Abordarea complexă a simptomelor menopauzei

Menopauza este definită drept „încetarea permanentă a menstruaţiei care rezultă din pierderea activităţii foliculare ovariene“, conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii⁽⁶⁾, sau ca „o perioadă de 12 luni de amenoree de la ultima menstruaţie, ceea ce reflectă o diminuare aproape completă, firească, a funcţiei ovariene“, conform STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop)⁽¹⁷⁾. În general, menopauza apare între 45 şi 55 de ani, vârsta medie de instalare fiind 51 de ani. Un procent de 10% din populaţia feminină intră la menopauză înainte de 46 de ani.

Scăderea nivelului de hormoni ovarieni are drept consecinţă o serie de simptome caracteristice menopauzei. În ordinea frecvenţei, simptomele menopauzei se pot clasifica astfel:

A. Efecte imediate – simptome vasomotorii, tulburări ale dispoziţiei, dereglări ale somnului, disfuncţii sexuale, uscăciunea mucoasei vaginale.

B. Efecte pe termen lung – încetarea capacităţii reproductive, creşterea riscului de instalare a bolilor cardiovasculare, osteoporoză, demenţă.

Simptomele vasomotorii se manifestă prin senzaţie bruscă de căldură în partea superioară a pieptului şi feţei, urmată de senzaţie de frig. Apar de mai multe ori pe zi şi durează 2-4 minute. Pot fi însoţite de transpiraţii abundente şi palpitaţii (15% din cazuri sunt severe)(4).

Abordarea terapeutică în menopauză este complexă, incluzând mai multe grupe de medicamente:

• Terapia hormonală
  • Substituţie hormonală cu estrogeni, progestative
  • Agonişti selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM)
  • Substanţe cu mecanism complex: tibolon.
• Terapia de prevenţie şi tratament al osteoporozei.
• Substanţe active la nivelul transmisiei GABA-ergice, serotoninergice, adrenergice, care combat tulburările vasomotorii şi centrale din menopauză.
• Alternative terapeutice.

Estrogeni şi estroprogestative

Terapia de substituţie hormonală (TSH) foloseşte hormonii feminini – estrogen şi progesteron – pentru a trata simptomele comune ale menopauzei şi ale îmbătrânirii. Medicii prescriu acest tip de medicaţie în timpul sau după instalarea menopauzei^(2,3). TSH este indicată în insuficienţa ovariană primară (menopauză) şi în insuficienţa ovariană prematură (IOP).

IOP apare după histerectomie sau după o altă intervenţie chirurgicală ginecologică. IOP poate apărea şi după radioterapia sau chimioterapia oncologică; în unele dintre aceste cazuri, ea este temporară⁽²¹⁾.

TSH este cea mai eficientă metodă de tratament pentru simptomele vasomotorii şi genito-urinare ale menopauzei. De asemenea, s-a demonstrat că această opţiune terapeutică previne riscul de osteoporoză şi fracturi. Tratamentul cu hormoni de substituţie trebuie individualizat pentru a identifica cele mai potrivite tipuri, doze şi formulări şi durata optimă a tratamentului, pentru a maximiza beneficiile şi a minimiza riscurile. Reevaluarea periodică a eficacităţii tratamentului este necesară pentru a optimiza rezultatele⁽⁴⁾.

Tratamentul simptomelor prezente în menopauză foloseşte două abordări terapeutice principale:

  I. Estrogen, în cazul persoanelor cu histerectomie.

II. Combinaţii estroprogestative, eficace pentru bufeurile vasomotorii şi pentru uscăciunea mucoasei vaginale.

Produsele pentru terapia de substituţie hormonală includ: estrogeni, estroprogestative, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM) şi substanţe cu mecanism complex (tibolon). În tabelul 1 sunt prezentate medicamentele utilizate în TSH.

Estrogenii utilizaţi în terapia de substituţie sunt: estriol, 17b-estradiol, etinilestradiol şi promestrien. Hormonii progestativi utilizaţi sunt: progesteron micronizat (Utrogestan), medroxiprogesteron acetat (MPA), noretindron acetat, levonorgestrel, norgestrel, didrogesteron, dienogest, drospirenonă⁽⁴⁾.

Pentru a reduce riscul apariţiei cancerului endometrial, se recomandă adăugarea progesteronului sau a bazedoxifenului la tratamentul cu estrogen. Asocierea estrogenului cu progestativ nu reduce riscul apariţiei cancerului de sân⁽⁴⁾.

Contraindicaţii pentru TSH sunt: istoric familial de cancer de sân, cancer de endometru, porfirie, boli hepatice severe, hipertrigliceridemie, afecţiuni tromboembolice, infarct de miocard, hipertensiune arterială netratată, sângerări vaginale nediagnosticate, endometrioză, fibroză, sarcină, sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor⁽¹³⁾.

Reacţiile adverse ale estrogenilor sunt reprezentate de greaţă, creştere în greutate, retenţie de lichide, sângerări vaginale, cefalee, indigestie, tensiune mamară şi crampe musculare. Progestativele prezintă următoarele reacţii adverse: tensiune mamară, transpiraţie, cefalee sau migrenă, depresie, acnee, durere abdominală, durere de spate, sângerări vaginale⁽³⁾.

Reacţiile adverse pot să dispară după câteva săptămâni. Dacă acestea persistă, atunci se recomandă schimbarea căii de administrare pentru estrogeni sau reducerea dozei de progestativ⁽³⁾.

Produsele pentru TSH prezintă mai multe forme farmaceutice⁽⁵⁾:

• comprimate – cel mai frecvent folosite; necesită o administrare zilnică.
• plasture – se aplică pe piele. Estrogenul este eliberat treptat prin piele şi ajunge în sânge. Plasturele trebuie schimbat o dată la câteva zile; deoarece poate cauza mici iritaţii, este necesară schimbarea periodică a locului de aplicare.
• implanturi – estrogenul este introdus în straturile de grăsime de sub piele. Aceste implanturi au o valabilitate de 6 luni, fiind eficiente pentru persoanele cu un stil de viaţă alert.
• geluri – conţin estrogen şi pot fi aplicate pe piele, o dată sau de două ori pe zi.
• tratamente vaginale – sub formă de tablete introduse în vagin sau de creme care uşurează disconfortul simţit la nivelul vaginului. De exemplu, în farmacii sunt disponibile comprimatele vaginale cu estrogenul promestrien în asociere cu clorchinaldol (Colposeptine), indicate în atrofia vaginală prin carenţă estrogenică, în caz de suprainfecţie, şi în leucoree (cu excepţia celei gonococice). De asemenea, există şi inele vaginale, care eliberează substanţa activă timp de 3 luni.
• spray nazal – este o nouă formă de TSH care permite absorbţia în sânge a estrogenului prin intermediul căilor nazale. Se aplică câte o pulverizare în fiecare nară, zilnic.  

Un punct nou de abordare a acestui tip de terapie a constat în evaluarea corectă a balanţei între riscuri şi beneficii. Terapia de substituţie hormonală cu estrogeni prezintă un risc crescut de cancer endometrial, pe când combinaţiile estroprogestative includ risc de infarct de miocard, accident vascular şi cancer de sân. Pe termen lung, beneficiile sunt reprezentate de scăderea riscului de cancer de colon şi scăderea riscului de fracturi osteoporotice (vertebrale, de şold), pe lângă efectele principale de ameliorare a simptomelor din cadrul menopauzei⁽⁴⁾.

Nu se cunosc foarte multe date despre momentul optim de oprire a tratamentului cu substituenţi hormonali. Nu există studii privind cel mai bun mod de întrerupere a combinaţiilor estroprogestative, oprirea bruscă putând agrava simptomele unor paciente. Una din opţiuni presupune întreruperea treptată a medicaţiei, fie prin scăderea dozei de estrogen din comprimat, fie prin scăderea numărului de comprimate la unul pe săptămână⁽⁴⁾.

Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (MSRE)

Scăderea secreţiei de estrogeni care se instalează după menopauză predispune femeile riscului de osteopenie şi osteoporoză, deoarece dispare efectul protector al estrogenilor la nivelul ţesutului osos. De aceea, în loc de combinaţii estroprogestative, se pot folosi în tratamentul osteoporozei modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici. Aceste medicamente nu au structură steroidică şi au un comportament mixt de agonist-antagonist la nivelul receptorilor estrogenici din diferite ţesuturi⁽²²⁾. Astfel, raloxifenul se comportă ca agonist la nivel osos, cu efecte antiresorbtive, prevenind pierderea osoasă şi crescând densitatea minerală osoasă. Raloxifenul are efecte agoniste şi la nivelul aparatului cardiovascular, şi la nivelul metabolismului lipidic, cu scăderea colesterolului total şi a LDL-colesterolului. La nivelul sânului şi endometrului, raloxifenul se comportă ca un antagonist estrogenic, cu scăderea riscului de cancer de sân şi de cancer uterin⁽¹⁰⁾. Comportamentul antagonist la nivelul sânului şi al endometrului face din MSRE medicamentele de preferat combinaţiilor estroprogestative pentru tratamentul osteoporozei în postmenopauză, deoarece acestea din urmă sunt asociate cu un risc crescut de cancer mamar⁽²²⁾, iar acceptarea lor de către paciente este scăzută, din acest motiv.

Raloxifenul se foloseşte în prevenirea şi terapia osteoporozei la femeile în postmenopauză, deoarece scade semnificativ incidenţa fracturilor vertebrale. Studiile clinice nu au evidenţiat o scădere semnificativă a incidenţei fracturilor de şold după tratamentul cu raloxifen^(11,12). Raloxifenul este o alternativă de tratament al osteoporozei la femeile care nu tolerează bifosfonaţii sau care au risc crescut de cancer de sân⁽⁴⁾. În plus, raloxifenul nu este afectat de fumat, care scade eficacitatea estroprogestativelor prin accelerarea metabolizării⁽⁸⁾. Tratamentul cu raloxifen se face pe perioade lungi, cu administrarea unui comprimat de 60 mg o dată pe zi. Medicamentul nu se foloseşte în insuficienţa renală severă şi nici în insuficienţă sau în alte disfuncţii hepatice.

Riscul tromboembolic al raloxifenului este crescut, din cauza comportamentului de agonist estrogenic la nivelul aparatului cardiovascular. Acest risc este similar estroprogestativelor. De aceea, MSRE sunt contraindicaţi pacientelor cu antecedente tromboembolice (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară)⁽¹⁾.

Alte reacţii adverse ale raloxifenului, frecvente sau foarte frecvente, sunt bufeurile, creşterea tensiunii arteriale, cefaleea (inclusiv cea migrenoasă), greaţa, vărsăturile şi dispepsia, crampele musculare şi starea de rău asemănătoare celei din sindromul gripal⁽¹⁾.

Terapia de prevenţie şi tratament al osteoporozei

În prima fază a menopauzei, pierderea de masă osoasă⁽¹⁵⁾ este marcată prin perturbări ale balanţei calciului. Astfel, utilizând măsurători de determinare a calciului total din organism, s-a estimat că pierderea zilnică de calciu este de 200 mg în primii 3-4 ani, după care scade la 45 mg pe zi în anii 5-10 postmenopauză. Sinteza metabolitului activ 1,25 dihidroxivitamină D scade odată cu declinul funcţiei renale (la o rată de filtrare glomerulară de 50-60 ml/min are loc o scădere cu 50% a formării metabolitului). Scăderea absorbţiei calciului⁽¹⁸⁾ odată cu înaintarea în vârstă, asociată cu deficitul de vitamină D, induce, de asemenea, hiperparatiroidism secundar, care creşte resorbţia osoasă. Pierderea de masă osoasă este mare în primul an înainte de instalarea menopauzei şi continuă la un nivel ridicat încă trei ani după instalare.

Alături de tratamentul farmacologic, factorii de risc pot fi reduşi prin modificarea dietei şi a stilului de viaţă:

• Suplimentarea cu calciu, deoarece s-a constatat că majoritatea femeilor aflate la menopauză consumă cantităţi insuficiente. Este recomandată o doză zilnică de 1200 mg de calciu.
• Vitamina D – se recomandă suplimentarea cu 800 IU de vitamină D pe zi.
• Proteine – sunt recomandate într-o cantitate de
• 1g/kg/zi^(19).
• Renunţarea la fumat şi reducerea consumului de alcool.

Pe lângă terapia hormonală, pentru ameliorarea simptomelor prezente în menopauză se utilizează şi alte clase de medicamente. Între acestea se regăsesc: gabapentin (pentru bufeuri şi insomnie); venlafaxină, paroxetină, sertralină, citalopram, fluoxetina (pentru tulburările de dispoziţie); clonidină (pentru bufeuri). De asemenea, variantele nefarmacologice ale terapiei sunt reprezentate de acupunctură şi produse fitoterapeutice.

Un studiu clinic cu o durată de 4 săptămâni, care a inclus 221 de femei cu cancer de sân în antecedente, a urmărit scăderea frecvenţei şi a intensităţii simptomelor vasomotorii asociate menopauzei⁽²⁰⁾. Rezultatele studiului au arătat o reducere a acestora cu 61% pentru doza de 75 mg/zi de venlafaxină şi cu 37% pentru doza de 37,5 mg/zi. Aceleaşi efecte⁽⁷⁾ au fost observate şi pentru desvenlafaxină, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, efectuat pe 458 de femei la postmenopauză. Durata studiului a fost de 12 săptămâni, iar intensitatea simptomelor vasomotorii s-a redus cu 50-75% pentru dozele de 100-150 mg/zi (semnificativă statistic faţă de placebo din săptămâna a patra).

Inhibitorii recaptării serotoninei (ISRS) au fost utilizaţi, de asemenea, pentru combaterea simptomelor vasculare, consecinţă a lipsei de hormoni estrogeni:

Fluoxetina a fost utilizată (20 mg/zi) într-un studiu dublu-orb, randomizat, încrucişat, controlat placebo, efectuat pe 81 de femei cu antecedente de cancer mamar. Aceasta a redus simptomele cu 50%, comparativ cu 36% în grupul tratat cu placebo.

Aceleaşi efecte au fost observate şi pentru paroxetină⁽²³⁾, într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, efectuat pe 165 de femei la postmenopauză (7% au avut antecedente de cancer mamar). Intensitatea simptomelor vasomotorii s-a redus cu peste 60% pentru dozele de 12,5-25 mg/zi.

Tratamentul alternativ cu suplimente care conţin principii active extrase din plante nu este susţinut de dovezi clinice evidente^(19,24,25). Plantele utilizate frecvent sunt: Trifolium pratense, Aristolochia serpentaria, Panax ginseng, Dioscorea villosa (conţine diosgenină, care poate fi convertită la progesteron), Evening primrose (luminiţa-de-seară), Glycyrrhiza glabra (conţine acid glicirizinic, care are efect estrogenic slab).