Proteine reglate de gibereline – relevanţa clinică

Introducere

Reacţiile alergice induse de consumul de fructe şi legume sunt descrise variabil ca frecvenţă în literatura de specialitate, iar alergenele responsabile aparţin de cele mai multe ori claselor de proteine care explică reacţiile încrucişate polen-alimente secundare asemănărilor structurale. Cele mai răspândite reacţii sunt cele induse de fructele din familia Rosaceae, modelele de sensibilizare având particularităţi regionale⁽¹⁾.

La nivelul european, este dificil de estimat prevalenţa alergiei la fructe⁽²⁾. În 2008, prevalenţa alergiei autoraportate la fructe în cazul populaţiei adulte era 0,4-6,6 %⁽³⁾. În 2013, datele publicate arătau o prevalenţă de 3,2% a alergiei autoraportate la fructe şi legume din totalul copiilor cu alergii alimentare, în populaţia pediatrică cu vârsta de 6 şi 7 ani din Finlanda^(4,5).

Mecanismele care stau la baza reacţiilor alergice la fructe au fost studiate extins în ultimii ani. Aceste mecanisme permit clasificarea reacţiilor alergice induse de fructe în două categorii distincte:

• reacţii alergice prin reactivitate încrucişată cu polenurile mediate de PR-10 (pathogenesis-related protein family 10) şi/sau profiline, incluse în categoria sindromului de alergie orală (SAO), cu reacţii limitate de tip prurit şi angioedem la nivelul cavităţii bucale şi al orofaringelui, care apar imediat după consumul de fructe crude;
• reacţii alergice care nu au la bază o reactivitate încrucişată cu polenurile, mediate de proteinele de transfer lipidic nonspecific (nsLTP) şi/sau proteinele reglate de gibereline (GRP) şi care pot cauza reacţii mai severe decât SAO după consumul de fructe crude sau preparate termic^(6,7).

De exemplu, cu privire la familia Rosaceae, au fost descrise reacţii alergice uşoare când sensibilizarea are loc prin intermediul profilinelor şi PR-10, dar şi posibilitatea unor reacţii alergice cu simptome sistemice când sensibilizarea are loc prin intermediul nsLTP sau GRP^(9,18).

Familia Rosaceae cuprinde cea mare parte dintre fructele care conţin GRP⁽¹⁾.

Tabloul clinic al pacienţilor sensibilizaţi la GRP poate îmbrăca forma uşoară a SAO, dar şi forma extremă a unei reacţii anafilactice severe, ridicând o serie de întrebări cu privire la factorii de predicţie ai expresiei clinice a acestei sensibilizări, dar conferă, de asemenea, şi o schimbare de perspectivă asupra alergiei la fructe^(6,10-12).

Caracteristicile generale ale proteinelor reglate de gibereline

În 2013 a fost descrisă prima proteină reglată de gibereline (Gibberelin-Regulated Protein; GRP), ulterior denumită Pru p 7, iar acest tip de sensibilizare a fost raportat la pacienţii care prezentau reacţii alergice la consumul de piersică şi care nu aveau concomitent sensibilizare la celelalte alergene documentate ca semnificative pentru alergia la piersică. Conform datelor din literatură, această proteină aparţine de fapt unei subfamilii de GRP, denumită Snakin⁽¹⁾.

Pru p 7 este o proteină mică, nonglicozilată, monomerică, cu o greutate moleculară de 7-8 kDa şi hidrosolubilă^(1,13). Rolul acestei proteine la nivelul plantelor bogate în cisteină este de apărare antibacteriană şi antivirală, dar Pru p 7 este implicată şi în procesul de creştere şi dezvoltare al plantelor^(13,14).

Hormonul vegetal denumit giberelină este produs de toate plantele, dar şi de unii fungi şi unele bacterii. Acest hormon reglează proteinele cu potenţial alergenic din plante cum ar fi snakinele, calmodulina sau oleosina⁽¹⁵⁾. În zilele noastre, giberelinele sunt introduse în soluţii utilizate în agricultură pentru a obţine plante şi fructe superioare din punct de vedere calitativ, procedeul fiind aplicat, de exemplu, pentru modularea producţiei de cireşe, struguri, mandarine, portocale, pere, prune, grâu, orz, orez, floarea-soarelui, dovlecel, spanac, ţelină etc., ceea ce poate sugera că aceste fructe şi legume pot avea într-un final un potenţial alergenic modificat⁽¹⁾.

Până în prezent au fost descrise în literatură nouă surse alergenice de GRP. Acestea sunt reprezentate de şase fructe şi trei polenuri din clasa cupresaceelor. De asemenea, a mai fost studiată şi proteina Snakin-1 din cartof (Solanum tuberosum) din clasa legumelor, dar aceasta nu a fost descrisă ca fiind un alergen⁽¹⁾. În tabelul 1, adaptat şi tradus după Molecular Allergology User’s Guide 2.0 şi publicat de EAACI în 2022, se regăsesc cele nouă GRP descrise.

Proteinele reglate de gibereline au o omologie crescută a secvenţei ce variază între 60% şi 98% între fructe şi polenuri. Datorită similitudinii mari a secvenţelor, ar trebui ca expresia clinică a reactivităţii încrucişate să fie prezentă frecvent în practica clinică, însă studiile recente relevă o rată mică a acestui fenomen⁽⁸⁾.

Spre deosebire de alergenele din familia proteinelor de transfer lipidic nonspecific (nsLTP), care se află predominant în coaja fructelor, GRP se regăsesc în cantitate la fel de mare şi în pulpa şi coaja fructelor, cu menţiunea că în literatură este specificată posibilitatea variabilităţii cantităţii de GRP între loturile de fructe⁽¹⁶⁾. De asemenea, concentraţia de GRP este mai scăzută în piersicile care nu s-au copt⁽¹⁷⁾. Din punctul de vedere al labilităţii termice, GRP sunt proteine rezistente la căldură şi proteoliză⁽¹⁾.

Deşi GRP au o largă distribuţie, au fost descrise până acum puţine surse alergenice (tabelul 1) şi nu pot fi considerate panalergene, precum LTP-urile sau profilinele⁽⁹⁾.

Relevanţa clinică a proteinelor reglate de gibereline

Este util de reţinut faptul că nu se cunoaşte încă dacă sensibilizarea la GRP din alimente este întotdeauna sensibilizare primară sau dacă sensibilizarea la GRP din alimente este obligatoriu consecutivă sensibilizării la GRP din polen⁽¹⁾.

Dintre toate GRP identificate, proteinele cel mai probabil capabile să inducă reacţii anafilactice sunt Pru p 7 şi Pru m 7⁽¹⁸⁾. Este de aşteptat ca pacienţii să fie sensibilizaţi la mai multe GRP, cu reacţii alergice la multiple fructe (de exemplu, la familia Rosaceae), dar şi ca aceşti pacienţi să nu prezinte cosensibilizare la PR-10 şi profiline^(6,19).

Reacţiile alergice la GRP apar mai frecvent la vârste între 5 şi 58 de ani, fiind extrem de rare în cazul copiilor mici^(6,19-21).

Potrivit lui Inomata et al., angioedemul facial, cu precădere angioedemul periorbital, după ingestia de piersică ar putea fi sugestiv pentru reacţie alergică la Pru p 7⁽⁶⁾.

În general, reacţiile alergice dezvoltate la GRP nu sunt dependente de cofactori, dar au existat şi cazuri în care reacţiile au fost precedate de exerciţii fizice sau administrare de aspirină^(6,19,22). De exemplu, în 2022 a fost publicat de către Inuo et al. un caz de reacţie alergică sistemică în contextul unui test de provocare orală (TPO) la căpşună însoţit de cofactor (exerciţii fizice) la un adolescent în vârstă de 15 ani, cunoscut cu sensibilizare la GRP⁽²³⁾. Autorii acestui articol au subliniat importanţa şi rolul cofactorilor în cazul sensibilizării la GRP⁽²³⁾.

În Japonia a fost observată asocierea dintre GRP din fructe şi alergia la polenul din familia cupresaceelor (Cryptomeria japonica)^(24,25). Într-un articol publicat recent a fost descris cazul unui pacient cu sensibilizare la Cap a 7 (Capsicum annuum), care se găseşte în ardeiul gras şi în ardeiul iute. Testul de activare a bazofilelor (BAT) a fost pozitiv pentru Cry j 7 (Cryptomeria japonica), Pru p 7 (Prunus persica) şi Cap a 7 (Capsicum annuum) şi negativ pentru Snakin-1 din cartof (Solanum tuberosum). La acest pacient a fost demonstrată reactivitatea încrucişată între GRP din ardeiul gras şi ardeiul iute, piersică, portocală şi polen de cedru japonez. Autorii afirmă că, deşi a putut fi demonstrată reactivitatea încrucişată a GRP din punct de vedere imunochimic, expresia clinică a sensibilizării este limitată la un număr mic de surse alergenice⁽²⁶⁾.

În Europa⁽²⁷⁾, Klingebiel et al. au observat într-un studiu multicentric la 316 pacienţi apariţia cazurilor cu simptome alergice uşoare precum SAO în cazul pacienţilor sensibilizaţi la Pru p 7 mai frecvent în zonele geografice în care expunerea la polenul de cupresacee este mai ridicată. Pru p 7 este considerat un potenţial marker de severitate în cazul sensibilizării la alergenele din piersică⁽¹¹⁾.

Deşi nu fuseseră publicate anterior cazuri de pacienţi care să prezinte reactivitate încrucişată între polenul de cupresacee şi piersică, în 2006, în Franţa, a fost publicată o raportare a şapte cazuri care au fost înregistrate pe o perioadă de un an. Aceşti pacienţi prezentau iniţial simptome de alergie respiratorie la cupresacee în perioada iernii, iar ulterior, la consumul de piersică, au dezvoltat simptome alergice cu grade variate de severitate (angioedem şi prurit al buzelor sau urticarie gigantă ori angioedem cu localizare de gravitate). Toţi cei şapte pacienţi au prezentat test cutanat alergologic prick pozitiv la polenul de cupresacee, test cutanat alergologic prick negativ la extractul de piersică (Alyostal prick Stallergenes) şi test cutanat alergologic prin zgâriere (scratch) pozitiv la alergenul nativ din piersică obţinut prin centrifugarea pulpei zdrobite⁽²⁸⁾. În 2014, tot în Franţa, în Revue Française d’Allergologie a fost publicat un nou articol care aduce în prim-plan trei cazuri de pacienţi care prezentau rinită alergică cu sensibilizare la polenul de cupresacee şi alergie alimentară la citrice prin reactivitate încrucişată⁽²⁹⁾.

În 2019 a fost, de asemenea, publicat cazul unui bărbat în vârstă de 40 de ani din nordul Franţei care a suferit un şoc anafilactic după consumul de rodie (Punica granatum – Pun g 7) şi sindrom de alergie orală după consumul de fructe din familia rozaceelor (măr şi piersică). Acesta avea simptome de rinoconjunctivită în perioada sezoanelor polinice de cupresacee şi mesteacăn, cu testare cutanată alergologică prick pozitivă la extractele de cupresacee şi mesteacăn. La testarea ImmunoCap şi ISAC, pacientul a prezentat IgE specifice la polen de mesteacăn (27,2 kU/L), la polen de cupresacee (1,42 kU/L), la portocală (1,38 kU/L), la măr (2,62 kU/L), la căpşună (0,49 kU/L), la kiwi (0,43 kU/L) şi la cireşe (1,99 kU/L). A fost efectuată în cazul acestui pacient şi testare prin metoda imunoblot, cu rezultate pozitive în cazul reactivităţii IgE specifice la GRP pentru polen de cupresacee, pentru extracte de piersică, portocală, rodie, dar şi Pru p7 din piersică şi Snakin-1 din cartof. Asemănător cazurilor cercetate anterior, s-a efectuat BAT pentru extracte din polen de cupresacee, piersică, rodie şi pentru alergene purificate (Pru p 7 şi Cup s 7), toate cu rezultat pozitiv, în comparaţie cu Snakin-1 din cartof, la consumul căruia pacientul prezenta toleranţă. Acest pacient a primit indicaţia de evitare strictă a fructelor din familia Rosaceae, îndeosebi a rodiei^(25,30).

Managementul clinic al sensibilizării la proteinele reglate de gibereline

Diagnosticul sensibilizării la proteinele reglate de gibereline

În cazul în care pacientul prezintă istoric de reacţie anafilactică severă consecutiv ingestiei de piersică sau alte fructe, asociat cu sensibilizare la polen de cupresacee, în prezenţa sau absenţa cofactorilor, putem suspecta o reacţie alergică la GRP⁽¹⁾.

Diagnosticul etiologic pentru investigarea sensibilizării la GRP include testarea cutanată prick la extract alergenic de polen de cupresacee şi extract de piersică sau prick-in-prick la alte fructe suspicionate. Evaluarea biologică prin determinarea IgE specifice la cupresacee, piersică şi alte fructe, alături de determinarea componentelor moleculare Cup a 1, Cry j 1, Pru p 1, Pru p 3, Pru p 4 şi Pru p 7, completează algoritmul de evaluare alergologică. IgE specifice pozitive pentru cupresacee, piersică, negative pentru Pru p 1, Pru p 3, Pru p 4 şi pozitive pentru Pru p 7 identifică un pacient sensibilizat primar la GRP (Pru p 7)⁽¹⁾.

Ghidul de Alergologie Moleculară EAACI publicat în 2022 sugerează ca gest adiţional de diagnostic şi efectuarea testării imunoblot pentru alergene native la alte alimente şi polenuri, testare BAT la fructele menţionate, cu posibilitatea efectuării TPO la fructele suspicionate, simplu sau cu adăugarea unor cofactori (figura 1)^(1,23,26). 

Terapia alergiei la proteinele reglate de gibereline

În literatură au fost descrise cazuri de anafilaxie severă, astfel că, pe lângă recomandarea de evitare a alimentului incriminat în toate formele sale (crud sau preparat termic), este necesară şi prescrierea unui autoinjector de adrenalină, alături de instruirea pacientului pentru recunoaşterea simptomelor şi utilizarea corectă a dispozitivului⁽¹⁾. Nu există încă recomandări în ceea ce priveşte posibilitatea efectuării unei imunoterapii alergen-specifice (AIT) în cazul acestor pacienţi.

Concluzii

Sensibilizarea la GRP este subestimată. În ciuda faptului că studiile clinice şi publicaţiile pe această temă sunt în număr limitat, raportarea de cazuri care au prezentat reacţii anafilactice severe după consumul de fructe care conţin GRP face ca interesul pentru acest subiect să fie justificat. Rămâne să se stabilească dacă sensibilizarea la GRP din alimente este întotdeauna sensibilizare primară sau este obligatoriu consecutivă sensibilizării la GRP din polenul de cupresacee. În această etapă, Pru p 7 este considerat ca potenţial marker de severitate în cazul sensibilizării la alergenele din piersică.

Deşi GPR nu poate fi considerat un panalergen, caracterizarea în detaliu a proteinei şi înţelegerea mecanismelor care stau la baza reactivităţii încrucişate cu alte fructe, dar şi cu polenul de cupresacee, sunt necesare pentru identificarea unor soluţii personalizate de tratament pentru pacienţii care prezintă reacţii alergice la GRP.
 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.