Abordări noi în tratamentul tulburărilor cognitive vasculare
New approaches in the treatment of vascular cognitive disorders
Abstract
Cerebrovascular cognitive disorders refer to a wide range of cognitive deficits caused by cerebrovascular injuries. Current treatments are limited, focusing primarily on risk management and prevention strategies. In order to effectively treat cerebrovascular cognitive disorders, it is necessary to intervene in the underlying pathophysiological mechanisms in order to break the vicious cycle of cerebrovascular pathology. Recent research is moving toward more targeted therapies, such as guanylate cyclase stimulators (zagociguat), microRNAs, fatty acid amide hydrolase inhibitors (URB597), antioxidant agents (L-3-n-butylphthalide), and phosphodiesterase III inhibitors (cilostazol). These novel therapeutic strategies may lessen cerebral inflammation and enhance cognitive performance, even though they are still in the experimental stage.Keywords
cerebrovascular cognitive disorderscerebrovascular diseasecerebral hypoperfusionguanylate cyclasemicroRNARezumat
Tulburările cognitive vasculare includ o gamă largă de deficite cognitive cauzate de leziuni cerebrovasculare. Tratamentul acestora este în prezent limitat, concentrându-se în principal pe gestionarea factorilor de risc şi pe strategii de prevenţie. Pentru un tratament eficient al tulburărilor cognitive vasculare, este crucial să se oprească ciclul vicios al patologiei cerebrovasculare prin intervenţia asupra mecanismelor fiziopatogenetice implicate. Cercetările recente se îndreaptă către terapii mai ţintite, cum ar fi stimulatorii guanilat ciclazei (zagociguat), microARN-uri, inhibitorii amidei hidrolazei acizilor graşi (URB597), agenţi antioxidanţi (L-3-n-butilftalidă) şi inhibitori ai fosfodiesterazei III (cilostazol). Aceste noi abordări terapeutice, deşi încă în stadiu experimental, au potenţialul de a reduce inflamaţia cerebrală şi de a îmbunătăţi funcţia cognitivă.Cuvinte Cheie
tulburări cognitive vasculareboală cerebrovascularăhipoperfuzie cerebralăguanilat ciclazămicroARNIntroducere
Deficitul cognitiv este un termen folosit pentru a descrie afectarea diferitelor domenii ale cogniţiei şi nu se limitează la o anumită boală sau afecţiune. Deficienţa cognitivă vasculară este un proces care cuprinde un spectru larg de tulburări cognitive, variind de la deficite subtile sau uşoare până la demenţa prodromală şi complet dezvoltată, care provine din leziuni cerebrovasculare(1,2).
Indiferent de natura specifică a leziunii cerebrovasculare, în fiziopatogenia tulburărilor cognitive vasculare joacă un rol câteva verigi patogenetice: o stare de hipoperfuzie cerebrală cronică, neuroinflamaţia, perturbarea barierei hematoencefalice, perturbarea căii de semnalizare NO-GCs-GMPc. Hipoperfuzia cerebrală cronică conduce la dezechilibru energetic, stres oxidativ, stresul reticulului endoplasmatic şi disfuncţia mitocondrială(3).
Dezechilibrul energetic este rezultatul întreruperii aportului de glucoză şi oxigen. Producţia de ATP (adenozină trifosfat) este compromisă, situaţie care afectează funcţia pompelor de sodiu-potasiu dependente de ATP. Acumularea în exces de glutamat în fanta sinaptică este exacerbată de alte pompe ionice defecte, care nu reuşesc să recicleze glutamatul, ducând la depolarizare persistentă şi la suprastimularea neuronilor vecini. Nivelurile ridicate de eliberare de glutamat determină o activare persistentă a receptorilor NMDA (acidul N-metil-d-aspartat) şi AMPA (acidul α-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol propionic). Starea rezultată se numeşte excitotoxicitate neuronală. Glutamatul eliberat activează receptorii de glutamat de pe alte celule ale creierului, cum ar fi celulele endoteliale, astrocitele şi microglia. Activarea receptorilor NMDA de pe celulele endoteliale are ca rezultat semnalizarea calciului şi producţia de NO (oxidul nitric) în aval, care promovează permeabilitatea vasculară în creier. În lipsa oxigenului, are loc activarea glicolizei anaerobe, care produce lactat. Acumularea de lactat în creier conduce, la rândul său, la acidoză şi acidotoxicitate(3,4).
Stresul oxidativ este definit ca un mediu în care factorii prooxidanţi domină factorii antioxidanţi. În mod corespunzător, o reducere a nivelurilor enzimelor antioxidante circulatorii (de exemplu, superoxid dismutază, catalază) şi a unor substanţe antioxidante (de exemplu, glutation, ergotioneină) a fost observată la pacienţii cu tulburări cognitive de origine vasculară. De asemenea, pacienţii cu tulburări cognitive vasculare au raportat niveluri crescute de malondialdehidă, un marker al peroxidării lipidelor, în comparaţie cu martorii. Sursele principale de stres oxidativ în sistemul vascular sunt oxidazele NADPH (nicotinamid adenin dinucleotid fosfat), mitocondriile şi COX (ciclooxigenaza). Speciile reactive de oxigen (SRO) vor conduce la oxidarea lipidelor, proteinelor şi acizilor nucleici, care modifică funcţia celulelor endoteliale. O creştere a SRO în celulele endoteliale duce la afectarea semnalizării NO. Biodisponibilitatea NO este scăzută în celulele endoteliale în timpul hipoperfuziei cerebrale cronice, deoarece acestea pot reacţiona cu O2– (anionul superoxid) pentru a forma OONO– (peroxinitrit), provocând stres oxidativ extins. În aceste condiţii, mitocondriile încep să producă un exces de O2− şi molecule de H2O2 (peroxidul de hidrogen), ca răspuns la oxidarea crescută a proteinelor, fosfolipidelor şi ADN-ului, care conduce echilibrul redox către o stare prooxidativă. O consecinţă a stresului oxidativ este epuizarea reticulului endoplasmatic, care are ca rezultat plierea greşită şi acumularea de proteine integrale codificate greşit şi afuncţionale(3,4).
Moartea celulelor învecinate şi leziuni tisulare secundare implică eliberarea de DAMP (modele moleculare asociate leziunilor), care sunt recunoscute de receptorii de recunoaştere a modelelor, şi anume receptorii Toll-like, iniţiind un răspuns inflamator. Stimularea receptorilor Toll-like conduce la activarea NF-κB (factorul nuclear kappa B). NF-κB promovează transcripţia genelor pentru diverşi mediatori inflamatori, inclusiv adipokine, citokine (de exemplu, IL-2, IL-6, IL-8, IL-1B, IL-12, TNF-α), chemokine (MCP-1, IL-18) şi molecule de adeziune (VCAM-1, ICAM-1). Întregul proces inflamator facilitează neurodegenerarea, astroglioza, disfuncţia oligodendrocitelor şi celulelor endoteliale, precum şi perturbarea barierei hematoencefalice(3,5).
Daunele barierei hematoencefalice se propagă, în general, prin diverse cascade moleculare de evenimente, relatate anterior, datorate hipoperfuziei cerebrale cronice. Aceste mecanisme includ: excitotoxicitatea, stresul oxidativ şi activarea metaloproteinazelor matriceale (MMP). MMP sunt enzime responsabile de degradarea proteolitică a matricei extracelulare din creier. Principalele substraturi ale MMP sunt membrana bazală, ocludină, claudin-5 şi ZO-1 (zonula occludens citoplasmatică). Astfel, MMP-urile sunt direct implicate în perturbarea integrităţii structurale a BHE şi, prin urmare, a permeabilităţii sale. Efectele secundare ale creşterii permeabilităţii BHE includ infiltrarea leucocitelor, transcitoza neregulată, pericitele deteriorate şi spaţiul perivascular crescut(4).
NO, produs de NOSn (nitric oxid sintetaza neuronală), poate difuza la arteriolele din apropiere, unde stimulează activitatea GCs (guanilat ciclaza solubilă) pentru reglarea locală a fluxului sanguin cerebral. Guanilat ciclaza este o proteină heterodimeră hem cu o subunitate α şi o subunitate β. Produsul GCs, GMPc (guanozin monofosfat ciclic), activează multiple protein kinaze dependente de GMPc, cum ar fi PKG (protein kinaza G) în miocite netede vasculare, trombocite şi endoteliu. Efectul net al acestei transducţii a semnalului GMPc este relaxarea vasculară prin scăderea calciului intracelular în miocitele netede vasculare, cu scăderea sensibilităţii la calciu a proteinelor contractile. Întreruperea acestei căi poate fi un mecanism patologic semnificativ în tulburările cognitive de origine vasculară. În plus, stresul oxidativ poate limita activarea GCs prin reducerea biodisponibilităţii NO. În condiţii de stres oxidativ, nivelurile de O2– cresc, necesitând un consum mai mare de NO. Ca rezultat, stresul oxidativ crescut ar putea reduce biodisponibilitatea NO pentru reacţia mai lentă cu GCs(6).
Materiale şi metodă
Au fost selectate şi utilizate următoarele baze de date pentru căutarea articolelor ştiinţifice relevante: PubMed, ScienceDirect, MDPI (Multidisciplinary Digital Publishing Institute), HINARI (Access to Research in Health Programme), Google Scholar. Pentru a asigura actualitatea informaţiilor, au fost incluse doar articolele publicate între anii 2014 şi 2024.
Rezultate şi discuţie
Actualităţi farmacoterapeutice în tulburări cognitive vasculare. Pentru a trata în mod adecvat tulburările cognitive de origine vasculară, este esenţial să se întrerupă ciclul vicios al patologiei cerebrovasculare, care se poate obţine prin abordarea verigilor fiziopatogenetice şi întreruperea acestora. Dezvoltarea noilor terapii se concentrează pe strategii de îmbunătăţire a sănătăţii vasculare şi a unităţii gliovasculare şi se bazează pe terapiile discutate în continuare(7,8).
Guanilat ciclaza solubilă este o ţintă nouă pentru tratamentul deficienţei cognitive vasculare. Agenţii pentru atenuarea disfuncţiei endoteliale se pot clasifica, după mecanismul de acţiune, în stimulatori ai activităţii GCs, sau activatori direcţi ai GCs, efectul final fiind promovarea semnalizării NO şi creşterea producţiei de GMPc. Stimulatorii GCs au un mod dublu de acţiune: stimulează direct enzima şi o fac mai sensibilă la NO endogen. Activatorii GCs activează GCs disfuncţional, oxidat şi fără hem. GCs conduce la formarea crescută de GMPc din GTP (guanozin trifosfat), inducând vasodilataţie(6,7,9).
Deşi au potenţialul de a trata diverse aspecte ale bolilor neurodegenerative, agenţii pentru atenuarea disfuncţiei endoteliale comercializaţi în prezent nu au proprietăţi fizico-chimice adecvate pentru penetrarea SNC. Acest impediment a condus la tentative de a inventa un stimulator GCs capabil să traverseze bariera hematoencefalică.
Zagociguatul este primul stimulator GCs care poate pătrunde prin bariera hematoencefalică şi să amplifice activitatea căii NO-GCs-GMPc, care este afectată în tulburările cognitive de orgine vasculară. După administrarea orală la şobolani a substanţei medicamentoase, zagociguat este detectat în plasmă şi LCR (lichidul cefalorahidian) şi atinge echilibrul de distribuţie între compartimente (Kp,uu = 0,86), ceea ce indică permeabilitatea pasivă în SNC. Administrarea orală de zagociguat, 3 şi 10 mg/kg, a indus creşteri dependente de doză ale nivelului de GMPc în LCR la şobolani. Preparatul a avut, de asemenea, un impact în periferie, unde nivelurile plasmatice de TNF-α şi IL-16 au fost mai scăzute la şoarecii trataţi şase săptămâni cu zagociguat, sugerând o inflamaţie sistemică mai mică. Printre efectele neuroprotective se evidenţiază creşterea pCREB (proteina de legare a elementelor de răspuns AMPc) în neuronii primari ai şobolanilor şi creşterea BDNF (factorul de creştere derivat din creier) în creierul şoarecelui. Modificările observate în expresia BDNF au fost în special în hipotalamus. CREB şi BDNF sunt molecule de semnalizare bine descrise, care joacă un rol în plasticitatea sinaptică, în neuroprotecţie, învăţare şi memorie(10,11).
Un studiu realizat la subiecţi umani, la Centrul de Cercetare a Medicamentului Uman (Leiden, Ţările de Jos), a investigat siguranţa, farmacocinetica şi farmacodinamica zagociguatului. Concentraţia plasmatică de zagociguat a crescut într-o manieră proporţională cu doza. Timpul mediu până la concentraţia plasmatică maximă a variat între 0,8 şi 5 ore, iar timpul mediu de înjumătăţire terminală, între 52,8 şi 67,1 ore. Zagociguatul a fost bine tolerat în toate dozele evaluate în acest studiu, fără probleme de siguranţă. O proporţie mai mare de subiecţi trataţi cu zagociguat au raportat ameţeli uşoare şi hipotensiune ortostatică. Aceste reacţii adverse pot fi legate de mecanismul de acţiune al zagociguatului, deoarece semnalizarea NO-sGC-cGMP este implicată în relaxarea muşchilor netezi din vase. În plus, penetrarea SNC a compusului a fost confirmată prin eşantionarea LCR, cu un raport mediu LCR/plasmă liberă de 0,43. Deşi nu au fost observate efecte consecvente asupra funcţiei cognitive, putem argumenta faptului că populaţia testată în acest studiu avea o funcţie neurocognitivă normală, de aceea nu s-a stabilit o îmbunătăţire considerabilă a cogniţiei. Un alt argument care merită punctat este că, pentru a induce îmbunătăţirea cognitivă, poate fi necesară o durată de tratament mai mare decât cele 14 zile evaluate(12).
L-3-n-butilftalida este un medicament sintetic obţinut din L-3-n-butilftalidă, un compus natural extras din uleiul de ţelină. Butilftalida exercită efecte antioxidante, antiapoptotice şi antitrombotice. De asemenea, protejează împotriva leziunilor mitocondriale. Medicamentul a fost aprobat în China pentru tratarea insuficienţei neuronale induse de accidentul vascular cerebral ischemic. În 2016, un studiu a arătat că tratamentul de şase luni cu butilftalidă a îmbunătăţit funcţia cognitivă la pacienţii care aveau ischemie subcorticală fără demenţă. Un studiu de fază III, efectuat în 2019, a investigat utilizarea de 52 de săptămâni a capsulelor moi de butilftalidă, câte 600 mg pe zi, la pacienţii cu tulburări cerebrovasculare, iar la final s-a stabilit eficacitatea medicamentului. L-3-n-butilftalida exercită efecte neuroprotectoare în modelele animale de ischemie cerebrală, dar beneficiile sale potenţiale în leziunile repetate de ischemie-reperfuzie cerebrală rămân necunoscute. Rezultatele sugerează că efectul neuroprotector al L-3-n-butilftalidei poate fi parţial mediat prin reglarea factorului SIRT1 şi prin stimularea BDNF. Regulatorul silenţios al informaţiilor 1 (SIRT1) afectează procesele biologice complexe, inclusiv declinul cognitiv. Este demonstrat că leziunile ischemice la nivel cerebral, cu predilecţie în hipocamp, au indus scăderea capacităţilor cognitive, precum şi scăderea nivelurilor de expresie SIRT1 la şobolani. În mod colectiv, studiile sugerează că aceste procese ar putea fi inversate prin tratamentul cu L-3-n-butilftalidă(10,13,14).
Cilostazolul este un inhibitor al fosfodiesterazei III (PDE3). PDE3 sunt enzime care utilizează un miez catalitic pentru a hidroliza GMPc (guanozin monofosfat ciclic) şi AMPc (adenozin monofosfat ciclic). Cilostazolul îşi exercită acţiunea prin inhibarea activităţii fosfodiesterazei III şi suprimarea degradării AMPc. Inhibarea PDE3 permite o creştere a AMPc în trombocite şi vasele de sânge. Concentraţiile crescute de AMPc conduc ulterior la creşterea concentraţiilor formei active a PKA (protein kinazei A), iar creşterea PKA este direct legată de inhibarea agregării plachetare. Concentraţiile crescute de PKA intracelular provoacă, de asemenea, un efect vasodilatator asupra celulelor musculare netede, inactivarea kinazei lanţului uşor de miozină şi inhibarea contracţiei. Cilostazolul este aprobat ca agent antiagregant plachetar pentru prevenirea şi tratamentul infarctului cerebral şi ale bolii arteriale periferice. Cilostazolul creşte AMPc în celulele vasculare şi poate exercita multiple efecte benefice asupra sistemului vascular, cum ar fi protecţia endotelială, menţinerea integrităţii microvasculare, vasodilataţia, reglarea celulelor musculare netede şi creşterea hemodinamicii cerebrale, protejând microvascularizaţia din creierul ischemic prin reducerea activităţii metaloproteinazei-9 a matricei(8,15,16).
O clasă de molecule de ARN reglatoare sunt microARN-urile (miARN-urile), care funcţionează ca regulatori posttranscripţionali ai expresiei genelor. De obicei, ele reglează expresia genelor la nivelul ARN-ului mesager. Există două strategii terapeutice pentru a trata tulburările cognitive vasculare cu mediatori miR: inhibarea miARN pentru a diminua expresia miARN-urilor induse de boală şi care promovează răspunsul inflamator sau înlocuirea miARN pentru a restabili expresia miARN-urilor reprimate de boală. Abordările actuale pentru ţintirea miARN-urilor la animale includ injectarea exogenă de miR sau inhibitori de miR intravenos, în ventriculii cerebrali laterali, în zona de infarct parenchimatos şi în cavitatea intranazală. Metodele de livrare a microARN-urilor către celulele-ţintă se bazează pe exozomi, care sunt produşi de celule mezenchimale ale măduvei osoase. Datorită faptului că sunt încapsulaţi în două straturi lipidice, pot trece bariera hematoencefalică (BHE) prin transcitoză şi pot furniza molecule miR în celulele creierului. Această proprietate le conferă un avantaj considerabil în domeniul terapeutic. BHE este cunoscută pentru selectivitatea sa şi reprezintă un obstacol major pentru numeroase medicamente, necesitând proprietăţi lipofile specifice pentru a putea fi traversată. Faptul că miR-urile reuşesc să depăşească această barieră, fără dificultate, subliniază potenţialul lor terapeutic, deschizând calea către tratamente inovatoare pentru afecţiunile neurologice, în special în domeniul tulburărilor cognitive vasculare. Terapia cu celule mezenchimale ale măduvei osoase a fost deja aplicată în studiile clinice de tratament al accidentului vascular cerebral. miR-133b, secretat de exozomi din celule mezenchimale ale măduvei osoase, poate induce plasticitatea neuronală şi recuperarea funcţională la şobolani după accidentun vascular cerebral. Prin secretarea exozomilor, neuronii pot transloca miR-132 în celulele endoteliale pentru a menţine integritatea vasculară centrală a creierului. Inhibitorul miR-501-3p a suprimat eficient distrugerea barierei hematoencefalice, indusă de hipoperfuzia cerebrală cronică, în modelul de şoarece. Pe de altă parte, supraexpresia miR-26b a atenuat semnificativ activarea microglială, răspunsurile inflamatorii, neurotoxicitatea şi deteriorările cognitive(17,18,19).
Sistemul endocanabinoid este compus din receptorii canabinoizi CB1 şi CB2. Sistemul endocanabinoid implică reglarea a numeroase procese fiziopatologice, cum ar fi obişnuirea, durerea neuropatică, neuroinflamaţia şi deficitele cognitive. Recent s-a demonstrat că receptorul CB2 este exprimat atât în celulele gliale, cât şi în neuronii hipocampului, care este una dintre regiunile-cheie ale creierului pentru învăţare şi memorie. Mitocondriile şi reticulul endoplasmatic sunt organite importante pentru homeostazia şi supravieţuirea neuronilor. Studiile actuale cercetează efectele carbamatului de 3’-carbamoilbifenil-3-il ciclohexil asupra reticulului endoplasmatic şi mitocondriilor în neuronii hipocampali la şoarecii cu hipoperfuzie cerebrală cronică. Carbamatul de 3’-carbamoilbifenil-3-il ciclohexil (URB597), un inhibitor al amidei hidrolazei acizilor graşi, mediază bioactivităţile la nivelul sistemului endocanabinoid, oferind efecte benefice în timpul neurodegenerării, leziunilor de ischemie-reperfuzie şi stresului oxidativ. URB597 protejează neuronii hipocampali şi celulele endoteliale microvasculare ale creierului împotriva stresului oxidativ indus de leziuni neuroinflamatorii prin activarea semnalizării CB2 şi reglarea nivelul de β-arrestin1. S-a raportat că inhibitorul amidei hidrolazei acizilor graşi URB597 are efecte antiinflamatorii şi antioxidante în timpul accidentului vascular cerebral ischemic.URB597 inhibă, de asemenea, declinul cognitiv ischemic în modelul de şobolan cu hipoperfuzie cerebrală cronică indusă(20,21).
Concluzii
Mecanismele vasculare, precum ischemia cerebrală şi microangiopatia, joacă un rol crucial în deteriorarea cognitivă. Studiile demonstrează că inflamaţia cronică şi disfuncţia endotelială contribuie la deteriorarea funcţiilor cognitive prin afectarea integrităţii vasculare şi reducerea fluxului sanguin cerebral. Provocările majore în tratamentul farmacologic al tulburărilor cognitive includ lipsa unor medicamente specifice care să vizeze, în mod direct, mecanismele. Intervenţiile curente nu reuşesc să ofere o ameliorare semnificativă pe termen lung pentru pacienţii cu tulburări cognitive de origine vasculară, subliniind nevoia de abordări terapeutice inovatoare şi orientate spre mecanismele patofiziologice.
Tratamentele farmacologice actuale, inhibitorii de fosfodiesterază (cilostazolul) şi agenţi antioxidanţi şi antiinflamatori (L-3-n-butilftalida), au efecte limitate în prevenirea progresiei tulburărilor cognitive de origine vasculară. Aceşti agenţi sunt mai eficienţi în stadiile incipiente, dar eficacitatea lor scade pe măsură ce boala progresează.
Zagociguatul, stimulator al GCS, prezintă potenţial semnificativ ca tratament inovator pentru tulburările cognitive vasculare şi alte boli neurodegenerative, datorită capacităţii sale de a pătrunde în sistemul nervos central şi de a influenţa patologiile cerebrovasculare. Deşi zagociguatul prezintă avantaje semnificative şi o direcţie terapeutică promiţătoare, sunt necesare o evaluare suplimentară şi studii clinice extinse pentru a valida eficacitatea sa pe termen lung.
Terapia bazată pe microARN-uri, precum şi cea bazată pe inhibitorii amidei hidrolazei acizilor graşi prezintă, de asemenea, un potenţial terapeutic promiţător pentru tratamentul tulburărilor cognitive vasculare. Terapia cu microARN-uri, cu capacitatea sa de a viza specific mecanismele moleculare implicate în leziuni neuronale, oferă o abordare inovatoare, dar se confruntă în continuare cu provocări legate de administrarea sigură şi eficacitatea clinică. Pe de altă parte, utilizarea inhibitorilor amidei hidrolazei acizilor graşi, prin ţintirea receptorilor CB2, necesită studii suplimentare pentru a confirma eficacitatea şi siguranţa în aplicarea la pacienţi umani.
Autori pentru corespondenţă: Nicoleta Frîncu E-mail: nfrincu8@gmail.com
CONFLICT OF INTEREST: none declared.
FINANCIAL SUPPORT: none declared.
This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.
Bibliografie
-
Dhakal A, Bobrin BD. Cognitive deficits. StatPearls - NCBI Bookshelf. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559052/. Published February 14, 2023.
-
Badji A, Youwakim J, Cooper A, Westman E, Marseglia A. Vascular cognitive impairment – Past, present, and future challenges. Ageing Research Reviews. 2023;90:102042. doi:10.1016/j.arr.2023.102042.
-
Rajeev V, Chai YL, Poh L, et al. Chronic cerebral hypoperfusion: a critical feature in unravelling the etiology of vascular cognitive impairment. Acta Neuropathologica Communications. 2023;11(1). doi:10.1186/s40478-023-01590-1.
-
Rajeev V, Fann DY, Dinh QN, et al. Pathophysiology of blood brain barrier dysfunction during chronic cerebral hypoperfusion in vascular cognitive impairment. Theranostics. 2022;12(4):1639-1658. doi:10.7150/thno.68304.
-
Pathak D, Sriram K. Molecular mechanisms underlying neuroinflammation elicited by occupational injuries and toxicants. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(3):2272. doi:10.3390/ijms24032272.
-
Mace EH, Kimlinger MJ, Billings FT, Lopez MG. Targeting Soluble Guanylyl Cyclase during Ischemia and Reperfusion. Cells. 2023;12(14):1903. doi:10.3390/cells12141903
-
Nelissen E, Schepers M, Ponsaerts L, et al. Soluble guanylyl cyclase: A novel target for the treatment of vascular cognitive impairment? Pharmacological Research. 2023;197:106970. doi:10.1016/j.phrs.2023.106970.
-
Kitamura A, Manso Y, Duncombe J, et al. Long-term cilostazol treatment reduces gliovascular damage and memory impairment in a mouse model of chronic cerebral hypoperfusion. Scientific Reports. 2017;7(1). doi:10.1038/s41598-017-04082-0.
-
Sandner P, Follmann M, Becker‐Pelster E, et al. Soluble GC stimulators and activators: Past, present and future. British Journal of Pharmacology. 2024;181(21):4130-4151 doi:10.1111/bph.15698.
-
Linh TTD, Hsieh YC, Huang LK, Hu CJ. Clinical trials of new drugs for vascular cognitive impairment and vascular dementia. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(19):11067. doi:10.3390/ijms231911067.
-
Correia SS, Iyengar RR, Germano P, et al. The CNS-Penetrant Soluble Guanylate Cyclase Stimulator CY6463 Reveals its Therapeutic Potential in Neurodegenerative Diseases. Frontiers in Pharmacology. 2021;12. doi:10.3389/fphar.2021.65656.1
-
Van Kraaij SJW, Gal P, Borghans LGJM, et al. First‐in‐human trial to assess safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of zagociguat (CY6463), a CNS‐penetrant soluble guanylyl cyclase stimulator. Clinical and Translational Science. 2023;16(8):1381-1395. doi:10.1111/cts.13537.
-
Xu J, Huai Y, Meng N, et al. l-3-n-Butylphthalide Activates Akt/mTOR Signaling, Inhibits Neuronal Apoptosis and Autophagy and Improves Cognitive Impairment in Mice with Repeated Cerebral Ischemia–Reperfusion Injury. Neurochemical Research. 2017;42(10):2968-2981. doi:10.1007/s11064-017-2328-3.
-
Tian A, Li W, Zai Q, Li H, Zhang R. 3‑N‑Butyphthalide improves learning and memory in rats with vascular cognitive impairment by activating the SIRT1/BDNF pathway. Molecular Medicine Reports. 2020;22(1):525-533. doi:10.3892/mmr.2020.11106.
-
Balinski AM, Preuss CV. Cilostazol. StatPearls - NCBI Bookshelf. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544363/. Published March 27, 2023.
-
Senda J, Ito K, Kotake T, et al. Cilostazol use is associated with FIM cognitive improvement during convalescent rehabilitation in patients with ischemic stroke: a retrospective study. PubMed. 2019;81(3):359-373. doi:10.18999/nagjms.81.3.359.
-
Hussein M, Magdy R. MicroRNAs in central nervous system disorders: current advances in pathogenesis and treatment. The Egyptian Journal of Neurology Psychiatry and Neurosurgery. 2021;57(1). doi:10.1186/s41983-021-00289-.1
-
Paul S, Vázquez LAB, Uribe SP, Reyes-Pérez PR, Sharma A. Current status of microRNA-Based therapeutic approaches in neurodegenerative disorders. Cells. 2020;9(7):1698. doi:10.3390/cells9071698.
-
Zhang J, Sun P, Zhou C, et al. Regulatory microRNAs and vascular cognitive impairment and dementia. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2020;26(12):1207-1218. doi:10.1111/cns.1347.2
-
Wang DP, Kang K, Hai J, Lv QL, Wu ZB. Alleviating CB2-Dependent ER stress and mitochondrial dysfunction improves chronic Cerebral Hypoperfusion-Induced cognitive impairment. Journal of Neuroimmune Pharmacology. 2024;19(1). doi:10.1007/s11481-024-10098-x.
-
Kee TR, Khan SA, Neidhart MB, et al. The multifaceted functions of β-arrestins and their therapeutic potential in neurodegenerative diseases. Experimental & Molecular Medicine. 2024;56(1):129-141. doi:10.1038/s12276-023-01144-4.