Reacțiile de hipersensibilitate la cefalosporine: prevalență, clasificare și provocările diagnosticului

1. Introducere

Cefalosporinele fac parte din clasa terapeutică a beta-lactaminelor (BL) și sunt utilizate pe scară largă la nivel global, atât în spitale, cât și în îngrijirea ambulatorie, datorită spectrului larg de acțiune împotriva infecțiilor (Chaudhry et al., 2019). În cadrul practicii medicale ambulatorii din Europa, cefalosporinele constituie aproximativ 11,4% din totalul antibioticelor prescrise, utilizarea acestora înregistrând o tendință de creștere constantă (Khan et al., 2019). Un sondaj european recent a arătat că cefalosporinele sunt responsabile pentru 10% până la 40% din totalul reacțiilor de hipersensibilitate la BL, cel mai frecvent implicate fiind ceftriaxona, cefaclorul și cefuroxima. În rândul cefalosporinelor folosite pentru antibioprofilaxie, cefazolina reprezintă o cauză frecventă a anafilaxiei perioperatorii atât în SUA, cât și în Europa (Kuhlen et al., 2016; Uyttebroek et al., 2026).

Această clasă de agenți antimicrobieni poate induce reacții de hipersensibilitate, mediate printr-o varietate de mecanisme imunologice, care pot implica atât răspunsuri imunologice de tip imediat, cât și întârziat (Khan et al., 2019). Documentarea alergiilor IgE-mediate la BL în dosarele medicale este adesea inexactă, ceea ce duce la evitarea nejustificată a acestor antibiotice. În absența unui diagnostic corect, acești pacienți primesc adesea tratamente suboptime, asociate cu spitalizări prelungite, eșecuri terapeutice și risc crescut de rezistență microbiană, ceea ce subliniază importanța optimizării accesului la antibioticele de primă linie (Chaudhry et al., 2019; Jeffres et al., 2016). Reacțiile de hipersensibilitate imediată la cefalosporine sunt raportate cu o prevalență de 1-3% și apar, în general, în prima oră după administrare, manifestându-se prin urticarie, rinită sau bronhospasm. Creșterea nivelului seric de IgE specifice cefalosporinelor este frecvent observată, însă în majoritatea cazurilor are un mecanism idiopatic, fără a contraindica utilizările ulterioare. Șocul anafilactic este rar, cu o incidență estimată între 0,0001% și 0,1%, iar cazurile fatale sunt excepționale (D’Errico, 2020).

Cefalosporinele sunt clasificate în cinci generații, în funcție de ordinea cronologică a introducerii lor în practică, toate având în structură inelul beta-lactamic comun clasei antibioticelor beta-lactamice. Inelul beta-lactamic, comun tuturor antibioticelor din această clasă, este instabil, iar în cazul penicilinelor, degradarea sa duce la formarea unor haptene antigenice precum penicilloyl-polylysin (PPL) și amestecul de determinanți minori (MDM), intens studiate în contextul reacțiilor IgE-mediate. În schimb, determinanții antigenici specifici cefalosporinelor nu sunt bine definiți, iar datele privind hipersensibilitatea provin în principal din testarea in vivo, prin teste cutanate și teste de provocare medicamentoasă (Touati et al., 2021).

Fiecare generație de cefalosporine prezintă un risc variabil de declanșare a unei reacții alergice, risc influențat în principal de structura lanțului lateral R1, care este implicat mai frecvent decât lanțul lateral R2. Reactivitatea încrucișată dintre peniciline și cefalosporinele din prima și a doua generație a fost observată la aproximativ 10% dintre pacienții cu alergie cunoscută la penicilină. Totuși, aceste date ar putea reflecta o supraestimare, având în vedere că primele preparate de cefalosporine erau frecvent contaminate cu urme de penicilină (Pichichero et al., 2005). În cazul cefalosporinelor de generația a treia, rata de reactivitate încrucișată este semnificativ mai redusă, fiind raportată la 2-3% dintre pacienții alergici la penicilină. Mai mult, reacțiile imunomediate între diferite tipuri de cefalosporine pot apărea în 1-3% dintre cazuri, chiar și în lipsa unei alergii anterioare documentate la penicilină (D'Errico, 2020).

2. Epidemiologie

Conform estimărilor actuale, alergia la cefalosporine afectează aproximativ 1% până la 3% din populația generală (Macy et al., 2009; Chaudhry et al., 2019). Totuși, identificarea precisă a incidenței reale este dificilă din cauza limitărilor documentării în dosarele medicale electronice, a raportărilor inexacte din partea pacienților și a provocărilor în distingerea dintre reacțiile adverse medicamentoase și reacțiile alergice reale (Macy et al., 2014). Raportarea reacțiilor adverse la cefalosporine este semnificativ mai frecventă în rândul femeilor, acestea înregistrând o prevalență de 2-3 ori mai mare comparativ cu bărbații (Zhou et al., 2016; Macy et al., 2015). În plus, cefalosporinele sunt frecvent asociate cu sindromul de intoleranță multiplă la medicamente (MDIS) și cu sindromul de alergie multiplă la medicamente (MDAS), aproximativ 15% dintre pacienții cu aceste afecțiuni raportând reacții la această clasă de antibiotice (Blumenthal et al., 2018).

Cefalosporinele sunt capabile să inducă întregul spectru al reacțiilor de hipersensibilitate, însă erupțiile cutanate reprezintă forma clinică cel mai frecvent raportată (Khan et al., 2019). Pe baza unui studiu desfășurat într-un sistem extins de asigurări de sănătate din Statele Unite, incidența  anafilaxiei induse de cefalosporine a fost de 5 cazuri la 901.908 de administrări pe cale orală și de 8 cazuri la 487.630 pe cale parenterală. Într-un alt sistem medical american, rata anafilaxiei documentate în registrele electronice de sănătate a fost de 6,1 la 10.000 de pacienți (Macy et al., 2015). Dintr-un total de 1.756.481 de pacienți cu anafilaxie medicamentoasă înregistrată, 1078 (6,1%) au prezentat anafilaxie indusă de cefalosporine, cu cephalexinul (1,1%) și cefaclorul (0,8%) ca principali agenți incriminați (Dhopeshwarkar et al., 2019). În SUA, cefazolina este recunoscută drept cea mai frecventă cauză a anafilaxiei perioperatorii (Kuhlen et al., 2016). Referitor la reacțiile cutanate severe (SCAR), cefalosporinele au fost implicate în aproximativ 5% dintre cazurile suspecte raportate în bazele electronice de date privind alergiile (Wong et al., 2018).

3. Factori de risc

Din cauza expunerilor frecvente și repetate la cefalo­sporine, s-a observat o prevalență mai mare a alergiei și a reacțiilor anafilactice în rândul pacienților cu fibroză chistică, imunodeficiențe și spina bifida (Khan et al., 2019).

Pentru reacțiile de hipersensibilitate medicamentoasă confirmate, similar cu situația penicilinelor, factorii de risc au fost reprezentați de reacțiile imediate, prezența reacțiilor multiple și severitatea reacției (Touati et al., 2021).

Legat de factorii genetici implicați în reacțiile de hipersensibilitate, până în prezent, puține studii au analizat asocierea dintre variațiile antigenului leucocitar uman (HLA) și reacțiile imediate. Singura alelă HLA asociată în mod semnificativ cu anafilaxia indusă de medicamente este HLA-DRB1*07:01 (Fernandez et al., 2015). Descoperirea unor noi asocieri dintre HLA și sindroamele de hipersensibilitate medicamentoasă a avut un impact deosebit în ultimele două decenii, contribuind semnificativ atât la creșterea siguranței medicamentelor, cât și la înțelegerea imunopatogenezei acestor reacții (White et al., 2015). Cele mai semnificative asocieri identificate până acum sunt cele dintre peniciline și hepatopatia indusă de medicamente (Khan et al., 2019). În cazul reacțiilor IgE-mediate, sensibilitatea scade considerabil în timp, astfel încât aproximativ 80% dintre persoanele alergice la cefalosporine își pierd reactivitatea la testele cutanate în decurs de cinci ani de la episodul acut. În acest context, se presupune că prezența unei alele HLA ar putea reprezenta un factor necesar, dar nu suficient pentru declanșarea reacției, aceasta fiind modulată de factori epigenetici care influențează expresia și răspunsul imun individual (Blumenthal et al., 2019).

4. Clasificarea și structura cefalosporinelor (figura 1)

Toate cefalosporinele prezintă un nucleu structural comun și același mecanism de acțiune (inhibarea sintezei peretelui celular bacterian), însă variațiile chimice din structura lor (în special lanțurile laterale) generează diferențe importante în spectrul de activitate și în utilizările clinice. Au fost dezvoltate cinci generații de cefalosporine, fiecare cu particularități de spectru antimicrobian și de utilizare clinică.

4.1. Cefalosporinele de primă generație

Aici sunt incluse cefazolina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefadroxilul și cefalexina. Acestea oferă acoperire eficientă împotriva majorității cocilor Gram-pozitivi, cum ar fi speciile de Staphylococcus și Streptococcus, având însă o activitate limitată împotriva bacteriilor Gram-negative. Dintre bacteriile Gram-negative, cele mai susceptibile la cefalosporinele de primă generație sunt Proteus mirabilis, Escherichia coli și Klebsiella pneumoniae.

Cefalosporinele orale din această generație sunt frecvent prescrise pentru infecții cutanate și ale țesuturilor moi necomplicate, cum ar fi celulita sau abcesele provocate de stafilococi sau streptococi. De asemenea, pot fi utilizate în tratamentul infecțiilor osoase, ale tractului respirator, tractului genitourinar, căilor biliare, infecțiilor sistemice (bacteriemii), otitei medii, precum și în profilaxia chirurgicală.

Cefazolina este considerată cefalosporina de elecție pentru profilaxia perioperatorie. Un alt exemplu de utilizare off-label este profilaxia endocarditei la pacienții susceptibili care urmează să efectueze proceduri stomatologice sau respiratorii (Hsieh et al., 1975).

4.2. Cefalosporinele de a doua generație

Se împart în două subgrupuri: cefalosporinele propriu-zise de generația a doua și subgrupul cefamicinelor. Din primul subgrup fac parte cefuroxima și cefprozilul, în timp ce subgrupul cefamicinelor include cefmetazolul, cefotetanul și cefoxitina.

În cadrul primului subgrup, cefuroxima oferă o acoperire crescută împotriva Haemophilus influenzae. Indicațiile pentru cefuroximă includ, de asemenea, tratamentul bolii Lyme la femeile gravide și la copii. Subgrupul cefamicinelor se remarcă printr-o eficacitate sporită împotriva speciilor de Bacteroides.

Cefalosporinele de a doua generație au o activitate mai redusă împotriva cocilor Gram-pozitivi comparativ cu cele de primă generație, însă oferă o activitate îmbunătățită împotriva bacililor Gram-negativi. Acestea sunt frecvent prescrise pentru tratarea infecțiilor respiratorii, precum bronșiolita sau pneumonia.

Alte indicații pentru cefalosporinele de a doua generație sunt similare cu cele ale cefalosporinelor de primă generație, incluzând infecțiile osoase, ale tractului respirator, genitourinar, ale căilor biliare, bacteriemiile, otita medie și profilaxia chirurgicală.

Pe lângă bacteriile Gram-negative acoperite de cefalosporinele de primă generație, cele de a doua generație sunt active și împotriva H. influenzae, Enterobacter aerogenes, Neisseria spp. și Serratia marcescens (Tartaglione  et al., 1985).

4.3. Cefalosporinele de a treia generație

Aici sunt incluse: cefotaxim, ceftazidim, cefdinir, ceftriaxonă, cefpodoxim, cefoperazonă și cefixim. Această generație oferă o acoperire extinsă împotriva bacteriilor Gram-negative și este frecvent utilizată pentru tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii Gram-negative rezistente la cefalosporinele din prima și a doua generație sau la alte antimicrobiene β-lactamice.

Administrate intravenos, antibioticele de generația a treia pot traversa bariera hematoencefalică și acționa asupra bacteriilor din lichidul cefalorahidian, în special ceftriaxona și cefotaximul. Ceftriaxona este prescrisă pentru tratamentul meningitei cauzate de Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis sau Streptococcus pneumoniae. De asemenea, este utilizată în tratamentul gonoreei și al bolii Lyme diseminate.

Un aspect esențial este că ceftazidimul oferă acoperire împotriva Pseudomonas aeruginosa, o bacterie Gram-negativă foarte dificil de tratat (Bui et al., 2025).

4.4. Cefalosporina de a patra generație

Aceasta este reprezentată de cefepim. Cefepimul este un agent antimicrobian cu spectru larg, capabil să pătrundă în lichidul cefalorahidian. Prezența unui grup amoniu cuaternar suplimentar în structura sa chimică îi conferă o capacitate îmbunătățită de a traversa membrana externă a bacteriilor Gram-negative.

Din punct de vedere al activității antibacteriene, cefepimul are un spectru similar cu al cefotaximului și ceftriaxonei, oferind acoperire împotriva Streptococcus pneumoniae și Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (MSSA). De asemenea, asemenea ceftazidimului, cefepimul are o importanță majoră prin faptul că este activ împotriva Pseudomonas aeruginosa.

Pe lângă bacteriile Gram-negative acoperite de generația a treia (Neisseria spp., Haemophilus influenzae, Enterobacteriaceae), cefepimul oferă acoperire suplimentară împotriva bacililor Gram-negativi producători de β-lactamaze. Deși este eficient împotriva unui spectru larg de bacterii Gram-pozitive și Gram-negative, cefepimul este de obicei rezervat pentru tratamentul infecțiilor sistemice severe la pacienții cu germeni multirezistenți (Bui et al., 2025).

4.5. Cefalosporinele de a cincea generație

Din această clasă fac parte ceftarolina și ceftobiprolul. Ceftarolina este un agent antimicrobian cu spectru larg, capabil să acopere bacterii Gram-pozitive și Gram-negative sensibile. Ceea ce o diferențiază însă de celelalte cefalosporine este eficacitatea împotriva Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA). În plus, ceftarolina are activitate și asupra Listeria monocytogenes și Enterococcus faecalis. Totuși, ceftarolina nu este activă împotriva Pseudomonas aeruginosa.

Ceftobiprolul (în curs de aprobare de către FDA) prezintă activitate împotriva MRSA, Enterococcus faecalis și Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină (Zhanel et al., 2009).

5. Reacții încrucișate între cefalosporine

Cefalosporinele prezintă o structură chimică și un mecanism de acțiune antimicrobian similar cu cel al penicilinelor, ambele clase de antibiotice fiind caracterizate prin prezența inelului beta-lactamic cu patru membri. În cazul penicilinelor, acest inel este fuzionat cu un inel tiazolidinic cu cinci membri (penam), iar variațiile lanțului lateral (gruparea R1 sau R2) determină diferențele dintre compușii din această clasă. În contrast, cefalosporinele conțin un inel β-lactamic legat de un inel dihidrotiazinic cu șase membri (cefam) (Chaudhry et al., 2019). Până în anii 1980, se credea că reactivitatea încrucișată dintre aceste clase era datorată originii comune din mucegaiul Penicillium spp. și a prezenței inelului β-lactamic. Ulterior, s-a demonstrat că lanțul lateral R1 joacă un rol esențial în reacțiile alergice încrucișate. Astfel, primele generații de cefalosporine au fost modificate la nivelul R1 pentru a reduce acest risc, iar generațiile următoare au suferit modificări și în poziția R2. Deși similitudinile în lanțul R2 par a fi mai puțin relevante imunologic, similitudinile în lanțul R1 pot explica reactivitatea încrucișată observată între antibiotice.

Reactivitatea încrucișată între cefalosporine a fost studiată într-o măsură limitată, în comparație cu reacțiile la cefalosporine la pacienții cu sensibilizare primară la peniciline. În timp ce structura chimică a determinantelor alergene ale penicilinelor este bine definită, caracterizarea determinantelor alergene specifice cefalosporinelor rămâne incompletă (Dickson et al., 2013).

Grupările R1 sunt în mod special asociate cu reactivitatea încrucișată, fiind demonstrate reacții între molecule ce împărtășesc lanțuri identice sau similare. Totuși, și lanțurile R2 pot contribui, după cum arată cazurile de reacții între cefoperazonă și cefamandol. Alegerea corectă a cefalosporinelor, pe baza diferențelor structurale dintre lanțurile R1 și R2, este esențială la pacienții cu reacții IgE-mediate (figura 2, tabelul 1) (Pichichero et al., 2005).

6. Diagnostic

Alergia la cefalosporine poate varia de la manifestări cutanate ușoare până la reacții severe, uneori amenințătoare de viață. Un diagnostic corect, realizat în timp util, este esențial pentru prevenirea reacțiilor de hipersensibilitate și pentru selecția unei terapii antibiotice adecvate și sigure. Astfel, diagnosticul alergiilor la cefalosporine se bazează pe o evaluare clinică atentă, susținută de o combinație de teste cutanate, teste de provocare și investigații in vitro, fiecare având rolul său specific în identificarea corectă a pacientului alergic și în ghidarea terapiei antibiotice sigure (Touati et al., 2020).

Testele cutanate sunt utilizate frecvent în evaluarea sensibilității la BL, dar testele de provocare reprezintă standardul de aur în diagnosticul alergiilor medicamentoase. Testele de provocare presupun administrarea controlată a medicamentului suspectat, sub supraveghere medicală atentă, pentru a reproduce reacția alergică. Deși sunt cele mai concludente, testele de provocare implică riscuri, mai ales în cazurile cu antecedente de reacții severe, și trebuie efectuate doar în condiții de siguranță și de către personal specializat. Testele in vitro, cum ar fi determinarea nivelului de anticorpi specifici IgE față de cefalosporine sau testele bazate pe activarea bazofilelor, oferă o metodă complementară de diagnostic, fiind sigure și neinvazive, însă sensibilitatea și specificitatea lor pot varia în funcție de metoda utilizată (Romano et al., 2020).

6.1 Testele cutanate

Literatura de specialitate a evidențiat utilitatea testării cutanate în evaluarea pacienților cu antecedente de reacții imediate la cefalosporine, aceasta permițând atât confirmarea sensibilizării la medicamentul incriminat, cât și identificarea unor alternative terapeutice din aceeași clasă, care pot fi ulterior administrate prin teste de provocare controlate pentru a demonstra toleranța. Cu toate acestea, este esențial de subliniat că testarea cutanată cu cefalosporine prezintă multiple limitări (Yuson et al., 2019). Conform Romano et al., pentru majoritatea cefalosporinelor, concentrația de 20 mg/mL este considerată noniritantă, această recomandare fiind susținută și de pozițiile europene oficiale privind testarea cutanată a alergiilor la cefalosporine. O excepție o reprezintă cefepima, pentru care se propune utilizarea unei concentrații de 2 mg/mL în testarea cutanată, având în vedere potențialul iritativ al concentrațiilor mai ridicate (Romano et al., 2020). La evaluarea pacienților cu reacții imediate la cefalosporine, bateria pentru testele cutanate trebuie să includă: cefalosporina responsabilă de reacție, una sau mai multe cefalosporine alternative cu grupări laterale (R) diferite față de agentul incriminat, precum și reactivii specifici pentru penicilină, respectiv ampicilină (20 mg/mL) și amoxicilină (20 mg/mL). Reactivii clasici utilizați pentru penicilină sunt peniciloyl-polilizina (Pre-Pen, 5×10^-⁵ mM) și amestecurile de determinanți minori (MDM, 2×10^-2 mM). De asemenea, penicilina G nativă, singurul determinant minor disponibil comercial, poate fi utilizată în testele cutanate la o concentrație de 10.000 U/mL (Kim et al., 2014).

Testarea cutanată la cefalosporine joacă un rol important în identificarea reacțiilor de hipersensibilitate imediată, în special a celor IgE-mediate. Într-un studiu prospectiv la 236 de pacienți cu antecedente de reacții imediate (majoritatea anafilactice), sensibilizarea IgE a fost confirmată la 164 (69,5%) dintre cei 236 de pacienți, pe baza testului cutanat (162 de pacienți) sau a unui rezultat pozitiv la ImmunoCAP pentru cefaclor (doi pacienți). Dintre cei 72 de pacienți cu evaluare inițială negativă, 55 au fost supuși ulterior testării prin provocare controlată cu cefalosporine, dintre care trei au prezentat reacții sugestive pentru hipersensibilitate. Un subgrup de 20 de pacienți a fost reevaluat după testele de provocare negative, iar la cinci dintre cei șase pacienți cu antecedente de anafilaxie s-a evidențiat conversia la test cutanat pozitiv, în timp ce niciunul dintre cei 14 pacienți cu reacții nonanafilactice nu a prezentat această conversie. Hipersensibilitatea mediată IgE la cefalosporine poate fi o condiție tranzitorie; prin urmare, examinările alergologice ar trebui repetate la pacienții cu rezultate negative care au avut anafilaxie cu mai mult de șase luni înainte de evaluarea alergologică, inclusiv testele de provocare (Romano et al., 2021).

Pentru investigarea reacțiilor non-imediate la cefalosporine, au fost utilizate teste cutanate întârziate patch și intradermice. În acest context, Romano et al. au evaluat 105 pacienți cu antecedente de exantem ușor, identificând teste intradermice întârziate pozitive la 5,7% dintre aceștia (n=6), precum și teste patch pozitive în trei cazuri, toate corelate cu rezultate intradermice pozitive. Dintre pacienții cu rezultate cutanate negative, 86 au fost supuși testelor de provocare medicamentoasă, fără a înregistra reacții adverse (Romano et al., 2012). Date similare provin dintr-un studiu finlandez care a raportat o rată de 4,1% teste patch pozitive în rândul pacienților cu reacții cutanate induse de cefalosporine (n=12/290) (Lammintausta et al., 2005). De asemenea, Pinho și colaboratorii au documentat teste patch pozitive în 4,4% din cazurile evaluate (n=4/91) (Pinho et al., 2017). Testele patch pozitive au fost raportate rar și în cadrul reacțiilor cutanate severe (SCAR) asociate cefalosporinelor. Având în vedere frecvența scăzută a rezultatelor pozitive la testarea cutanată întârziată, precum și incidența redusă a reacțiilor întârziate confirmate prin provocare, utilitatea clinică a testării cutanate întârziate pentru cefalosporine rămâne controversată, impunând necesitatea unor studii suplimentare pentru clarificarea rolului său diagnostic (Khan et al., 2019).

6.2 Testele in vitro

În prezent, nu există teste serologice standardizate pentru diagnosticul alergiei la cefalosporine. Deși ar fi ideală existența unor teste serologice fiabile, mai ales când testarea cutanată este contraindicată sau inaccesibilă, testele disponibile sunt limitate ca sensibilitate și aplicabilitate. Dozările IgE specifice (prin RIA, ELISA, FEIA) au fost investigate doar pentru câteva cefalosporine, cum este cazul cefaclorului, singurul disponibil comercial (ImmunoCAP). Rezultatele acestor teste au arătat corelații modeste cu testarea cutanată, având o sensibilitate scăzută. De asemenea, reactivitatea încrucișată dintre cefalosporine și peniciline variază considerabil, fiind influențată de similaritatea lanțurilor laterale. Un alt test promițător, dar insuficient studiat, este testul de activare bazofilică (BAT), cu specificitate ridicată, dar sensibilitate variabilă (Khan et al., 2019).

6.3 Testele de provocare

Testele de provocare la medicamente ar trebui efectuate doar la recomandarea unui specialist. Acestea implică administrarea unei cefalosporine – de obicei, în doze graduale – și trebuie realizate sub supravegherea strictă a personalului de specialitate, într-un centru dotat pentru gestionarea reacțiilor alergice acute și severe. Acestea sunt considerate standardul de aur pentru punerea diagnosticului în cazul pacienților cu istoric de alergie la cefalosporine.

Testele de provocare la medicamente sunt utile pentru stabilirea unui diagnostic cert în cazul pacienților cu suspiciune de hipersensibilitate la BL, excluderea unei hipersensibilități în cazurile cu istoric nesugestiv sau identificarea unei alternative sigure pentru pacienții alergici și, astfel, demonstrarea toleranței la medicament (Torres et al., 2019).

În cazurile cu risc scăzut (reacții ușoare, istoric sugestiv pentru intoleranță la medicament mai degrabă decât alergie), se poate lua în considerare provocarea orală fără testare cutanată prealabilă, pentru a facilita eliminarea etichetei de alergie (delabelling). Un istoric de reacție severă întârziată de tip IV (cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică sau DRESS) constituie o contraindicație permanentă pentru testarea prin provocare, întrucât memoria imunologică a limfocitelor T este probabil încă persistentă. În schimb, un istoric de alergie imediată, inclusiv anafilaxie, nu este o contraindicație absolută pentru provocare (efectuată cu prudență), întrucât alergia de tip I se remite frecvent în câțiva ani, iar un test de provocare negativ permite reintroducerea medicamentului în uzul clinic. Dacă medicamentul suspectat este cunoscut și testele sIgE serice, testele prick sau testele intradermice sunt pozitive, se recomandă testul de provocarea cu o cefalosporină alternativă care are un lanț lateral R1 diferit. Pentru un pacient etichetat cu „alergie la cefalosporine”, la care nu se cunoaște cefalosporina inițială, se poate lua în considerare o provocare cu cefalosporina cel mai probabil utilă din punct de vedere terapeutic (Yuson et al., 2018).

Valoarea predictivă negativă a testelor cutanate pentru hipersensibilitatea imediată la cefalosporine nu a fost stabilită. Astfel, în cazul în care testarea cutanată la o cefalosporină nu evidențiază o reacție semnificativă, se recomandă realizarea unui test de provocare cu medicamentul incriminat, pentru a exclude definitiv alergia la cefalosporine (Joint Task Force on Practice Parameters, 2010).

Similar observațiilor din cazul penicilinei, la pacienții cu un istoric sugestiv pentru o reacție IgE-mediată la cefalo­sporine, probabilitatea obținerii unor teste cutanate negative, precum și a toleranței clinice la reexpunere, crește proporțional cu creșterea intervalului de timp dintre reacția alergică și momentul reevaluării (Romano et al., 2014).

Astfel, pacienții cu teste cutanate negative, dar cu un istoric sugestiv pentru reacție mediată IgE, care au prezentat reacția adversă în ultimele șase luni, pot fi considerați cu risc crescut și pot necesita măsuri suplimentare de precauție, cum ar fi provocarea graduală cu doze crescătoare, începând de la o doză mică (de exemplu, 1/100 - 1/10 din doza totală).

Valoarea predictivă pozitivă a testelor cutanate la cefalosporine nu este nici ea stabilită; cu toate acestea, pot exista rezultate fals pozitive la testarea cutanată cu antibiotice cefalosporinice (Yoon et al., 2013).

În cadrul unui studiu monocentric realizat la Montpellier, Franța, care a analizat pacienți investigați pentru reacții de hipersensibilitate la cefalosporine între 1996 și 2018, pe baza cohortei istorico-prospective Drug Allergy and Hypersensitivity Database, s-a constatat că evaluarea alergologică a fost, în general, sigură. Cu toate acestea, anafilaxia a fost declanșată în 2,3% dintre testele de provocare medicamentoasă și în 1% din totalul testelor cutanate efectuate, reprezentând 9,1% dintre testele cutanate pozitive. Având în vedere aceste rezultate, precum și recomandarea de a utiliza concentrații mai mari pentru testarea cutanată și riscul potențial de reacții sistemice în timpul testării, se impune adoptarea unei abordări prudente, prin escaladarea progresivă a concentrațiilor, în special la pacienții cu antecedente de reacții severe (Touati et al., 2021).

Date retrospective limitate sugerează că, în cazul penicilinei, reacții adverse la testul de provocare sunt observate la aproximativ o treime până la jumătate dintre pacienții cu teste cutanate pozitive. În mod similar, deoarece aceste reacții pot fi severe sau chiar amenințătoare de viață, în situațiile în care o cefalosporină cu test pozitiv este clar indicată, dar nu există o alternativă terapeutică la fel de eficientă, se impune realizarea procedurii de desensibilizare.

În cazul acestor categorii de pacienți, precum și la cei cu reacții severe la cefalosporine, pentru care aceste antibiotice sunt considerate terapie de primă linie, desensibilizarea medicamentoasă rapidă ar trebui luată în considerare ca opțiune terapeutică (Giavina-Bianchi et al., 2015).

Pacienții cu teste cutanate pozitive la cefalosporine sau cu antecedente de anafilaxie reprezintă candidați buni pentru procedura de desensibilizare rapidă, administrată fie intravenos, fie oral. Protocolul pentru desensibilizarea rapidă la cefalosporine presupune alegerea unei doze inițiale sigure, de regulă cuprinsă între 1/10.000 și 1/1.000.000 din doza-țintă, urmată de creșteri progresive prin dublarea dozei, cu un interval minim de 15 minute între etape (Cernadas et al., 2010; Legere et al., 2009).

Volumele utilizate în cadrul procedurii de desensibilizare trebuie să corespundă celor utilizate în administrarea obișnuită a cefalosporinelor.

Deoarece ce­fa­lo­sporinele se administrează zilnic, desensibilizarea se efectuează o singură dată, iar dozele următoare pot fi ad­mi­nis­trate în mod normal, fără reluarea pro­to­colului.

7. Concluzii

Rezultatele studiilor recente subliniază faptul că evaluarea alergologică riguroasă și personalizată reprezintă un instrument esențial în gestionarea pacienților cu suspiciune de hipersensibilitate la cefalosporine. Realizată într-un cadru specializat și adaptată severității reacției clinice, aceasta permite eliminarea etichetării incorecte de alergie la un număr semnificativ de pacienți, facilitând astfel accesul la tratamente eficiente din aceeași clasă.

Totodată, dovezile susțin ideea că hipersensibilitatea la cefalosporine nu este una de clasă, ceea ce permite, în anumite condiții, în special în prezența testelor cutanate negative, utilizarea alternativelor terapeutice cu structuri laterale diferite față de cefalosporina implicată. Astfel, evaluarea atentă a tolerabilității și evitarea etichetărilor nejustificate contribuie la optimizarea strategiilor terapeutice și la reducerea utilizării excesive a antibioticelor de rezervă.

Abrevieri

• BL – beta-lactamine
• HLA – antigenul leucocitar uman
• FDA – Administrația pentru alimente și medicamente din SUA
• MDAS – sindromul de alergie multiplă la medicamente
• MDIS – sindromul de intoleranță multiplă la me­di­camente
• MDM – amestecul de determinanți minori
• MRSA – Staphylococcus aureus rezistent la meticilină
• MSSA – Streptococcus pneumoniae și Staphylococcus aureus sensibil la meticilină
• PPL – penicilloyl-polylysin.

Autor corespondent: Carmen Panaitescu, e-mail: cbunu@umft.ro

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.