Introducere
Miastenia gravis (MG) este o patologie care afectează joncţiunea neuromusculară (JNM), caracterizându‑se clinic prin slăbiciune şi fatigabilitate musculară indoloră. Se asociază cu scăderea de receptori pentru acetilcolină (Ach), mediată de un răspuns autoimun anormal(1).
În miastenia gravis, patogenia este centrată pe dezvoltarea unei reacţii de hipersensibilitate de tip II citotoxică, mediată de anticorpi. Are loc formarea anticorpilor IgG care vor recunoaşte structuri proprii (self), producând leziuni celulare şi tisulare importante.
Mecanismele prin care anticorpii (Ac) pot induce injurii celulare şi tisulare, respectiv declanşarea patologiilor mediate de Ac, sunt:
-
activarea cascadei complementului pe calea clasică, prin care componenta C1 a complementului se ataşează de Ig (receptorul Fc), iar prin reacţii succesive se produce C3-covertaza căii clasice; are loc eliberarea de anafilotoxine C3a şi C5a; se formează complexul de atac al membranei (MAC), cu inducerea lizei osmotice a celulei-ţintă;
-
citotoxicitate celulară dependentă de Ac;
-
legarea Ac de receptorii celulari(2).
La 15% dintre pacienţi, Ac anti-AchR (receptori pentru acetilcolină) nu se depistează, fiind seronegativi. Însă se atestă prezenţa în ser a anticorpilor împotriva MuSK (tirozin-kinaza muscular specifică). MuSK are o funcţie complexă la nivelul joncţiunii neuromusculare. S-a demonstrat că activarea MuSK la nivelul miotubilor contribuie la expresia genică la nivelul membranei postsinaptice, la reorganizarea citoscheletului şi filamentelor de actină, precum şi la expresia adecvată a AChR la nivelul membranei postsinaptice(3).
În literatură se descrie şi prezenţa Ac anti-LRP4 – lipoprotein receptor-related protein 4. LRP4 mediază semnalul indus de MuSk. La aproximativ 2% dintre pacienţii cu MG se determină prezenţa Ac anti-LRP4(4).
Prezenţa LRP4 este esenţială pentru formarea şi funcţionarea JNM. Supresia expresării LRP4 la nivelul celulelor musculare reduce activitatea ligandului de la nivelul neuronului motor, fosforilarea enzimei MuSK şi formarea receptorilor pentru Ach(5).
Deficitul motor şi fatigabilitatea din MG sunt cauzate de insuficienţa transmiterii neuromusculare eficiente, ca urmare a generării unor potenţiale postsinaptice care nu au amplitudinea necesară pentru a descărca unele fibre musculare. Blocarea transmiterii la nivelul mai multor plăci motorii determină scăderea forţei de contracţie(6).
Cauza dezvoltării MG rămâne neelucidată, însă se poate asocia cu o serie de afecţiuni precum anomalii ale timusului, boli autoimune, în asociere cu predispoziţia genetică. Un rol central în dezvoltarea MG o are anularea toleranţei la self. Se crede că anularea toleranţei la self şi dezvoltarea autoimunităţii apar ca rezultat al unei combinaţii dintre anumite gene moştenite ale susceptibilităţii, care influenţează toleranţa limfocitară şi factorii de mediu ce alterează prezentarea antigenelor proprii(7).
Tratamentul miasteniei gravis include o serie de opţiuni terapeutice, însă trebuie individualizat, în funcţie de forma MG, severitatea bolii şi de asocierea cu alte patologii concomitente. Terapia cu succes a MG presupune o supraveghere medicală minuţioasă şi de durată(8).
Materiale şi metodă
S-a realizat o analiză comprehensivă a literaturii de specialitate, publicată în PubMed, NCBI, Google Scholar, precum şi cărţi medicale, jurnale ştiinţifice, cu selectarea articolelor din perioada 2015-2024, prin utilizarea cuvintelor-cheie joncţiune neuromusculară, miastenia gravis, anticolinergice, imunosupresoare, glucocorticosteroizi, anticorpi monoclonali, calea complementului. Din totalitatea articolelor analizate, au fost selectate doar sursele care au studiat principalele categorii de preparate farmacologice utilizate în tratamentul miasteniei gravis.
Rezultate şi discuţie
Miastenia gravis este o patologie eterogenă, astfel încât selectarea optimă a tratamentului depinde de anumite particularităţi ale pacientului, şi anume profilul imunologic, tratamentul depinzând de forma seropozitivă sau seronegativă a bolii(9).
Strategiile terapeutice în MG pot fi grupate în terapie de bază şi terapie avansată. În funcţie de severitatea bolii, terapia de bază include tratament simptomatic cu anticolinesteraze (de exemplu, piridostigmină) şi agenţi imunosupresivi, precum glucocorticosteroizi şi citostatice. Dacă nu se obţine un răspuns terapeutic eficient, se recurge la terapia avansată, care include anticorpi monoclonali şi inhibitorii complementului şi de proteazom(10).
Din preparatele anticolinergice, cel mai des este utilizată piridostigmina, care face parte din grupul anticolinesterazicelor sintetice, amină cuaternară, leagă centrul anionic al colinesterazei, blocând reversibil activitatea ei. Ca rezultat, se stabilizează şi se acumulează acetilcolina, care excită M- şi N-colinoreceptorii. Acţiunea preponderentă, în ordine descrescătoare, asupra sistemelor şi organelor poate fi reprezentată astfel: tubul digestiv = vezica urinară > sinapsele neuromusculare > sistemul cardiovascular (SCV) > ochiul(11).
Supradozarea poate determina apariţia crizei colinergice. Reacţiile adverse de tip muscarinic, precum colici abdominale şi diareea, sunt destul de frecvent întâlnite; utilizarea preparatului propantelină (antimuscarinic) poate reduce aceste reacţii adverse. Anticolinergicele diminuează fatigabilitatea musculară, dar nu modifică evoluţia naturală a bolii(12).
La pacienţii cu MG la care se determină prezenţa şi persistenţa simptomelor clinice după tratamentul cu anticolinergice, se recomandă iniţierea tratamentului cu glucocorticosteroizi (GCS).
GCS sunt cel mai des utilizaţi ca tratament imunosupresant de primă linie, fiind eficienţi la majoritatea pacienţilor.
Se utilizează de elecţie prednison, cu durată de acţiune intermediară (12-36 ore), cu potenţă intermediară, cu acţiune antiinflamatorie marcantă şi efect de retenţie hidrosalină.
Este un derivat sintetic al cortizolului. Efectele imunosupresoare sunt:
-
inhibă diviziunea celulelor limfoide, formarea şi activitatea limfocitelor T;
-
inhibă migraţia limfocitelor T şi B din locul formării în sânge;
-
posedă acţiune citotoxică datorită inhibării sintezei ARN, ADN, proteinelor, cu diminuarea sintezei proteinelor în limfocite, în timus, în ganglionii limfatici, în splină şi limfocitele circulante;
-
inhibă sinteza anticorpilorreduce capacitatea limfocitelor B de a produce imunoglobuline(11).
Totuşi, utilizarea GCS este limitată la aproximativ 30% dintre pacienţii care au un răspuns terapeutic slab la administrarea acestora. La aceşti pacienţi, iniţial se determină o agravare a semnelor clinice, exacerbarea bolii determinată de scăderea dozei şi reacţii adverse cauzate de excluderea preparatului medicamentos din managementul terapeutic al pacientului(13).
În lipsa unui răspuns la GCS, se poate iniţia terapia cu citostatice, cu efecte imunodepresive majore. Studiile clinice recomandă utilizarea de azatioprină, un derivat de 6-mercaptopurină, care face parte din clasa citostaticelor; funcţia sa imunodepresivă este realizată prin modularea activităţii proteinei RAC1 de a induce apoptoza limfocitelor T(14) şi totodată concurează cu bazele purinice şi dereglează sinteza ADN şi ARN. Efectul imunodepresiv se dezvoltă lent, peste una-trei luni, cu continuarea tratamentului de întreţinere; azatioprina influenţează componentul autoimun al maladiei; nu posedă efect antiinflamator(11).
Doza de azatioprină, la iniţierea tratamentului, include 50 mg zilnic timp de o săptămână, cu creşterea treptată a dozei zilnice cu 50 mg, până se atinge o valoare ţintă de 2-3 mg/kg pe zi(16).
Poate fi administrată oral sau parenteral; absorbţia la nivelul tractului gastrointestinal (TGI) este incompletă; metabolizare hepatică şi renală, cu excreţie preponderentă prin urină(15).
Combinaţiile interzise ale azatioprinei includ administrarea cu preparatele din grupul IECA (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei) sau cotrimoxazol, care pot determina leucopenie severă. Nu se recomandă utilizarea combinată a azatioprinei cu alopurinol, întrucât acesta din urmă inactivează azatioprina(16).
Din preparatele de alternativă utilizate în MG sau în prezenţa contraindicaţiilor la azatioprină, clinicienii recomandă utilizarea de ciclofosfamidă, care este un agent alchilant, iar efectul citotoxic este mediat prin transferul de grup alchil la diferite structuri celulare. Alchilarea ADN-ului celular se produce în poziţia N7 a guaninei; ca rezultat se produce o eroare de expresie celulară, erori de replicare, cu inducerea apoptozei nucleului şi ulterior a celulei. Drept urmare, ciclofosfamida distruge proliferarea celulelor limfoide. În doze mari poate induce o toleranţă activă împotriva unor noi antigeni. În doze mici este efectivă în tratamentul bolilor autoimune, inclusiv MG(17).
Protocoalele recomandă administrarea de 500 mg/m2 lunar sau 1-2 mg/kg zilnic de ciclofosfamidă(16); poate fi administrată per os sau parenteral (i.v. sau i.m.). Se activează după metabolizarea hepatică. Metaboliţii inactivi se elimină prin urină(18).
Un alt preparat imunosupresiv recomandat în managementul terapeutic al MG este ciclosporina, a cărei utilizare a determinat îmbunătăţirea statutului clinic la aproximativ 40% dintre pacienţi. Ciclosporina este un polipeptid ciclic lipofil extras din fungii Beauveria nivea, care determină supresia reacţiilor imune mediate celular, cu efecte minime asupra imunităţii umorale. După difuzia în limfocitele T, ciclosporina se transformă în ciclofilină, cuplându-se activ de calcineurină. Calcineurina este responsabilă de defosforilarea NFATc –factorul citozolic nuclear de activare a limfocitelor T. Întrucât formarea complexului ciclosporină-calcineurină nu permite activarea NFATc, acesta nu poate pătrunde în nucleu cu activarea expresiei genelor care asigură sinteza de citokine, mai ales IL-2 (interleukină 2). Ca urmare, are loc scăderea concentraţiei de IL-2, care reprezintă stimulul primar pentru activarea şi multiplicarea limfocitelor B.
Ciclosporina poate fi administrată per os sau i.v. Absorbţia la nivelul TGI este de aproximativ 50%; se cuplează intens de eritrocite. Metabolizarea se produce primordial în ficat, cu excreţie în bilă şi ulterior în masele fecale(15). Doza recomandată este de 5-6 mg/kg zilnic împărţită în două prize(16).
La pacienţii care nu tolerează GCS, sau terapia cu GCS este contraindicată, se recomandă utilizarea de micofenolat(16). Micofenolat mofetil reprezintă un inhibitor noncompetitiv al inozin monofosfat (IMP) dehidrogenazei. IMP dehidrogenaza catalizează reacţia de transformare a inozin monofosfat în xatozin monofosfat, care ulterior se transformă în guanozin monofosfat (GMP). Blocarea sintezei GMP determină scăderea rapidă a proliferării limfocitelor B şi T, ca urmare a sintezei deficitare de acizi nucleici. Preparatul este administrat per os şi se absoarbe imediat şi complet la nivelul TGI. Se metabolizează preponderent în rinichi, cu excreţia ulterioară în urină(15). Doza tipică de micofenolat mofetil este de 2-3 g/zi în două prize. Odată ce se obţine răspunsul terapeutic, se recomandă continuarea tratamentului minimum câţiva ani înainte de a scădea doza, dar cu o reducere de nu mai mult de 500 mg/anual(16).
Terapia avansată în MG implică utilizarea anticorpilor monoclonali şi a inhibitorilor de complement şi proteazom. Anticorpii monoclonali sunt o linie farmacologică nouă şi de perspectivă, putând fi consideraţi o abordare nouă a tratamentului diferitor maladii, în special al celor autoimune. Terapia biologică este ţintită către principalele componente implicate în patogenia MG(19).
Printre primii anticorpi monoclonali selectaţi în tratamentul MG s-a utilizat rituximab, un anticorp monoclonal ţintit pentru celule CD20, modulând expresia limfocitelor B, la cuplarea cărora determină citotoxicitate mediată de complement, cu implicarea suplimentară a fagocitozei şi cu citotoxicitate mediată celular (prin intermediul limfocitelor T).
Rituximab este parte componentă a imunoglobulinei de tip G (IgG1) şi este formată din Fab, regiunea variabilă, şi Fc, regiunea constantă; regiunea Fab oferă specificitate către celule CD20, iar regiunea Fc interacţionează cu receptorii celulari de pe suprafaţa celulară a limfocitelor B(20).
Rituximab este utilizat preponderent în formele seronegative ale MG, şi anume prezenţa în ser a Ac MuSK. Studiile retrospective au demonstrat că la 27% până la 77% dintre pacienţii trataţi cu rituximab au determinat următoarele rezultate: lipsa simptomelor ori manifestări clinice minime, cu fatigabilitate musculară minimă la examenul neurologic(21).
La pacienţii cu MG se determină concentraţii crescute de BAFF-B cell-activating factor, sau factor activator al limfocitelor B, în ser. BAFF face parte din familia TNF (factor de necroză tumorală), fiind un factor fundamental în diferenţierea şi maturarea limfocitelor B. Conform ţintei patogenetice, se utilizează belimumab, anticorp monoclonal G1λ, care blochează activitatea BAFF. Ca rezultat al administrării belimumabului, se reduce diferenţierea limfocitelor B, cu reducerea concentraţiei serice de celule CD19, CD20, CD27, CD20+/CD69+celule B activate(22). Chiar dacă utilizarea acestui preparat este justificată pe baza mecanismului de acţiune şi a eficacităţii acestuia, la pacienţii cu MG generalizată nu s-au demonstrat îmbunătăţiri ale statutului clinic(23).
În MG, la nivelul celulelor dendritice, limfocitele B şi macrofagele se expresează proteina transmembranară CD40, responsabilă de activarea celulelor prezentatoare de antigen , iar la nivelul limfocitelor T activate este expresat ligandul pentru proteina transmembranară CD40 , la nivelul căruia are loc cuplarea celulelor prezentatoare de antigen şi generarea răspunsului imun.(24).
Astfel este justificată utilizarea preparatului iscalimab – anticorp monoclonal anti-CD40(25). Iscalimab nu reduce expresia CD40, dar blochează primar activarea limfocitelor T şi preîntâmpină cuplarea cu limfocitele B(24). Utilizarea iscalimabului în MG a fost bine tolerată şi fără reacţii adverse. Studii la pacienţi încă sunt în derulare(26).
International Consensus Guidelines 2020 actualizată şi MG Foundation of America recomandă utilizarea eculizumabului în tratamentul formelor grave de MG, refractare la alt tratament, forma generalizată a MG AChR-pozitivă(27). Eculizumab este un anticorp monoclonal, inhibitor al fracţiei C5 a complementului, prin inhibarea activităţii C5 convertazei, inhibând clivarea în fracţiile C5a şi C5b, cu prevenirea formării complexului de atac membranar (MAC), care distruge membrana celulară(28).
Eficacitatea farmacodinamică a preparatului eculizumab este determinată de scăderea concentraţiei serice a MAC după prima administrare, cu menţinerea unor concentraţii minime până la a cincea administrare(29). Studiile efectuate la pacienţii cărora li s-a administrat eculizumab au dovedit îmbunătăţirea activităţilor fizice zilnice, a tonusului muscular, a abilităţilor fizice funcţionale şi a calităţii vieţii, menţinute cu succes pe durata de trei ani a tratamentului(27).
Totodată, utilizarea eculizumabului se poate asocia cu infecţii meningococice, determinate cel mai des de infecţia cu Neisseria meningitidis. FDA (Food and Drug Administration) recomandă vaccinarea pacienţilor cu vaccin antimeningococic odată cu iniţierea tratamentului cu eculizumab(29). Alt preparat biologic cu acelaşi mecanism de acţiune ca al eculizumabului, utilizat în tratamentul MG, este ravulizumab.
În prevenirea degradării IgG circulante, un rol primordial îl are FcRn – Fc receptor neonatal. La nivelul celulelor endoteliale vasculare, reciclarea IgG se produce prin intermediul FcRn(30).
Pentru blocarea FcRn se utilizează anticorpul monoclonal anti-FcRn rozanolixizumab, care se cuplează cu FcRn, blocând interacţiunea acestuia cu IgG, care accelerează catabolismul IgG şi reduce concentraţiile serice de IgG.
O singură doză de rozanolixizumab determină reducerea rapidă a concentraţiei serice de IgG, fără efect asupra nivelului de albumină serică, întrucât FcRn este responsabil de reciclarea albuminei de la nivelul celulelor endoteliale şi celulelor hematopoietice.
Totodată, rozanolixizumab nu scade concentraţiile serice ale altor tipuri de Ig, precum IgM şi IgA. Rozanolixizumab este primul preparat aprobat atât pentru tratamentul MG asociate cu Ac anti-AchR, cât şi MG asociate cu Ac anti-MuSk pozitivi. Reducerea maximă a nivelului seric de IgG se produce după aproximativ 7-10 zile de tratament. Se administrează sub formă de injecţie subcutanată în doză de 7 mg/kg, o dată la şase săptămâni(31).
Alte preparate biologice cu efecte asupra FcRn sunt efgartigimod, nipocalimab şi batoclimab. Ac monoclonali cu ţintă asupra FcRn sunt recomandaţi în formele generalizate ale MG(32).
La pacienţii cu MG se determină concentraţii crescute de IL-6, fiind asociată cu severitatea şi activitatea bolii, ceea ce determină utilizarea preparatului satralizumab, anticorp monoclonal anti-IL-6, ca ţintă terapeutică. Satralizumab acţionează asupra receptorului membranar al IL-6, cu distrugerea ulterioară a acestuia. Se recomandă utilizarea preparatului la pacienţii cu forma seronegativă a MG(33).
Întrucât o verigă patogenetică importantă în dezvoltarea MG este activarea complementului, studiile clinice recomandă utilizarea preparatului zilucoplan.
Zilucoplan este un peptid macrociclic compus din 15 AA, programat pentru inhibarea căii complementului, mediată de interacţiunea dintre Ac şi AchR. Zilucoplan inhibă efectul fracţiei C5 printr-un mecanism dual: unul din mecanisme este inhibarea clivării fracţiei C5 de C5 convertază, cu blocarea transformării C5a şi C5b (formele active ale complimentului), iar al doilea mecanism preîntâmpină cuplarea fracţiei active C5a cu fracţia C6.
Ca urmare, se reduc efectele produse de fracţia C5, care includ opsonizare mediată de fracţia C3a, răspuns inflamator activ şi complex autoimun.
Studiile realizate la pacienţii care au utilizat zilucoplan au demonstrat îmbunătăţirea statutului clinic, cu reducerea evidentă a manifestărilor clinice ale MG: reducerea semnelor oculare, a semnelor bulbare şi ameliorarea funcţiei respiratorii. S-a demonstrat totodată un efect foarte rapid al acestui preparat.
Comparativ cu eculizumab, Ac monoclonal inhibitor al complementului, în studiile cu zilucoplan nu s-au înregistrat infecţii meningococice. Nu s-au raportat nici decese sau reacţii adverse ameninţătoare pentru viaţă ca urmare a utilizării zilucoplanului(34).
Studiile recente au demonstrat eficacitatea utilizării preparatului bortezomib, inhibitor de proteazom, în tratarea maladiilor cu componentă autoimună.
Sistemul proteazomal are un rol primordial în turnoverul celular, care este esenţial pentru homeostazia celulară. Bortezomib se leagă reversibil de subunitatea 26S a proteazomului(35), rezultând inhibarea proteazomului, care are drept consecinţe degradarea aberantă a proteinelor ribozomale de la nivelul reticulului endoplasmatic şi inducerea ulterioară a apoptozei.
În acelaşi timp, bortezomib inhibă factorii antiapoptotici care sunt asociaţi cu calea de activare a factorului kB. S-a demonstrat că acest preparat determină scăderea producţiei de citokine proinflamatorii, reduce concentraţiile serice de IFN (interferon) şi induce depleţia limfocitelor T şi B. Totodată, nu este demonstrat care efect al preparatului determină îmbunătăţirea statutului clinic al pacienţilor cu MG, presupunându-se efectele asupra limfocitelor B prin inducerea apoptozei forţate, cu depleţia rapidă a acestora din ser(36,37).
Dintre reacţiile adverse, se evidenţiază: efecte asupra sistemului nervos central (cefalee, astenie, fatigabilitate), efecte asupra tractului gastrointestinal (diaree, vomă, constipaţie, dureri abdominale), efecte hematologice (pancitopenie periferică), efecte asupra sistemului cardiovascular (hipotensiune, edem pulmonar)(35).
Concluzii
Pe baza analizei literaturii cu privire la aspectele de tratament ale miasteniei gravis, putem concluziona următoarele:
Miastenia gravis este cea mai întâlnită şi cea mai bine studiată patologie autoimună care afectează joncţiunea neuromusculară. Anormalităţile neuromusculare în MG sunt condiţionate de un răspuns autoimun mediat de anticorpi specifici anti-AChR. Modificările induse la nivelul joncţiunii neuromusculare previn capacitatea neurotransmiţătorului de a genera un potenţial de acţiune adecvat pentru a asigura contracţia musculară.
Miastenia gravis este o patologie complexă, care necesită o abordare terapeutică individualizată a fiecărui pacient, iar studiile demonstrează că anticolinergicele şi imunosupresoarele sunt preparate farmacologice care nu îmbunătăţesc pe deplin statusul neurofuncţional al joncţiunii neuromusculare.
Terapia biologică este o abordare contemporană, care vizează mecanisme imune specifice implicate în patogenia bolii, devenind cel mai actual şi efectiv tratament în miastenia gravis.
Studiile clinice prezintă o dezvoltare intensă în ultimii ani, datorită acţiunii şi selectivităţii foarte înalte ale Ac monoclonali (eculizumab, rozanolixizumab, satralizumab, rituximab), fără perturbarea altor sisteme adiacente şi cu reducerea frecvenţei reacţiilor adverse.
Studiile permanente şi cercetările clinice efectuate în managementul terapeutic al miasteniei gravis au permis perfecţionarea tacticilor de tratament şi îmbunătăţirea calităţii vieţii pacientului.
Autori pentru corespondenţă: Artistidis Tsatsakis E-mail: aristsatsakis@gmail.com
CONFLICT OF INTEREST: none declared.
FINANCIAL SUPPORT: none declared.
This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.