi cerebrale^(2-8).

2. Deficitul imun al receptorului IL-6, cauzat de mutaţii ale genei care codifică receptorul interleukinei 6 (IL-6R), cu transmitere autozomal recesivă, este caracterizat sub aspectul tabloului imunologic de următoarele disfuncţii.

• Compartimentul limfocitar T: număr absolut normal sau crescut, răspuns normal la mitogeni.
• Compartimentul limfocitar B: număr absolut total şi al celulelor cu memorie în limite normale, număr redus al celulelor B cu memorie comutate.
• Compartimentul anticorpic: niveluri serice normale sau scăzute ale IgM, IgA şi IgG şi niveluri foarte înalte ale IgE; răspuns anticorpic specific scăzut.

Sub aspectul trăsăturilor clinice asociate, deficitul imun al IL-6R evoluează cu infecţii piogene recurente, abcese reci.

O altă trăsătură a deficitului IL-6R este nivelul seric înalt al IL-6^(2,9).

3. Deficitul parţial al transductorilor de semnal al IL-6 (IL6ST) este cauzat de mutaţii ale genei IL6ST, iar transmiterea este autozomal recesivă. Tabloul imunologic este caraterizat de următoarele disfuncţii.

• Compartimentul limfocitar T: scăderea LT helper17.
• Compartimentul limfocitar B: scăderea LB cu memorie comutată şi necomutată.
• Compartimentul anticorpic: hiperimunoglobulinemie E, răspuns anticorpic specific afectat variabil.

Sub aspect clinic, deficitul IL6ST asociază următoarele trăsături: infecţii bacteriene, furunculoză, eczemă, abcese pulmonare, pneumatocele, fracturi osoase, scolioză, retenţia dentiţiei primare, craniosinostoză^(2,9).

4. Varianta deficitului parţial a IL6ST cu transmitere autozomal dominantă, cauzată tot de mutaţii ale genei IL6ST, a fost descrisă la un număr redus⁽¹²⁾ de pacienţi. Trăsăturile imunologice ale acesteia sunt redate mai jos.

• Compartimentul limfocitar T: număr absolut normal, creşterea nivelului LT naive şi a subsetului Th elper2.
• Compartimentul limfocitar B: număr absolut normal, cu reducerea LB cu memorie.
• Compartimentul anticorpic: hiper-IgE cu niveluri serice normale ale celorlalte izotipuri.

Sub aspect clinic, această afecţiune asociază: dermatită/eczemă, eozinofilie, infecţii cutanate, pneumonii, bronşectazii, pneumatocele, aspergiloză pulmonară severă secundară acestora, defecte ale ţesutului conjunctiv (scolioză, anomalii faciale, ale boltei palatine, articulare, fracturi, retenţia dentiţiei primare). Boala fenocopiază atât aspecte ale deficitelor de IL6R şi IL11R, prin lipsa răspunsului faţă de aceste interleukine, precum şi aspecte ale STAT3 DN/AR ZNF341^(2,9).

5. Deficitul IL6RST complet a fost descris la şase pacienţi. Transmiterea este autozomal recesivă. Majoritatea indivizilor afectaţi decedează in utero sau în perioada neonatală. Clinic, pacienţii prezintă sindrom Stuve-Wiedemann-like, displazie scheletală, osteoporoză, hiperlaxitate ligamentară, afectarea funcţiei pulmonare, anomalii renale, trombocitopenie, dermatită şi eczemă. Este alterat răspunsul de fază acută şi răspunsul la citokinele IL-6 este nul^(2,9).

6. Deficitul ZNF341 AR-HIES cauzat de mutaţii ale genei ZNF, cu transmitere autosomal recesivă, are următoarele trăsături imunologice.

• Compartimentul limfocitar T: scăderea LTh17 şi a celulelor NK.
• Compartimentul limfocitar B: număr absolut normal al LB, celule B cu memorie cu nivel redus, răspuns alterat la citokinele activatoare STAT3.
• Compartimentul anticorpic: hiper-IgE şi hiper-IgG, răspuns anticorpic specific scăzut.

Sub aspect clinic, boala fenocopiază AD-HIES (sindromul Job), iar indivizii afectaţi prezintă dimorfism facial uşor, eczemă cu debut precoce, candidoză muco-cutanată, infecţii cutanate bacteriene, abcese, infecţii respiratorii recurente cu S. aureus, abcese pulmonare şi formare de pneumatocele, hiperlaxitate ligamentară, fracturi osoase şi retenţia dentiţiei primare^(2,10).

7. Deficitul ERBIN, cauzat de mutaţii ale ERBB2IP, are transmitere autozomal dominantă şi se caracterizează din punct de vedere imunologic prin următoarele disfuncţii.

• Compartimentul limfocitar T: creşterea nivelului LTreg circulante.
• Compartimentul limfocitar B: normal.
• Compartimentul anticorpic: creştere moderată a nivelului seric al IgE totale.

Clinic, boala evoluează cu: infecţii respiratorii recurente, susceptibilitate la infecţii cu S. aureus, eczemă, hiperlaxitate ligamentară, scolioză, anomalii arteriale la unii pacienţi^(2,11).

8. Sindromul Loeys-Dietz (deficitul TGFBR), cauzat de mutaţii ale TGFBR1 şi TGFBR2, cu transmitere autozomal dominantă, are următoarele trăsături imunologice.

• Compartimentul limfocitar T: normal.
• Compartimentul limfocitar B: normal.
• Compartimentul anticorpic: nivel seric crescut al IgE totale.

Clinic, boala asociază următoarele trăsături: infecţii respiratorii recurente, eczemă, alergii alimentare, hiperlaxiate ligamentară, scolioză, retenţia dentiţiei primare, anevrisme aortice^(2,12).

9. Sindromul Comel-Netherton, cauzat de mutaţii ale genei SPINK5, are transmitere autozomal recesivă şi asociază următoarele trăsături imunologice.

• Compartimentul limfocitar T: normal.
• Compartimentul limfocitar B: celule B cu memorie comutată şi necomutată.
• Compartimentul anticorpic: nivel seric crescut alşi IgA, niveluri serice variabil reduse ale imuno-globulinelor. IgE

Clinic, boala asociază: ihtioză congenitală, „păr de bambus“, diateză atopică, creşterea susceptibilităţii pentru infecţii bacteriene, retard staturo-ponderal^(2,13).

10. Deficitul PGM3, cauzat de mutaţii ale genei PGM3, are transmitere autozomal dominantă şi se caracterizează prin: următoarele trăsături.

• Compartimentul limfocitar T: LTCD4 şi LTCD8 pot exprima niveluri reduse.
• Compartimentul limfocitar B: nivel scăzut al LB şi al LB cu memorie.
• Compartimentul anticorpic: nivel seric crescut al IgE totale la majoritatea celor afectaţi şi niveluri normale sau crescute ale IgG şi IgA, eozinofilie.

Clinic, pacienţii prezintă atopie şi boli alergice severe, autoimunitate, infecţii virale şi bacteriene, anomalii/displazie scheletale (statură scurtă, brahidactilie, dimorfism facial); retard intelectual şi cognitiv, mielinizare a SNC întârziată la unii din indivizii afectaţi⁽²⁾.

11. Deficitul CARD11 (heterozigot dominant negativă), cauzat de mutaţii ale genei CARD11, are transmitere autozomal dominantă - loss of function şi se caracterizează prin următoarele trăsături.

• Compartimentul limfocitar T: număr absolut normal, dar activare şi proliferare deficitară ale LT, comutare către fenotip Th elper2.
• Compartimentul limfocitar B: celule B normale/scăzute.
• Compartimentul anticorpic: nivel seric crescut al IgE totale, răspuns anticorpic specific scăzut, alterarea activării căilor biologice Nf-B şi a mTORC1.

Clinic, boala asociază atopie, eczemă, alergii alimentare, eozinofilie, infecţii cutanate virale, infecţii recurente ale tractului respirator, limfom şi deficit imun combinat^(2,14).

Concluzii

Nivelul seric crescut al imunoglobulinei E este o trăsătură posibilă a erorilor înnăscute ale imunităţii. Asocierea hiper-IgE cu alte trăsături clinice şi imunologice care nu pot fi plasate în context atopic justifică întregirea bilanţului de investigaţii, în sensul unei imunodeficienţe primare. Acestea din urmă sunt boli subdiagnosticate la nivel mondial. Este necesară creşterea conştientizării asupra modalităţilor de exprimare clinică şi imunologică a acestora, inclusiv în rândul indivizilor cu niveluri serice înalte ale IgE totale şi trăsături care ridică suspiciunea unei imunodeficienţe primare.

 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.