Profilul de siguranță al cobalaminei la pacienții cu sensibilizare de contact la cobalt

Introducere

Cu o prevalență de aproximativ 1-3% în  populația generală (inclusiv în rândul populației pediatrice), dermatita de contact alergică la Co (cobalt) apare ca urmare a sensibilizării prin expunere obișnuită sau profesională, sărurile acestui metal de tranziție regăsindu-se frecvent în aliaje metalice (în special cu nichelul, cu care este frecvent asociat), pigmenți (îndeosebi albaștri), vopseluri, dar și materiale dentare, dispozitive medicale protetice sau produse de marochinărie (la contactul cu pielea). Relevanța clinică a alergiei la cobalt se menține constantă în timp, cu toate că prevalența prezintă un trend global descendent (datorat măsurilor de scădere a expunerii profesionale), fiind adesea dificil de interpretat. Prezența cobaltului în sursele menționate poate fi verificată prin teste rapide pe bază de disodiu-1-nitrozo-2-naftol-3,6-disulfonat (săruri Nitroso R), care detectează prezența metalului liber în diverse obiecte, prin apariția culorii roz-roșu la concentrații de cobalt liber mai mari de 8 ppm^(1-5). 

Sensibilizarea la cobalt este influențată de o serie de factori demografici și ocupaționali, precum și de istoricul medical al pacientului.

Etnia/rasa: incidență raportată mai mare în rândul populațiilor noncaucaziene (de exemplu, asiatici, hispanici)^(6,7).Vârsta: risc aparent crescut la adulții tineri (sub 45 de ani, cu expunere profesională) sau peste 65 de ani (frecvență mai mare a intervențiilor stomatologice)^(8,9).

Sexul: populația feminină prezintă un risc dublu față de cea masculină (raport 2:1), posibil ca urmare a expunerii crescute la bijuterii și produse cosmetice⁽⁸⁾.

Ocupația: constructorii, sudorii, coaforii, tehnicienii dentari și lucrătorii din industria cimentului sau a rășinilor.

Istoric medical: afecțiuni preexistente, precum dermatita atopică și uneori astmul, pot crește susceptibilitatea^(6,7)

Cosensibilizarea: sensibilizarea concomitentă la nichel este frecventă, iar cea la crom este mai rară⁽⁸⁾.

Un factor emergent de risc îl constituie expunerea la nanoparticule de cobalt, a căror utilizare este în creștere, în special în soluțiile dezinfectante și catalizatori^(10,11).

Cobalamina, sau vitamina B12, este esențială pentru sinteza ADN-ului, menținerea funcției neurologice și în procesul de maturare al eritrocitelor. Deoarece cobalamina nu poate fi sintetizată la nivelul organismului uman, aceasta trebuie suplimentată prin aportul alimentar (în special alimentele de origine animală). Vitamina B12 prezintă un rol semnificativ în metabolismul homocisteinei și în conversia acesteia, alături de folați și vitamina B6, în metionină. O consecință cu impact semnificativ asupra sănătății o reprezintă deficitul de vitamină B12, având ca rezultat, în cazul unui deficit major, hiperhomocisteinemia, putând cauza inclusiv patologii neurodegenerative. Riscul de a dobândi un deficit de vitamină B12 crește în rândul persoanelor cu dietă vegetariană, al femeilor însărcinate și al pacienților care întâmpină dificultăți de malabsorbție, secundare unor patologii precum boala celiacă sau anemia pernicioasă^(12-14).

Din punctul de vedere al structurii chimice și al relației dintre cobalt și cobalamină, această vitamină hidrosolubilă există sub patru forme chimice distincte: metilcobalamină (MeCbl), adenozilcobalamină (AdCbl), hidroxocobalamină (OHCbl) – de origine naturală și cianocobalamină (CNCbl) – forma sintetică, aceste structuri având central un atom de cobalt coordonat de un ligand corin. Ionii de Co eliberați din cobalamină în timpul metabolizării sale (prin reducere enzimatică) pot acționa ca haptene, mimând expunerea directă la metalul liber⁽¹⁵⁾. 

În acest context,  reactivitatea încrucișată dintre cobaltul metalic și cianocobalamină, respectiv hidroxocobalamină (principalele forme utilizate în practica medicală pentru corecția deficitului major de vitamină B12), ridică provocări terapeutice semnificative, așa cum au fost evidențiate recent de autorități sanitare precum MHRA din Marea Britanie, care recomandă vigilență sporită la administrarea de vitamină B12 pacienților cu sensibilizare cunoscută la cobalt⁽¹⁶⁾.

Cross-reactivitatea cu cobalamina – avertismente oficiale și implicații clinice

Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor de Îngrijire Medicală din Marea Britanie (MHRA), agenție guvernamentală a Departamentului de Sănătate și Asistență Socială din Marea Britanie, a emis în decembrie 2023 o atenționare oficială de tip Drug Safety Update, avertizând că hidroxocobalamina și cianocobalamina conțin Co (întocmai ca vitamina B12 endogenă) și au capacitatea de a declanșa reacții adverse de hipersensibilitate la pacienții sensibilizați. Această inițiativă a apărut ca urmare a unui caz semnalat la nivel național prin intermediul sistemului Yellow Card, un sistem voluntar din Marea Britanie, adresat deopotrivă personalului medical și publicului larg (pacienți, îngrijitori) și conceput pentru colectarea și monitorizarea informațiilor despre posibilele reacții adverse la medicamente, vaccinuri și dispozitive medicale. Rapoartele generate prin intermediul Yellow Card includ detalii precum istoricul medical individual, medicația concomitentă, data debutului posibilei reacții adverse și denumirea medicamentului declanșator, urmând a fi gestionate și verificate de MHRA în scopul unei evaluări detaliate, asigurând farmacovigilența națională și internațională⁽¹⁶⁾. 

Farmacovigilență și acțiuni de reglementare

MHRA a primit spre evaluare trei rapoarte de tip Yellow Card, în care au fost menționate posibile asocieri între tratamentul cu vitamina B12 și sensibilizarea la cobalt, prin prezența unor reacții adverse suspecte. Ulterior acestor raportări, MHRA a confirmat prezența dovezilor reacțiilor de hipersensibilitate la cobalt la anumiți pacienți pe parcursul administrării tratamentului cu vitamina B12 în literatura de specialitate și a luat hotărârea de a spori, prin intermediul unui comunicat public oficial, gradul de conștientizare al populației asupra faptului că hidroxocobalamina și cianocobalamina conțin, de fapt, cobalt. Așadar, a fost transmis Deținătorilor Autorizației de Comercializare (MAH) necesitatea actualizării Rezumatului Caracteris­ticilor Produsului (RCP), cu scopul de a include în mod adecvat informațiile privind prezența cobaltului în preparatele terapeutice pe bază de vitamină B12 disponibile. Totodată, MHRA a solicitat acestor autorități introducerea în prospectul acestor preparate medicamentoase recomandarea ca pacienții cu sensibilizare la cobalt să informeze medicul prescriptor despre prezența acestei afecțiuni⁽¹⁶⁾. 

Caracteristicile reacțiilor de hipersensibilitate la cobalt 

Sunt citate prezentări de caz din literatura de specialitate cu privire la reacții de hipersensibilitate la cobalt la pacienții tratați pentru deficitul de vitamină B12, personalul medical fiind atenționat cu privire la necesitatea informării pacienților în legătură cu semnele și simptomele unei astfel de reacții adverse, în scopul asigurării abordării terapeutice adecvate. Printre recomandările adresate personalului medical, regăsim faptul că reacțiile tipice de hipersensibilitate la cobalt includ dermatită de contact alergică subacută sau cronică și, rar, erupții de tip eritem polimorf, cu debut imediat sau tardiv (de până la 72 ore); în cazuri rare, pot apărea simptome sistemice (urticarie extinsă, wheezing, dispnee)⁽¹⁶⁾.

Educarea pacienților și raportarea evenimentelor adverse

Pacienții și aparținătorii ar trebui informați cu privire la faptul că cele două forme disponibile pentru administrarea vitaminei B12 conțin cobalt. De asemenea, în cazul în care le este prescrisă hidroxocobalamina sau cianocobalamina, pacienții cu sensibilizare la cobalt sunt sfătuiți să informeze medicul curant cu privire la acest aspect. Ei trebuie să cunoască, să monitorizeze cu vigilență simptomele unei posibile reacții adverse de hipersensibilitate care ar putea complica tratamentul cu vitamină B12 și să informeze imediat personalul medical în legătură cu apariția acestora și, în caz de reacții sistemice severe (erupție veziculoasă, wheezing, dispnee și/sau stare prelipotimică), pacienții trebuie să se prezinte la unitatea de primiri urgențe. Așadar, orice eveniment advers este încurajat a fi raportat autorităților de specialitate pentru a consolida farmacovigilența⁽¹⁶⁾. 

Din cauza indisponibilității alternativelor terapeutice pentru tratarea deficitului de vitamină B12, administrarea hidroxocobalaminei și a cianocobalaminei la pacienții cu hipersensibilitate de tip IV la cobalt nu este contraindicată la cei care prezintă doar manifestări cutanate. Cu toate acestea, la pacienții cu manifestări de hipersensibilitate moderat-severe este necesară evaluarea individuală a raportului risc/beneficiu înainte de administrarea tratamentului cu vitamină B12. Toxicitatea la cianură reprezintă o excepție de la recomandările menționate anterior de vigilență și evaluare risc-beneficiu, întrucât această afecțiune este potențial amenințătoare de viață, al cărei tratament se bazează exclusiv pe hidroxocobalamină⁽¹⁶⁾. 

Astfel, pot fi structurate următoarele recomandări:

informarea personalului medical și a pacienților cu hipersensibilitate la cobalt despre posibilele riscuri înainte de tratament;

monitorizarea simptomatologiei postadministrare de preparat farmacologic cu vitamină B12  și raportarea reacțiilor;

evaluarea raportului risc-beneficiu, cu mențiunea că vitamina B12 nu este contraindicată dacă reacția de hipersensibilitate se manifestă doar la nivel cutanat și nici în situații de urgență, cum ar fi toxicitatea la cianură.

Urmând inițiativa, autoritățile sanitare din China au emis, de asemenea, avertismente similare. Acestea subliniază necesitatea unei precauții sporite la pacienții cu deficit de vitamina B12 care au și istoric de hipersensibilitate la cobalt⁽¹⁷⁾. 

În sprijinul atenționărilor publicate, regăsim în literatura de specialitate cazuri raportate de dermatită sistemică în urma terapiei cu cobalamină la pacienții sensibilizați la cobalt. Un astfel de exemplu este reprezentat de cazul unei femei de origine asiatică, în vârstă de 55 ani, care a dezvoltat macule și plăci hiperpigmentate diseminate la nivelul feței, gâtului și toracelui posterior, debutate la aproximativ trei luni de la inițierea unui tratament oral de lungă durată cu vitamina B12, leziuni care au persistat doi ani. Terapia cu vitamină B12 a fost administrată în acest caz în scopul managementului durerii neuropate asociate unei discopatii lombare. S-a efectuat examinarea histopatologică, aceasta descriind o degenerare vacuolară focală a epidermului cu infiltrat perivascular limfocitar și o creștere a numărului de melanofage dermice. Astfel, a fost ridicată suspiciunea de dermatită de contact sistemică și s-a decis efectuarea de teste cutanate patch cu citire la 48 și la 72 ore. Rezultatul acestora a fost pozitiv la cobalt și negativ la restul haptenelor din bateria de testare patch standard, precum și seria pentru cosmetice, biopsia efectuată de la nivelul leziunii cutanate de la locul testului pozitiv relevând modificări histopatologice similare cu cele de la prima examinare histopatologică. Ca urmare a deciziei întreruperii tratamentului oral cu vitamină B12, manifestările cutanate au prezentat o evoluție lent favorabilă, cu remisiunea leziunilor în decurs de un an^(13,18). 

Un alt caz ilustrativ este menționat de Huber et al., care raportează cazul unei paciente cu istoric de dermatită de contact la bijuterii din metale neprețioase, care prezenta placarde urticariene la nivelul extremităților și trunchiului, persistente peste 24 de ore și fără caracter tranzitoriu, cu debut la câteva zile după inițierea tratamentului intramuscular cu vitamină B12. În urma istoricului descris și a manifestărilor clinice, s-a decis efectuarea unei biopsii cutanate, care a evidențiat un epiderm normal, cu infiltrat perivascular de limfocite și numeroase eozinofile la nivelul dermului, rezultat sugestiv pentru o reacție de hipersensibilitate manifestată prin urticarie. Interesant este faptul că, pe lângă testele cutanate patch la metale, autorii au realizat și teste cutanate prick cu cobalt și nichel în concentrații de 1% pet și 2,5% pet, care au evidențiat apariția de papule de 5 mm la cele două metale la 30 de minute, ulterior cu remisiunea reacției la nichel, dar cu persistența reacției locale la cobalt timp de patru zile. Testarea cutanată patch a fost pozitivă pentru cobalt la citirea de la 96 de ore. Recomandarea a fost de întrerupere a tratamentului parenteral cu vitamină B12, cu remisiunea totală a manifestărilor cutanate la două săptămâni de la întrerupere⁽¹⁹⁾.

Concluzii

Sensibilizarea la cobalt și cross-reactivitatea cu cobalamina reprezintă o provocare clinică subestimată în managementul deficienței de vitamină B12. Pentru pacienții cu sensibilizare confirmată la cobalt și necesar de suplimentare cu vitamină B12, alternativele terapeutice sunt extrem de limitate. Luând în considerare acest aspect, personalul medical este încurajat să informeze pacientul în legătură cu necesitatea monitorizării constante, pentru a evalua apariția potențialelor reacții de hipersensibilitate pe parcursul tratamentului cu cobalamină. Evenimentele adverse în legătură cu administrarea vitaminei B12 constatate de pacientul cu sensibilizare la cobalt trebuie comunicate și interpretate de către medic. Reacțiile adverse pot fi raportate de către pacient și în România, direct către Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale, prin intermediul formularului disponibil online sau al medicului/farmacistului. În cazul unei reacții de hipersensibilitate, contraindicația tratamentului cu vitamină B12 nu este absolută, deoarece nu există alternativă reală pentru corecția deficitului.​ Informațiile prezentate în acest articol nu reprezintă un ghid de practică, ci au doar caracter informativ. Când evaluează pacienții și iau decizii terapeutice, profesioniștilor din domeniul sănătății li se recomandă insistent să își folosească propriul raționament profesional și să respecte reglementările și ghidurile naționale, precum și autorizațiile de punere pe piață a medicamentelor. Întotdeauna trebuie apreciat riscul de reacții adverse semnificative, cu evaluarea individuală detaliată a raportului risc-beneficiu înainte de a decide strategia terapeutică.​

Autor corespondent:  Ana-Maria-Antoaneta Cristea, e-mail: ana.savoiu@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.