Alergia alimentară – patogenie

Introducere

În condiţii fiziologice, expunerea la antigene alimentare conduce către lipsa răspunsului imun local sau sistemic, respectiv către toleranţă imunologică.

Reacţiile de hipersensibilitate la alimente au la bază alterarea mecanismelor de toleranţă imună. Termenul de hipersensibilitate la alimente cuprinde orice reacţie adversă cauzată de expunerea la alimente.

Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică (European Academy of Allergy and Clinical Immunology; EAACI) defineşte drept alergie alimentară (AA) subgrupul de reacţii mediate imunologic, IgE, non-IgE sau combinate, IgE şi non-IgE mediate, faţă de alergene alimentare (tabelul 1)⁽¹⁾.
 

Alergia alimentară – mecanisme imunologice

Factorii care conduc la pierderea toleranţei orale şi la instalarea alergiei alimentare la o parte din indivizii sensibilizaţi sunt imprecis definiţi în prezent. Se admite însă că eşecul instalării sau pierderea toleranţei imunologice are la bază mai multe căi biologice, inflamaţia mediată de limfocitele T helper 2 (Th2) reprezentând elementul-cheie în alergia alimentară. AA apare ca urmare a dezvoltării unui răspuns imun anormal faţă de antigene alimentare şi presupune o primă etapă a sensibilizării la alergen⁽²⁾.

Sensibilizarea poate să aibă loc la nivelul tractului digestiv, al tegumentului sau se poate exprima clinic ca reacţie de tip încrucişat la indivizi sensibilizaţi în prealabil la alergene inhalatorii⁽²⁾. În prezent, ipoteza sensibilizării in utero este insuficient argumentată^(3,4).

Sensibilizarea la nivel cutanat

Celulele epiteliale de la nivel cutanat, precum şi cele de la nivelul tractului digestiv răspund la injurie tisulară, inflamaţie sau activare a răspunsului imun înnăscut, prin secreţia unei reţele de citokine care promovează inflamaţia alergică. Date recente sugerează că sensibilizarea la trofalergene la nivel cutanat ar putea fi evenimentul central în inabilitatea obţinerii sau în pierderea toleranţei orale. Pierderea integrităţii celulelor epiteliale tegumentare predispune la sensibilizare. Se pare că sensibilizarea la nivel cutanat împiedică dezvoltarea toleranţei orale, prin inducerea unui răspuns Th2. Astfel poate fi explicată prevalenţa ridicată a AA în rândul copiilor cu dermatită atopică. S-a observat că subtipuri de celule dendritice (CD) de la nivel cutanat sunt similare CD de la nivelul laminei propria^(5,6,7).

Sensibilizarea la nivelul tractului digestiv

Tractul gastrointestinal (GI) este cel mai adesea sediul sensibilizării la alergenele alimentare, atât în reacţiile IgE-mediate, cât şi în cele non-IgE mediate. În condiţii fiziologice, sistemul imunitar de la acest nivel este tolerogen faţă de proteinele nepatogene. Tractul GI are o suprafaţă amplă, estimată la peste 300 m²⁽⁸⁾, care este expusă la o colecţie impresionată de antigene non-self (>30 kg de proteine anual)⁽⁹⁾, precum şi la produşii a peste 1000 de specii de bacterii care îl colonizează⁽¹⁰⁾.

Tractul GI intervine în răspunsul faţă de antigenele alimentare prin:

1.  factori luminali

2.  structuri limfoide asociate tractului digestiv

3.  alte structuri (structurile vasculare, care permit circularea celulelor imune, organe implicate în răspunsul imun).

În registrul factorilor luminali sunt incluşi acidul gastric, sucul intestinal şi enzimele pancreatice, care degradează proteinele alimentare potenţial alergenice, mucusul şi epiteliul intestinal, ca bariere împotriva proteinelor străine şi IgA din lumenul intestinal, care leagă proteinele străine şi previne preluarea acestora de către celulele imune.

Ţesutul limfoid asociat tractului GI conţine peste 10¹² celule limfoide/metru liniar şi cuprinde:

• limfocite intraepiteliale

• limfocitele T (LT) din lamina propria, care colonizează submucoasa

• plăcile Peyer, respectiv aglomerări de celule imune (limfocite T, plasmocite, macrofage, mastocite, eozinofile, bazofile)

• celulele M, situate la polul apical al plăcilor Peyer; aceste celule sunt enterocite care exprimă complexul major de histocompatibilitate (MHC) de clasa a II-a şi endocitează antigenele particulate, pe care le transportă către celulele prezentatoare de antigen (APC)⁽¹¹⁾.

La răspunsul imun de la nivelul tractului GI participă şi alte elemente. Ficatul şi splina participă la edificarea răspunsului imun faţă de trofalergene. Rolul ficatului de rezervor de memorie imunologică faţă de alergenele alimentare este susţinut de documentarea dezvoltării alergiei alimentare la indivizi transplantaţi hepatic de la donatori alergici la alimente⁽¹²⁾.

Odată ajunse la nivelul tractului GI, proteinele alimentare sunt degradate în peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi. În majoritatea cazurilor, proteinele digerate îşi pierd imunogenicitatea sau abilitatea de a declanşa un răspuns imun specific. În plus, IgA secretor leagă proteinele alimentare şi previne preluarea acestora. Cu toate acestea, anumite proteine intacte sau epitopi imunogeni depăşesc aceste bariere şi devin vizibile sistemului imunitar⁽²⁾.

De la nivelul tractului GI, antigenele orale pot fi preluate astfel:

• Antigenele solubile traversează celulele epiteliului intestinal, transcelular prin endocitoză, prin microvilii membranari, sau paracelular. Proteinele nedigerate ajung astfel direct în circulaţia portală. Se apreciază că aproximativ 2% dintre proteine traversează epiteliul intestinal sub formă intactă, de unde sunt transportate direct către ficat sau către alte organe limfoide secundare, de unde sunt prezentate celulelor imunităţii adaptative⁽¹³⁾.

• Celulele dendritice trimit prelungiri în lumenul in­tes­tinal, prin intermediul cărora preiau direct an­tigenul.

• Celulele M preiau antigenele particulate, pe care le predau APC.

Ganglionii limfatici mezenterici sunt consideraţi prima staţie de drenaj a antigenelor alimentare absorbite de la nivelul tractului GI⁽²⁾.

Expunerea la antigenele alimentare conduce către toleranţă imunologică sau către sensibilizare. Diferenţe notabile în ce priveşte tiparul răspunsului imun au fost documentate în fiecare dintre aceste două situaţii.

Răspunsul inflamator faţă de antigenele orale

La unii indivizi, expunerea la antigene alimentare conduce la activarea cascadei inflamaţiei alergice, la care participă numeroase celule imune şi mediatori solubili. Lezarea sau inflamaţia epiteliului intestinal şi/sau a tegumentului permite pătrunderea antigenelor şi secreţia de citokine derivate din epiteliu, precum IL-25, IL-33 şi limfopoietina timică stromală (TLSP). Acestea reglează pozitiv sinteza de citokine Th2, infiltratul eozinofilic şi sensibilizarea, prin comutarea de clasă către izotipul E. În plus, TLSP favorizează diferenţierea CD către fenotipuri care promovează răspunsul imun LTh2⁽¹⁴⁾.

Alte celule implicate în patogenia AA sunt celulele Tuft, de la nivelul epiteliului intestinal, care secretă IL-25⁽¹⁵⁾, celulele T gama delta, de la nivelul epiteliului intestinal şi al laminei propria, care intervin în alterarea toleranţei la modelele experimentale murine, şi LTCD8+, al căror rol este în prezent incert⁽¹⁶⁾. LTCD8+ par a fi supraexprimate în esofagita eozinofilică⁽¹⁷⁾. LTh9 contribuie la inflamaţia alergică prin creşterea acumulării mastocitelor la nivel tisular⁽¹⁸⁾, iar semnalele prin IL-4 promovează diferenţierea LT reg în LTh2 şi secreţia de imunoglobuline izotipul E⁽²⁾.

În AA intervin, de asemenea, o serie de molecule cu rol de receptori de domiciliere. Aceştia direcţionează răspunsul imun către un organ-ţintă. De exemplu, Ag limfocitar cutanat de la nivelul LT alergen-specifice este supraexprimat la indivizii cu dermatită atopică şi exacerbări eczematiforme induse de Ag alimentare. De asemenea, pacienţii cu AA IgE-mediată prezintă un nivel ridicat de exprimare al alfa4beta7 integrinei de la suprafaţa LT. Alfa4beta7 integrina deţine rol de receptor de domiciliere a LT la nivelul tractului GI⁽¹⁹⁾.

În cazul AA non-IgE mediate, precum sindromul enterocolitei, proctocolitei sau al enteropatiei induse de proteine alimentare, mecanismele imunologice incriminate sunt insuficient elucidate. Se admite însă că inflamaţia este mediată predominant de LT⁽¹⁾.

Alte mecanisme care au la bază participarea altor celule imune, precum monocitele circulante, sau supraexprimarea TNF-alfa şi scăderea densităţii receptorilor pentru TGF-beta la nivelul mucoasei intestinale promovează inflamaţia alergică⁽²⁰⁾.

Un procent redus dintre pacienţii cu sindromul enteropatiei induse de proteine (FPIES) au sensibilizare la alergenele alimentare, ceea ce sugerează implicarea concomitentă a mecanismelor IgE-mediate⁽²¹⁾.

Toleranţa imunologică

La toleranţa imunologică faţă de antigenele alimentare participă macrofagele CXCR1, care extind prelungiri printre celulele epiteliale şi preiau antigenele din lumenul intestinal, pe care le transferă apoi către CD. Acestea din urmă migrează la nivelul ganglionilor limfatici de drenaj, unde exprimă factorul de creştere şi transformare beta (TGF-beta) şi acid retinoic, semnale care iniţiază diferenţierea LT naive în celule T reglatoare. Prin secreţia interleukinei-10 (IL-10), macrofagele promovează răspunsul imun mediat de limfocitele T reglatoare (LT reg)⁽²⁾.

LT le-au fost atribuite o serie de roluri în raport cu modularea răspunsului imun la antigenele alimentare. Limfocitele intraepiteliale par să aibă rol tolerogen; acestea sunt implicate în supravegherea imună şi în menţinerea homeostaziei imune. Subpopulaţiile de LT reg (dormante, efectoare şi cu memorie), alături de LT reg 1 şi LT helper 3 sunt asociate cu statusul de toleranţă imunologică, prin secreţia de IL-10 şi TGF-beta. Acidul retinoic induce de asemenea exprimarea LT a alfa4beta7 integrinei. LT din lamina propria sunt expuse la antigenele solubile care traversează epiteliul intestinal. Odată activate, acestea migrează în structurile limfoide asociate tractului GI şi induc diferenţierea LB în plasmocite secretante de IgA. La indivizii care tolerează ingestia de alimente, clonele limfocitare B secretă imunoglobuline A sau G specifice faţă de alimente. LT helper foliculare sunt implicate în recombinarea de clasă a anticorpilor, iar LT reglatoare foliculare inhibă răspunsul imun germinal. În ceea ce priveşte LT periferice, s-a observat că LT cu memorie faţă de Ag alimentare sunt întâlnite atât la indivizii care tolerează alimentele, cât şi la cei cu alergie alimentară. Astfel, testele care evaluează proliferarea LT la antigen au specificitate redusă şi nu au rol diagnostic⁽²⁾.

Sensibilizare versus toleranţă imunologică – teorii

Eforturi considerabile sunt depuse în scopul identificării factorilor care trasează graniţa dintre toleranţă şi sensibilizare la trofalergene. O serie de ipoteze, precum teoria igienei, regimul alimentar, antioxidanţii, vitamina D sau expunerea duală la alergen, vin să explice predilecţia unor indivizi către sensibilizare, însă rolul acestora în prevalenţa înaltă a alergiilor alimentare este dificil de apreciat.

Teoria igienei porneşte de la observaţia că afecţiunile atopice au crescut în prevalenţă în paralel cu statusul socioeconomic, cu nivelul de igienă şi cu scăderea consecutivă a expunerii la agenţi microbieni. Astfel, expunerea precoce, în primii ani de viaţă, la agenţi patogeni pare să polarizeze răspunsul imun în defavoarea celui mediat Th2⁽²²⁾.

Ipoteza depleţiei microbiomului, derivată din ipoteza igienei, corelează răspunsul imun cu diversitatea biomului uman. Aparent, pierderea diversităţii microbiomului se asociază cu alergii, afecţiuni autoimune şi au­to­­in­fla­ma­torii.

Ipoteza vitaminei D porneşte de la efectele imunomodulatoare ale acesteia. Atât deficitul, cât şi excesul de vitamină D sunt asociate cu sensibilizarea la alergen⁽²⁴⁾.

Ipoteza expunerii la alergen propune expunerea în doze mici şi la nivel cutanat drept factori care promovează sensibilizarea, spre deosebire de expunerea în doze mari, la nivelul tractului GI, ca factori ce promovează toleranţa⁽²⁾.

Modul de procesare a alimentelor influenţează alergenicitatea, ceea ce explică tiparele diferite de sensibilizare la alimente, raportat cu zona geografică şi modul de viaţă. De exemplu, alergia la arahide este mai puţin întâlnită în ţările în care arahidele sunt consumate preponderent fierte. Din contră, arahidele prăjite sau emulsificate (unt de arahide) sunt mai intens alergenice⁽²⁵⁾.

Conform raportărilor, la unii pacienţi cu alergie alimentară, reacţiile alergice sunt mai severe în contextul suprapunerii cu anumiţi factori, denumiţi cofactori. EAACI defineşte cofactorii drept circumstanţe externe sau legate de pacient, care conduc către reacţii alergice mai severe. În acest registru al cofactorilor sunt incluse unele medicamente (inhibitori de pompă de protoni, antiinflamatoare nesteroidiene, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei), exerciţiul fizic, statusul menstrual, stresul emoţional, infecţiile, sau ingestia de alcool. Se apreciază că factorii adiţionali sunt implicaţi în 25,6-39% dintre anafilaxiile alimentare la adult^(26,27).

Concluzii

Alergia alimentară cuprinde reacţiile mediate imunologic la proteinele alimentare, la care participă numeroase celule imune şi mediatori moleculari. Sensibilizarea la alergen, la nivel cutanat sau digestiv, conduce la eşecul instalării şi al menţinerii toleranţei imune şi reprezintă primum movens în dezvoltarea AA. Elucidarea mecanismelor patologice implicate în procesul sensibilizării constituie punctul de plecare în identificarea factorilor care determină toleranţa imunologică susţinută natural sau indusă prin tratament.