Inhibitorii de tirozin kinază Bruton – noi frontiere în urticaria cronică spontană

Introducere

Urticaria cronică spontană (UCS) este o boală debilitantă şi imprevizibilă, caracterizată prin apariţia unor episoade de erupţie cutanată maculopapuloasă pruriginoasă cu caracter tranzitoriu, care dispare rapid fără să lase urme şi/sau angioedem, cu o durată de cel puţin şase săptămâni. Această boală afectează, la nivel global, aproximativ 1% din populaţie şi reprezintă 75% din cazurile de urticarie cronică, atât la adulţi, cât şi la copii, cu o prevalenţă de două ori mai mare la femei decât la bărbaţi. Urticaria cronică este o afecţiune autolimitantă la majoritatea pacienţilor, dar în unele cazuri poate persista ani de-a rândul. Estimările duratei de manifestare a bolii variază, dar, conform unui studiu, 50% dintre pacienţi prezintă simptome pentru maximum şase luni, 20% pentru trei ani, iar alţi 20% pentru cinci ani, 8% având simptome care durează mai mult de zece ani (Zuberbier et al., 2022). Factorii asociaţi cu o durată mai lun­gă a bolii includ angioedemul, tiroidita autoimună, hi­per­ten­siunea arterială şi severitatea crescută a bolii (O’Hehir et al., 2021). UCS are un impact negativ asupra ca­li­tă­ţii vieţii la majoritatea pacienţilor, mult dincolo de ma­ni­fes­tă­rile cutanate, afectând somnul, sănătatea minta­lă, cu predispoziţie la depresie şi anxietate, performanţele pro­fe­sio­na­le sau şcolare şi funcţia sexuală (Bernstein et al., 2024; Fricke et al., 2020; Gonçalo et al., 2021).

Progresele în înţelegerea mecanismelor fiziopatologice ale bolii facilitează dezvoltarea noilor terapii. Au fost identificate două endotipuri de UCS: (1) autoimună de tip I (autoalergică), indusă de autoanticorpi IgE faţă de autoalergeni, şi (2) autoimună de tip IIb, indusă de autoanticorpi IgG faţă de lgE sau faţă de receptorul de înaltă afinitate pentru IgE (FcεRI), care au ca ţintă mastocitele. În ambele endotipuri, activarea şi degranularea celulelor efectoare (mastocite şi bazofile), prin mecanisme diferite de activare a receptorilor FcεRI, sunt considerate semnele distinctive implicate în patogeneza bolii. Ambele endotipuri pot coexista şi pot influenţa răspunsul la terapia anti-IgE (Zuberbier et al., 2022). Ghidurile actuale recomandă ca primă linie de tratament pentru UCS antihistaminicele H1 (AH1) nonsedative de generaţia a doua, cu creşterea dozei de până la patru ori dacă este necesar pentru o perioadă de două-patru săptămâni. Dacă simptomele nu sunt controlate cu această terapie, se recomandă adăugarea terapiei cu omalizumab (anticorp monoclonal anti-IgE) pentru şase luni. Omalizumab este singura medicaţie biologică aprobată în prezent pentru tratamentul pacienţilor cu UCS moderat-severă şi refractară.

Pacienţii trebuie evaluaţi pentru activitatea, impactul şi controlul bolii la primul consult şi la fiecare vizită de control. În acest scop, ar trebui utilizate măsurători ale rezultatelor raportate de către pacienţi (PROMs), cum ar fi scorul activităţii urticariei (UAS şi scorul săptămânal al activităţii urticariei, adică UAS7, calculat din acesta), scorul activităţii angioedemului (AAS), chestionarul de calitate a vieţii în urticaria cronică (CU-Q2oL), chestionarul de calitate a vieţii în angioedem (AE-QoL), testul de control al urticariei (UCT) şi testul de control al angioedemului (AECT). UAS7 se bazează pe evaluarea semnelor şi simptomelor principale ale urticariei (papule şi prurit), documentate de pacient, ceea ce face acest scor deosebit de important. UAS7, adică suma scorurilor din şapte zile consecutive, ar trebui utilizat în practica clinică de rutină pentru a determina activitatea bolii şi răspunsul la tratament la pacienţii cu UCS. La pacienţii cu UCS care dezvoltă angioedem, cu sau fără papule, scorul activităţii angioedemului (AAS) ar trebui utilizat pentru a evalua activitatea bolii. Pacienţii cu UCS care prezintă atât papule, cât şi angioedem ar trebui să utilizeze UAS7 şi AAS în combinaţie. Pentru UAS7, scorul săptămânal se calculează ca suma scorurilor (0-3 pentru papule + 0-3 pentru prurit) zilnice, cu un maxim de 42. Pentru AAS, scorurile sunt adunate pentru a obţine un scor zilnic AAS (0-15) (Zuberbier et al., 2022)^.

În România, terapia cu omalizumab este aprobată pentru pacienţii cu vârsta ≥12 ani, cu un scor UAS7 ≥16 şi minimum două episoade de angioedem sau UAS7 ≥28 şi DLQI ≥10^(1,2,3,4). Dacă nu se obţine controlul simptomelor în şase luni sau chiar mai repede, dacă simptomele se agravează, se recomandă adăugarea ciclosporinei A la terapia cu antihistaminice de generaţia a doua (Zuberbier et al., 2022; Guillén-Aguinaga et al., 2016).

Inhibitorii tirozin kinazei Bruton (BTK) reprezintă o clasă emergentă de medicamente care au atras atenţia în ultimii ani, datorită potenţialului lor terapeutic în diverse afecţiuni imunologice şi oncologice. Acestea acţionează prin blocarea activităţii BTK, oferind o alternativă inovatoare pentru pacienţii ale căror simptome nu sunt controlate cu terapiile tradiţionale. În ultimii ani au fost dezvoltaţi noi inhibitori BTK, cu o selectivitate şi un profil de siguranţă îmbunătăţite, care sunt în curs de investigare în studii clinice. În studiile de fază II, inhibitorii BTK remibrutinib şi fenebrutinib au demonstrat un control rapid şi susţinut al activităţii bolii. Având în vedere că studiile de fază III cu remibrutinib sunt în curs de desfăşurare, se preconizează că inhibitorii BTK vor reprezenta o opţiune eficientă şi bine tolerată pentru pacienţii cu UCS refractară la antihistaminice, un fenotip care reprezintă o provocare clinică considerabilă (figura 1) (Bernstein et al., 2024; Fricke et al., 2020; Gonçalo et al., 2021; Regan et al., 2017). În această lucrare, trecem în revistă înţelegerea actuală a rolului căii tirozin kinazei Bruton şi luăm în considerare valoarea potenţială a inhibării farmacologice a BTK ca strategie terapeutică în urticaria cronică spontană (UCS).

Importanţa BTK în procesele normale şi patologice

Tirozin kinaza Bruton (BTK) a fost identificată iniţial ca o proteină tirozin kinază nonreceptor care prezintă mutaţii. În 1952, medicul pediatru Ogden C. Bruton a descris un băiat de 8 ani cu deficit complet de gamaglobulină, cu proteine serice normale şi septicemie pneumococică recurentă. Imunodeficienţa ereditară descrisă de Bruton a fost denumită agamaglobulinemie X-linkată (XLA) (Bernstein et al., 2024; Zhu et al., 2021). Cauza subiacentă a acestei imunodeficienţe a rămas neclară până la începutul anilor 1990, când au fost descoperite protein-tirozin kinazele citoplasmatice implicate în dezvoltarea limfocitelor B.

Tirozin kinaza Bruton este o kinază citoplasmatică din familia kinazelor Tec exprimată într-o varietate de celule imune: mastocite, bazofile, limfocite B, macrofage, celule dendritice, monocite, celule natural killer. Familia Tec kinazelor reprezintă o subfamilie de protein-tirozin kinaze nonreceptori, cu cinci membri, exprimată în aproape toate celulele sistemului hematopoietic, cu excepţia limfocitelor T şi a plasmocitelor (Bernstein et al., 2024). BTK este esenţială pentru stimularea şi activarea receptorului limfocitelor B (BCR), precum şi pentru dezvoltarea şi funcţionarea limfocitelor B de memorie. Semnalizarea pe calea BTK în limfocitele B duce la creşterea nivelului de maturare şi proliferare a acestora, precum şi la creşterea producţiei de anticorpi (inclusiv autoanticorpi) şi citokine (Bernstein et al., 2024; Lucas et al., 2019)

BTK are un rol-cheie şi în cascada de semnalizare a receptorilor precum receptorii Fc, receptorii de chemokină, receptorii Toll-like (TLR) şi receptorii pentru CD40. În plus faţă de semnalizarea prin BCR sau FcεRI, BTK este implicată şi în alte căi, cum ar fi migrarea mediată de chemokine a precursorilor limfocitelor B în organele limfoide şi semnalizarea mediată de receptorii Toll-like. De asemenea, BTK inhibă semnalizarea FcγR şi contribuie la inflamaţia indusă de complexele imune IgG (Maurer et al., 2020; Rozkiewicz et al., 2023; Maurer et al., 2019).

Semnalizarea BTK în răspunsul alergic

Legarea încrucişată a unui alergen la IgE-urile specifice declanşează activarea receptorilor FcεRI de pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor prin fosforilarea lanţului β al receptorilor FcεRI. Aceasta iniţiază o cascadă de semnalizare în aval care implică fosforilarea protein tirozin kinazei LYN, tirozin kinazei splenice SYK şi ulterior a BTK.

BTK conţine cinci domenii diferite de interacţiune cu proteine. Aceste domenii includ unul amino terminal, un domeniu bogat în prolină (PH), domeniile SH2 şi SH3, precum şi domeniul kinazei cu activitate enzimatică. Activarea BTK are loc în două etape după recrutarea sa pe membrana celulară. În primul rând, BTK este fosforilat la poziţia Y551 în domeniul kinazei de către kinazele familiei SYK sau SRC. Fosforilarea BTK la acest nivel promovează activitatea sa catalitică, iar ulterior are ca rezultat autofosforilarea sa la poziţia Y223 în domeniul SH3. Se crede că fosforilarea la Y223 stabilizează conformaţia activă şi activează complet activitatea kinazei BTK. Legarea unui antigen la nivelul receptorul limfocitelor B activează fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K), care catalizează producţia de fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat (PIP3). BTK este în esenţă citoplasmatic şi este recrutat doar tranzitoriu în membrană prin interacţiunea domeniului său PH cu fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat (PIP3). Activarea şi legarea BTK catalizează fosforilarea fosfolipazei Cγ2 de către PIP3. Următorul pas în procesul de semnalizare este clivarea fosfatidilinozitol 4,5-bifosfatulului (PIP2) în doi compuşi secundari: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG). IP3 se cuplează cu receptorul specific al calciului de la nivelul reticulului endoplasmatic, pe care îl activează şi produce influxul de calciu intracitoplasmatic. Calciul se leagă la nivelul citoplasmei de calmodulină, o proteină mesager multifuncţională care leagă ionii de calciu exprimată în toate celulele eucariote. Odată legată de Ca²⁺, calmodulina acţionează ca parte a unei căi de transducţie a semnalului calciului prin modificarea interacţiunilor acestuia cu diverse proteine-ţintă, precum kinazele sau fosfatazele, care induc activarea calmodulinei şi a calcineurinei. Calcineurina defosforilează mai multe fosfoserine din domeniul de reglare, ceea ce duce la translocarea nucleară a NFAT (factorul nuclear al limfocitelor T activate), cu pătrunderea acestuia în nucleu (Burger, 2019).

DAG activează protein kinaza C β (PKCβ) care stimulează factorii căii de semnalizare a factorului nuclear kappa-light-chain-enhancer al limfocitelor B activate (NF-kB). De asemenea, DAG se leagă de canalele ionice de calciu cu potenţial tranzitoriu (TRP) aflate la nivelul membranei celulare, pe care le activează şi stimulează suplimentar influxul de calciu intracelular necesar activării protein kinazei C. Activarea NFAT şi NF-kB este importantă pentru supravieţuirea, proliferarea şi producţia de chemokine şi citokine ale limfocielor B (figura 2) (Muller and Rao, 2010).

NF-kB este o genă cu o importanţă majoră în mecanismele de reglare a integrităţii organismelor. Modificarea acestei gene conduce la un spectru larg de afecţiuni, printre care şi neoplazia. Multitudinea modalităţilor şi a locurilor de acţiune este apreciabilă, deoarece NF-kB controlează transcrierea a peste 150 de gene. Perturbările acestei gene au urmări dintre cele mai grave, finalizându-se cu transformarea malignă. În ultimii ani s-au descoperit alte numeroase gene şi proteine pe care le codifică şi care au funcţii de factori de transcriere (Burger, 2019).

Factorii de transcripţie NFAT au un rol important în funcţionarea, degranularea şi supravieţuirea mastocitelor prin controlul exprimării mai multor proteine esenţiale, inclusiv IL-13 şi TNF. Analizele in vitro au arătat că inhibarea BTK reduce eliberarea mediatorilor din bazofilele umane şi scade degranularea şi producţia de citokine mediate de IgE (Bernstein et al., 2024). Toate celulele hematopoietice exprimă BTK, dar aceasta se găseşte în principal în limfocitele B, unde este implicată în maturarea, diferenţierea şi supravieţuirea acestora, precum şi în semnalizarea celulară (Maurer et al., 2020).

Tratamentul urticariei cronice spontane

Mastocitele sunt principalele celule efectoare implicate în patogeneza acestei afecţiuni, astfel încât ţintirea activităţii acestora este o abordare de tratament promiţătoare. Tratamentul de primă linie pentru UCS recomandat de ghidurile internaţionale este reprezentat de antihistaminicele H1 (AH1) de a doua generaţie, nonsedative, cu creşterea dozei de până la patru ori dacă este necesar. Totuşi, o bună parte dintre pacienţi nu obţin controlul simptomelor, iar mai puţin de jumătate dintre aceştia răspund la AH1 în doze standard (Maurer et al., 2020; Robak et al., 2022). În plus, efectele adverse precum somnolenţa pot apărea la persoanele susceptibile, scăzând complianţa tratamentului. Ghidurile actuale recomandă ca tratament de linia a doua omalizumab, iar de linia a treia, ciclosporina A. Omalizumab este singura medicaţie biologică aprobată în prezent pentru tratamentul pacienţilor cu UCS moderat-severă şi refractară. Omalizumab reduce rapid nivelurile de IgE circulante cu peste 90%, rezultând o scădere ulterioară mai lentă a FcεRI la nivelul bazofilelor sanguine şi al mastocitelor cutanate. Omalizumab reduce nivelul de IgE, factorul central al autoimunităţii de tip I, respectiv pe cel al receptorului de înaltă afinitate FcεRI, ţinta autoanticorpilor prezenţi în autoimunitatea de tip IIb. Eficienţa tratamentului anti-IgE cu omalizumab susţine implicarea patomecanismelor autoimune de tip I şi de tip IIb în UCS. La majoritatea pacienţilor cu această afecţiune, simptomatologia se ameliorează din prima lună de terapie cu omalizumab, iar aceasta este în concordanţă cu autoimunitatea de tip I, în care anticorpii anti-IgE leagă rapid IgE circulante, inclusiv IgE anti-autoalergene, iar complexul IgE/anti-IgE leagă autoalergenii, reducând astfel degranularea mastocitară. Pe de altă parte, unii pacienţi necesită mai multe luni pentru a răspunde la omalizumab, iar acest lucru corespunde autoimunităţii de tip IIb, în care reducerea IgE circulante are ca rezultat inhibarea lentă a FcεRI aflat pe suprafaţa mastocitului de la nivelul pielii, acesta fiind ţinta autoanticorpilor prezenţi în autoimunitatea de tip IIb (Zuberbier et al., 2022).

Utilizarea omalizumabului pentru urticaria cronică spontană a reprezentat o descoperire majoră în îngrijirea pacienţilor cu această afecţiune. Cu toate acestea, în până la 70% din studii, răspunsul la tratamentul cu omalizumab a fost parţial sau chiar absent la un anumit subgrup de pacienţi, sugerând necesitatea dezvoltării unor noi tratamente. Pe lângă utilizarea unor terapii bazate pe anticorpii anti-IL-4/13, IL-5 şi IL-17 disponibili pentru alte afecţiuni, se dezvoltă noi terapii ţintite, care cuprind inhibitorii de tirozin kinază. Aceste terapii ţintite sunt în prezent în faza de studii clinice şi vor fi disponibile în viitorul apropiat (Bernstein et al., 2024).

Inhibitorii BTK

Utilizarea inhibitorilor BTK pentru afecţiunile maligne cu limfocite B s-a dovedit a fi de succes şi există beneficii demonstrate ale acestora în unele afecţiuni autoimune şi alergice, inclusiv în UCS. Profilul risc-beneficiu al acestor inhibitori de primă generaţie ai BTK necesită o reevaluare când se iau în considerare beneficiile terapeutice ale acestora în afara sferei oncologice. Inhibitorii BTK de nouă generaţie, precum remibrutinib şi fenebrutinib, se află în studii clinice pentru UCS. Date promiţătoare susţin potenţialul acestor agenţi de a inhiba căile de transmitere, cu beneficii clinice măsurabile, precum şi alte efecte, cum ar fi scăderea producţiei de autoanticorpi (Rozkiewicz et al., 2023). Limfocitele B cu deficit de BTK au o rată crescută de apoptoză şi intră în faza timpurie G1, dar nu şi în faza S a ciclului celular (sinteza ADN-ului şi replicarea genomului). Inhibitorii BTK ibrutinib şi acalabrutinib, aprobaţi de Administraţia pentru Alimente şi Medicamente (Food and Drug Administration; FDA) din Statele Unite ale Americii, formează o legătură covalentă cu un reziduu de cisteină (Cys481) în situsul activ al tirozin kinazei Bruton, ceea ce conduce la inhibarea susţinută a activităţii enzimatice a acesteia (Mendes-Bastos et al., 2022; Pal Singh et al., 2018; Rip et al., 2018). Aceste produse terapeutice au demonstrat profiluri superioare de eficienţă şi siguranţă comparativ cu regimurile convenţionale de chimio-imunoterapie la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică (LLC) şi limfom cu celule de manta, revoluţionând tratamentele pentru aceste afecţiuni (Robak et al., 2022; Pal Singh et al., 2018)_.

Inhibarea BTK în urticaria cronică spontană

Inhibitorii BTK au potenţial atât în tratamentul UCS de tip autoalergic, cât şi în al UCS de tip autoimun, prin inhibarea degranulării mastocitelor mediate de BTK şi a producţiei de autoanticorpi de către limfocitele B. Primul inhibitor BTK, ibrutinib, a fost aprobat de FDA în 2013 pentru malignităţi ale celulelor B, inclusiv leucemia limfocitară cronică (CLL) şi macroglobulinemia Waldenstrom. De atunci, FDA a aprobat încă trei inhibitori BTK – şi anume, acalabrutinib, zanubrutinib şi pirtobrutinib – pentru tratamentul diferitelor malignităţi ale celulelor B. Ibrutinib, acalabrutinib şi zanubrutinib se leagă ireversibil şi covalent de Cys481 în situsul de legare al BTK, prevenind fosforilarea ulterioară. Deoarece situsul de legare Cys481 este exprimat pe un grup de 11 kinaze înrudite, inclusiv membri ai familiei de kinaze TEC, receptorul pentru factorul de creştere epidermal (EGFR) şi ErbB2, inhibitorii BTK de primă generaţie se leagă în grade variabile, atât reversibil, cât şi ireversibil, de aceste kinaze. De asemenea, ibrutinib are activitate off-target împotriva EGFR, ErbB2 şi TEC, ceea ce poate duce la un risc crescut de erupţii cutanate şi diaree (potenţial din cauza inhibării EGFR), disfuncţie a trombocitelor şi sângerare (de asemenea, observate cu inhibarea kinazelor TEC şi SRC) şi complicaţii precum fibrilaţie atrială (potenţial datorată efectelor asupra semnalizării PI3K-AKT). Deşi astfel de complicaţii ar putea fi acceptabile în condiţii de patologie gravă, cum ar fi cancerul, utilizarea inhibitorilor BTK de generaţie timpurie pentru tratamentul bolilor autoimune a fost mai limitată din acest motiv (Rozkiewicz et al., 2023).

Ibrutinib a devenit primul inhibitor BTK disponibil în practica clinică, aprobat în 2014 pentru tratamentul afecţiunilor maligne ale limfocitelor B. Ulterior, BTK a devenit o ţintă terapeutică promiţătoare pentru o serie de afecţiuni maligne şi nonmaligne, inclusiv diverse afecţiuni IgE-mediate, induse de mastocite şi bazofile (Zhu et al., 2021).

Ibrutinib şi acalabrutinib au efecte directe asupra multor altor tipuri de celule, inclusiv limfocitele T, monocite, macrofage, granulocite, celule supresoare derivate din celulele stem mieloide, celule dendritice, osteoclaste, mastocite, eritrocite, trombocite, celule epiteliale, neuroni şi astrocite. Aceşti inhibitori inhibă căile de semnalizare dependente de BTK ale receptorilor imun-specifici, inclusiv receptorul limfocitului T (TCR), receptorii Toll-like (TLR), TREM-1, RANK şi receptorii Fc. Ibrutinibul, prin inhibiţia în afara ţintei terapeutice a altor kinaze, cum ar fi ITK, TEC şi kinazele familiei SRC, au efecte suplimentare asupra limfocitelor T, celulelor NK, celulelor mieloide, trombocitelor, celulelor epiteliale, celulelor endoteliale şi cardiomiocitelor (Burger, 2019).

Aceste mecanisme contribuie la eficienţa clinică ridicată şi la profilurile unice ale efectelor adverse. Datorită efectelor imunomodulatoare complexe, administrării orale, profilurilor de toxicitate bine tolerate şi potenţialului pentru tratament pe termen lung, ibrutinib şi acalabrutinib sunt utilizate frecvent în tratarea malignităţilor limfocitelor B şi au un potenţial semnificativ pentru tratarea altor afecţiuni, inclusiv urticaria cronică spontană (UCS) (Mendes-Bastos et al., 2022)_.

Noua generaţie de inhibitori BTK
în practica clinică

În domeniul alergologiei, există un interes deosebit pentru cercetarea şi dezvoltarea inhibitorilor BTK de ultimă generaţie, UCS fiind un punct de interes important în acest sens. Studiile clinice de fază III, respectiv II, cu inhibitorii BTK remibrutinib şi fenebrutinib au demonstrat îmbunătăţiri rapide şi susţinute ale severităţii bolii (figura 3) (Bernstein et al., 2024).

Peste 470 de studii clinice înregistrează eficienţa ibrutinibului sau acalabrutinibului în diverse boli, inclusiv malignităţi hematologice şi limfocitare, tumori solide, boli autoimune, alergii şi COVID-19. Aceste studii sugerea­ză oportunităţi promiţătoare pentru reprofilarea inhibitorilor BTK în diverse tratamente imunologice (Mendes-Bastos et al., 2022). Remibrutinibul şi fenebrutinibul sunt cei mai avansaţi în acest demers, având studii clinice de fază II finalizate. În cadrul unui studiu iniţial al remibrutinibului, efectuat în perioada 2019-2022, s-a observat o acţiune rapidă şi persistentă, cu o inhibare completă a BTK timp de cel puţin 24 de ore după administrarea unor doze unice de 30 mg sau mai mari. Mai mult, dozele repetate nu au condus la acumulare, iar inhibiţia aproape completă a degranulării bazofilelor sanguine a fost obţinută cu doze minime de 50 mg. În acest studiu pe termen lung, administrarea remibrutinibului a condus la o reducere rapidă, considerabilă şi susţinută a semnelor şi simptomelor UCS, cu răspunsuri complete obţinute la un număr semnificativ de pacienţi. Eficienţa rapidă şi durabilă a remibrutinibului a fost observată pe întreaga durată a tratamentului din cursul studiului, deşi pacienţii nu au primit medicaţie antihistaminică H1 de fond până după patru săptămâni de tratament. S-au înregistrat reduceri clinice semnificative ale scorului UAS7 faţă de valoarea iniţială încă din prima săptămână. Peste 50% dintre pacienţi au obţinut un răspuns complet (UAS7=0; 55,8%) la finalul perioadei de tratament (săptămâna 52) şi control adecvat al bolii (UAS7≤6; 52,7%) încă din a patra săptămână. Rezultatele sugerează că remibrutinib este eficace în tratamentul pacienţilor cu UCS şi că, în cazul întreruperii şi reluării tratamentului, răspunsul este la fel de rapid comparativ cu cel din faza iniţială de tratament (Jain et al., 2024).

Profilul de siguranţă al inhibitorilor BTK în urticaria cronică spontană

Până în prezent nu au fost raportate efecte secundare legate de clasa inhibitorilor BTK în studiile clinice pentru UCS, probabil datorită selectivităţii ridicate a acestor compuşi noi, care reduce potenţialul de inhibare a kinazelor nespecifice. Cele mai frecvente efecte adverse (EA) raportate la remibrutinib în studiul său de fază IIb au fost cefaleea şi rinofaringita. Majoritatea acestor EA au fost uşoare şi nu au prezentat un model dependent de doză. Studiul de extensie de 52 de săptămâni al remibrutinibului a raportat rezultate consistente. În mod similar, cele mai frecvente EA raportate cu fenebrutinib în studiul său de fază II au fost urticaria, rinofaringita, cefaleea şi greaţa. În plus, în studiul de fază II pentru fenebrutinib au fost raportate creşteri tranzitorii de grad II sau III ale nivelurilor de alanin aminotransferază şi/sau aspartat aminotransferază la un număr mic de pacienţi din grupurile cu doze mai mari. Există unele îngrijorări că inhibarea BTK poate avea efecte imunomodulatoare largi, cu o creştere corespunzătoare a riscului de infecţie. În studiile de fază II, rata infecţiilor de toate gradele a fost uşor mai mare la pacienţii care au primit medicamentul de studiu comparativ cu cei care au primit placebo: în studiile de dozare, ratele au fost de 24% cu remibrutinib faţă de 21% cu placebo şi 24% cu fenebrutinib faţă de 18% cu placebo. Cu toate acestea, nu au fost observate infecţii grave sau severe cu niciunul dintre medicamentele de studiu (Jain et al., 2024). Într-un mic studiu retrospectiv, pacienţii cu leucemie limfocitară cronică (LLC) au avut un risc mai mare de infecţii majore când au fost trataţi cu ibrutinib în linii ulterioare comparativ cu tratamentele lor anterioare (Regan et al., 2017).

Concluzii

Urticaria cronică spontană este o afecţiune cutanată inflamatorie cronică, a cărei etiologie nu este încă pe deplin înţeleasă şi care este asociată cu o afectare severă a calităţii vieţii legată de sănătate. În prezent, nu există o abordare terapeutică curativă, prin urmare se poate administra doar o terapie simptomatică sau se poate aştepta o remisiune spontană. Anticorpul anti-IgE omalizumab reprezintă o terapie selectivă, care totuşi nu conduce la succes terapeutic şi la absenţa manifestărilor la toţi pacienţii. În consecinţă, există o mare nevoie de noi strategii terapeutice pentru tratarea UCS. Noile tratamente pentru urticaria cronică reprezintă un progres semnificativ în domeniul medical, oferind pacienţilor soluţii mai eficiente şi personalizate. Studiile recente demonstrează că aceste terapii nu doar ameliorează simptomele, ci şi îmbunătăţesc considerabil calitatea vieţii celor afectaţi. Continuarea cercetărilor şi adaptarea constantă a tratamentelor vor fi cruciale pentru a răspunde nevoilor diverse ale pacienţilor cu urticarie cronică. De asemenea, este de o importanţă majoră să se evalueze potenţialul inhibitorilor BTK în abordarea lacunelor în ceea ce priveşte înţelegerea funcţiilor mastocitelor, bazofilelor şi limfocitelor B şi rolurile acestora în patogeneza bolilor cutanate.    

Autor pentru corespondenţă: Carmen Panaitescu E-mail: cbunu@umft.ro

CONFLICT DE INTERESE: niciunul declarat.

SUPORT FINANCIAR: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.