Sindromul Melkersson-Rosenthal

Noţiuni introductive

Melkersson (1928) şi Rosenthal (1930) au descris o triadă constituită din:

• pareză facială recurentă: uni-/bilaterală, parţială/completă, de tip sindrom de neuron motor periferic;

• edem orofacial (în general labial, în special de buză superioară) moale, păstos, care nu lasă godeu şi care în timp poate deveni persistent, de obicei localizat sub forma cheilitei granulomatoase;

• limbă fisurată/plicaturată/brăzdată de şanţuri/scrotal^(1,2,3).

Acest sindrom neuromucocutanat este rar întâlnit, mai ales sub forma triadei clasice, având în vedere că, de cele mai multe ori, aceste simptome apar în perioade diferite de-a lungul vieţii, fiind destul de dificil atât pentru clini­cian, cât şi pentru pacient să creeze o asociere între ele⁽²⁾.

Epidemiologie

Incidenţa acestei afecţiuni este de circa 0,2-80/100 000 de locuitori, fiind mai frecventă în Europa faţă de Ame­rica şi afectează bărbaţii şi femeile în mod egal.

Cele mai vechi manifestări apar de obicei în copilărie sau în adolescenţa timpurie, dar există şi cazuri cu debut la vârsta mijlocie sau înaintată.

Sindromul Melkersson-Rosenthal poate avea o predispoziţie genetică: există rapoarte de cazuri în care mai mulţi fraţi au fost afectaţi; limba plicaturată poate fi prezentă şi la rudele clinic sănătoase⁽¹⁾.

Etiologie

Cauza sindromului Melkersson-Rosenthal nu este cunoscută.

Substratul genetic, rolul anumitor agenţi infecţioşi sau alergici, precum şi asocierea cu anumite boli sistemice, cum ar fi sarcoidoza sau boala Crohn, ar putea avea un rol.

Asocierea cu afecţiuni precum megacolon, otoscleroză şi craniofaringiom poate susţine teoria unei origini neurotrofice⁽²⁾.

Fiziopatologie

Apariţia edemului tisular pare a fi atribuită afectării vaselor limfatice şi sangvine de către granuloamele noncazeoase (observate pe fragmentul de biopsie).

Prezenţa paraliziei faciale a fost asociată cu presiunea exercitată de edem asupra nervului VII la nivelul canalului facial în interiorul osului temporal sau cu dezvoltarea unui infiltrat granulomatos perinervos^(3,4).

Prezentare clinică

Debutul tinde să fie în copilărie sau în adolescenţa timpurie, afecţiunea având o evoluţie oscilantă, în care atacurile edematoase se succed progresiv, pentru ca, odată cu trecerea timpului, simptomatologia să devină permanentă.

Atacurile sunt uneori însoţite de febră şi simptome constituţionale, inclusiv cefalee de tip migrenă şi tulburări vizuale.

Manifestările cutanate sunt reprezentate de apariţia bruscă a unui edem difuz sau nodular, nedureros, care poate implica, în ordinea descrescătoare a frecvenţei afectării, buza superioară, buza inferioară şi unul sau ambii obraji.

Edemul labial apare la aproximativ 75% dintre per­soa­nele afectate şi este în general forma tipică de prezentare. Mai pot fi afectate, deşi mult mai rar, fruntea, pleoapele sau o parte a scalpului. Pot apărea şi diverse forme de edem extrafacial, la nivelul feţei dorsale a mâinilor şi picioarelor, al vulvei şi la nivelul regiunii lombare. Poate fi implicat, de asemenea, şi faringele sau mucoasa tractului respirator.

În primul episod, edemul dispare complet în câteva ore sau zile, dar, după atacuri recurente, edemul poate deveni persistent şi poate creşte lent în dimensiune. De la consistenţa moale, păstoasă, pe care o are la debut, acesta devine din ce în ce mai ferm, iar în cele din urmă dobândeşte o consistenţă asemănătoare cauciucului. Acest lucru se datorează stresului mecanic repetat exercitat asupra ţesuturilor, care duce la creşterea producerii de fibre conjunctive şi totodată la edematizarea şi atrofierea fibrelor musculare, cu apariţia unor deformări permanente ale regiunilor implicate. Alt factor care poate contribui la cronicizarea edemului labial este reprezentat de asocierea cheilitei angulare şi a fisurilor prezente la acest nivel, care reprezintă porţi de intrare pentru infecţia streptococică, ce duce la afectarea vaselor limfatice, exacerbând astfel limfedemul.

Varianta în care apare doar afectarea buzelor prin edem cronic, recurent, poartă numele de cheilită granulomatoasă sau cheilită Mischer şi este o formă monosimptomatică a acestui sindrom^{(2,4,5,6,7,8)}.

Paralizia facială de tip neuron motor periferic se întâlneşte la aproximativ 30% dintre cazuri. Este mai frecventă la persoanele de sex feminin şi are tendinţa de a se dezvolta de-a lungul mai multor ani. Aceasta poate preceda atacurile de edem facial cu luni sau cu ani, se poate instala concomitent cu acestea, dar în general le urmează. Asemenea edemului oro-facial, la început atacurile sunt intermitente cu rezoluţie completă a simptomelor, pentru ca mai târziu, cu cât atacurile sunt mai frecvente, să devină o condiţie permanentă, prin fibrozarea nervului VII. Poate fi uni- sau bilaterală, parţială sau completă. Ocazional, pot fi implicaţi şi alţi nervi cranieni (olfactiv, vestibulocohlear, glosofaringian şi hipoglos). De asemenea, a fost raportată implicarea SNC, însă semnificaţia simptomelor este uşor de trecut cu vederea, prin prisma variabilităţii acestora, de la cazuri care mimează scleroza multiplă sau, mai rar, la manifestări de tip psihotic^(4,8).

Limba fisurată/plicaturată/scrotală este întâlnită la 20-40% dintre cazuri. Aceasta este prezentă încă de la naştere în unele cazuri, ceea ce poate indica o anumită predispoziţie genetică. Are o sensibilitate mai scăzută în diagnosticul sindromului Melkersson-Rosenthal, fiind o anomalie frecvent întâlnită în populaţia generală.

Alte manifestări, care nu fac parte din triada clasică, dar care au fost întâlnite în rândul unora dintre pacienţii care suferă de sindrom Melkersson-Rosenthal, sunt reprezentate de anumite tulburări senzoriale, şi anume pierderea simţului gustativ şi scăderea secreţiei glandelor salivare.

Adenopatii limfatice regionale se întâlnesc în 50% din cazuri^(1,7,9,10).

Diagnostic diferenţial

Având în vedere că una dintre caracteristicile esenţiale ale sindromului Melkersson-Rosenthal este prezenţa edemului facial, în diagnosticul diferenţial al acestuia trebuie avute în vedere o serie de afecţiuni caracterizate prin apariţia acestei manifestări cutanate:

• Angioedem – în atacurile timpurii, diferenţierea clinică de angioedem poate fi imposibilă în absenţa limbii scrotale sau a paraliziei faciale. Persistenţa unui anumit grad de edem între atacuri ar trebui să sugere­ze diagnosticul. Angioedemul nu este niciodată persistent, acesta prezentând o rezoluţie completă între episoadele acute.

• Sarcoidoza – poate prezenta, pe lângă cheilită granulomatoasă, şi paralizie facială, dar probele de laborator specifice pentru aceasta vor fi negative (enzima de conversie a angiotensinei are niveluri crescute în sarcoidoză). Prezenţa unei adenopatii hilare pe radio­grafia toracică poate reprezenta un argument în favoarea diagnosticului de sarcoidoză.

• Celulita secundară infecţiilor dinţilor anteriori poate duce la edem labial, dar simptomatologia este dominată de prezenţa durerii, iar dintele afectat este întotdeauna identificat.

• Dermatita alergică de contact.

• Boala Crohn orală: pacientul trebuie să fie conştient că această manifestare clinică poate reprezenta un debut precoce al bolii Crohn, astfel încât să poată automonitoriza simptomele gastrointestinale.

• Limfangiom.

• Hemangiom.

• Neurofibrom.

• Edem posttraumatic.

• Nodul reumatoid.

• Tuberculoza şi infecţii micobacteriene atipice.

• Infecţii profunde fungice.

• Leishmanioza.

• Reacţie la corp străin: zirconiu, beriliu, tatuaj, parafină, substanţe de augmentare.

• Limfomul este un diagnostic diferenţial rar.

• Sindromul Ascher asociat cu blefarochalază rareori induce confuzie, deoarece edemul labial este cauzat de ţesutul salivar excesiv şi este prezent din copilărie, fiind o afecţiune cu transmitere genetică^(2,7,8).

Investigaţii

Testele de laborator sunt utile în vederea excluderii afecţiunilor care intră în diagnosticul diferenţial al sindromului Melkersson-Rosenthal.

Ar putea fi efectuate: hemoleucograma, probele inflamatorii, biochimia (funcţie hepatică, renală etc.), alte analize de laborator specifice (nivelul enzimei de conversie a angiotensinei, nivelul triptazei, serologii infecţioase, IDR la PPD etc.)^(2,4,10).

Testarea cutanată patch poate fi indicată pentru a exclude o posibilă reacţie de hipersensibilitate de tip IV la diverse alergene alimentare sau la unii aditivi. Aceasta poate prezenta reacţii pozitive la:

• Aldehida cinamică (scorţişoară).

• Benzoat de sodiu.

• Metale şi alte antigene de contact: cobalt, aur, mer­cur.

• Butilat hidroxianisol.

• Galat de dodecil.

• Mentol.

• Glutamat monosodic^(1,2,8).

Investigaţii imagistice

Ecografia de ţesuturi moi poate fi utilă pentru a exclude anumite afecţiuni care intră în diagnosticul diferenţial.

Rezonanţa Magnetică Nucleară (RMN) sau Tomografia Computerizată (CT) poate fi utilă dacă se suspectează o patologie de bază, cum ar fi cancerul, sinuzita sau infecţia dentară. O astfel de investigaţie poate ajuta la diferenţierea între un edem datorat fluidelor şi unul datorat altor componente tisulare, cum ar fi ţesutul adipos.

Radiografia de torace şi Tomografia cu Emisie de Pozitroni combinată cu Tomografia computerizată (PET-CT) pot fi necesare pentru a exclude sarcoidoza⁽²⁾.

Endoscopia digestivă superioară şi inferioară poate fi necesară pentru a exclude boala Crohn.

Examen histopatologic

Biopsia se efectuează de la nivelul buzei edemaţiate sau de la nivelul altor regiuni faciale afectate şi relevă:

• În primele stadii ale bolii prezintă doar edem şi infiltratat limfocitar perivascular.

• În cazurile cu evoluţie îndelungată nu s-au observat alte modificări sau reacţia inflamatorie a devenit mai importantă, cu apariţia unui infiltrat inflamator cronic mononuclear mai dens şi pleomorf (limfocite, histiocite, celule plasmatice), organizat pe alocuri în granuloame:

  • tuberculoide formate din celule epiteloide şi celule gigante Langerhans multinucleate

  • nonnecrotizante, noncazeoase, focale, mici, fără material străin sau agent infecţios identificabil (care nu pot fi diferenţiate de cele din sarcoidoză, granulomatoză orofacială, boală Crohn).

• De asemenea, mai pot fi observate limfedem şi fibroză.

Având în vedere ca sindromul Melkersson-Rosenthal este un sindrom clinic, prezenţa caracteristicilor histopatologice nu este necesară, diagnosticul stabilindu-se chiar şi în absenţa acestora^(5,6).

Tratament şi managament

Tratamentul sindromului Melkersson-Rosenthal este unul dificil.

În primele etape ale bolii, simptomele se pot remite spontan, fără a fi nevoie de vreo intervenţie terapeutică, însă, pe măsură ce timpul trece, simptomele devin permanente şi necesită stabilirea unei conduite terapeutice adecvate severităţii cazului.

Substanţele care ar putea induce o reacţie de hipersensibilitate de tip IV (suspecte sau confirmate prin testare patch) ar trebui evitate. Rolul trof-alergenelor în patogeneză şi eficacitatea dietelor fără benzoat de sodiu sau scorţişoară (aldehida cinamică) sunt controversate.

Majoritatea alternativelor terapeutice propuse vizează edemul facial sau înlăturarea procesului patogenic presupus cauzal.

Masajul facial poate reduce edemul^(1,2).

Injectarea intralezională a unui corticosteroid – triamcinolon acetonid 10 mg/ml până la 20 mg/ml – poate fi eficientă, fiind una dintre terapiile de bază ale acestei afecţiuni. Confortul pacientului este îmbunătăţit de blocurile anestezice locale ale buzei. Răspunsul este de obicei favorabil dar temporar şi necesită injecţii repetate la intervale de luni (4-6 luni) sau ani după ce a fost atins un nivel de răspuns terapeutic. Tratamentul este cu atât mai eficient cu cât este combinat şi cu alte modalităţi terapeutice: topice (tacrolimus 0,1%, pimecrolimus 1%) şi sistemice – me­di­ca­­mente antiinflamatoare: doxiciclină, dapsonă, col­­­chi­cină, sulfasalazină, hidroxiclorochină, agenţi anti-TNFα pentru controlul pe termen lung al leziunilor.

Corticosteroizii sistemici sunt rareori indicaţi, deoarece efectele adverse ale corticoterapiei pe termen lung pot reprezenta o adevărată problemă, iar răspunsul clinic de cele mai multe ori întârzie să apară⁽²⁾.

Clofazimina pare să ajute majoritatea pacienţilor, în doză de 100 mg de două ori pe zi timp de 10 zile, apoi de două ori pe săptămână timp de 4 luni. Cu toate acestea, pigmentarea tegumentului într-o nuanţă roz-maronie la 75-100% dintre pacienţi în câteva săptămâni după expunerea la soare, precum şi intoleranţa gastrointestinală manifestată la 40-50% dintre pacienţi nu încurajează acest regim. Clofazimina pare să fie eficientă în primele etape şi acţionează prin curăţarea granuloamelor^(11,12).

Alte tratamente care au fost ocazional utile sunt:

• Antihistaminice H1.

• Antibiotice (care au, de asemenea, efect antiinflamator şi imunomodulator): penicilina, eritromicina, metronidazolul, dapsona.

• Imunomodulatoare: metotrexatul, talidomida, azatioprina, sulfasalazina.

• Agenţi biologici: antagonişti ai factorului de necroză tumorală anti-TNFα: adalimumab, etanercept, infliximab.

Injectarea de toxină botulinică în glanda lacrimală este cea mai recentă opţiune terapeutică⁽¹²⁾.

Reducerea chirurgicală (cheiloplastia) este rar utilizată. În cazurile de lungă durată, fibroza din inflamaţie poate conduce la probleme cosmetice care pot fi corectate prin cheiloplastie. Chirurgia singură nu are însă rezultate spectaculoase. Reducerea chirurgicală a buzelor în timpul unei faze în aşteptare poate corecta macrocheilia persistentă şi poate îmbunătăţi funcţia şi aspectul. Ad­mi­nis­tra­rea corticosteroizilor intralezional sau a cor­ti­co­ste­roizilor sistemici a fost recomandată pentru re­­du­ce­rea riscului de recurenţă după tratamentul chi­­rur­­gical^(13,14,15).

Decompresia nervului facial poate fi indicată la pacienţii cu atacuri recurente de paralizie facială⁽¹⁶⁾.