Actualităţi în tehnologia învelişurilor capsulelor tari

Forma farmaceutică de capsule datează încă de la începutul secolului al XIX-lea, primul brevet fiind înregistrat în anul 1834 de către F.A. Barnabe Mothes, un tânăr francez student la farmacie, cu scopul de a masca gustul unor medicamente (ex.: oleorezine). Câţiva ani mai târziu, în 1846, au apărut şi capsulele gelatinoase tari, fiind inventate de J.C. Lehuby, un farmacist parizian. Capsulele moi erau cunoscute în epocă sub numele de capsule dintr-o singură parte, iar cele tari – capsule din două părţi⁽¹⁾.

În timp, capsulele au evoluat în multiple direcţii, atât din punctul de vedere al formulării conţinutului sau învelişului, cât şi al modalităţilor de închidere în cazul capsulelor tari. În prezent, capsulele reprezintă o formă farmaceutică foarte utilizată (circa 20% din totalul formelor farmaceutice). Farmacopeea Română Ediţia a X-a (FR X) menţionează forma de capsule ca monografie generală, cu un număr de opt monografii individuale, şase pentru capsulele tari şi două pentru capsulele moi. Suplimentul 2004 al FR X, adaptat şi armonizat după Farmacopeea Europeană, cuprinde o monografie generală cu subcapitole: capsule tari; capsule moi; capsule gastrorezistente (enterosolubile); capsule cu eliberare modificată; caşete. Forma de capsule este prezentă, asemănător, şi în ediţia actuală (a 11-a) a Farmacopeii Europene^(1,2).

Capsulele prezintă o serie de avantaje certe comparativ cu forma de comprimat: probleme de formulare reduse, posibilitatea de a iniţia mai rapid testările clinice; posibilităţi mai mari de variabilitate a dozelor de substanţă medicamentoasă; tehnologie mai simplă decât la comprimate; îmbunătăţirea complianţei pacienţilor (prin identificare uşoară şi înghiţire facilă); maschează gustul neplăcut, asigură protecţia şi stabilitatea substanţelor medicamentoase; oferă posibilitatea încapsulării unor doze mari de substanţe medicamentoase sau de substanţe necompresibile.

În ultimele decenii, ambele tipuri de capsule (moi şi tari) s-au dezvoltat, ajungându-se la elaborarea unor sisteme de eliberare moderne, superioare. Pentru capsulele moi, date fiind avantajele legate de mărirea biodisponibilităţii şi omogenitatea dispersiei în soluţie a substanţelor medicamentoase, s-au studiat modalităţi de solubilizare pentru unele substanţe cu solubilitate slabă, din clasa II BCS (ex.: ciclosporină sau unele antiretrovirale). În cazul capsulelor tari, inovaţiile apărute de-a lungul deceniilor sunt multiple, atât la nivel de conţinut (ex.: pelete, minitablete, conţinuturi multiple combinate), cât şi la nivel de înveliş^(1,3).

FR X precizează pentru capsule sintagma capsule gelatinoase, atât pentru cele tari, cât şi pentru cele moi, sugerând implicit învelişul capsulelor exclusiv din gelatină. După anul 2000, s-a dezvoltat o direcţie nouă de formulare a învelişului capsulelor tari din alte materiale, atât vegetale, care să înlocuiască gelatina, cât şi animale, cuprinzând gelatină din alte surse decât cele convenţionale, ori combinaţii ale acesteia cu alţi polimeri (tabelul 1)^(3,4). Aceste noi materiale oferă ca avantaje îmbunătăţirea compatibilităţii conţinut/înveliş, limitarea fotosensibilităţii, a contaminării microbiene şi a interacţiunii cu umiditatea. În continuare, sunt prezentate ultimele tendinţe în formularea de noi învelişuri pentru capsulele tari.

1. Capsule cu înveliş de origine vegetală

Capsulele cu înveliş de origine vegetală pot înlocui capsulele gelatinoase în cazul persoanelor vegetariene, diabetice, cu afecţiuni hepatice sau renale ori în anumite situaţii în care intervin considerente culturale⁽⁴⁾.

a) Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) este cel mai utilizat material substituent al gelatinei ca înveliş pentru capsulele tari, fiind aprobată încă din 2007. Prezintă avantajele de a fi stabilă chimic şi termic, are un conţinut redus în umiditate, nu necesită conservanţi, iar capsulele nu devin friabile nici în condiţii cu umiditate foarte scăzută. Capsulele se fabrică prin metode asemănătoare celor din gelatină, deşi costurile de fabricaţie sunt mai mari şi pot interveni unele probleme tehnologice de umplere. În general, capsulele tari din HPMC prezintă un profil de eliberare/dizolvare asemănător celui al capsulelor gelatinoase. Există câteva brevete ale unor producători importanţi care furnizează capsule goale cu înveliş de HPMC (tabelul 2)^(3-6).

b) Pullulanul este un material autorizat de Comisia Europeană ca aditiv din 2006, fiind o polizaharidă hidrosolubilă rezultată din fermentaţia bacteriană a amidonului de porumb, utilizat ca înveliş pentru capsulele tari de către unii producători (tabelul 3). Principalul avantaj al pullulanului îl reprezintă protecţia faţă de oxigen, asigurând cea mai eficientă barieră dintre toate tipurile de capsule vegetale. De asemenea, este lipsit de gust şi miros şi este biodegradabil. Dintre dezavantajele care limitează utilizarea sa, friabilitatea capsulelor după uscare este cel mai important inconvenient, pullulanul fiind mult mai sensibil la umiditate scăzută decât gelatina sau HPMC. Prezintă, de asemenea, costuri mai mari de fabricaţie decât celelalte materiale vegetale⁽³⁾.

c) Amidonul ca formator de înveliş pentru capsulele tari se pretează pentru obţinerea capsulelor de diferite mărimi prin tehnologia de turnare cu injecţie (injection molding technique), dezvoltată de compania Capsugel în brevetul capsulelor Capill^®. Ca amidon de cartofi pentru învelişul capsulelor tari a fost oficializat de Farmacopeea Americană 23. Spre deosebire de gelatină, se comportă mult mai bine la acoperirea enterică a capsulelor după umplere, fiind mai puţin problematic la interacţiunea cu umiditatea. Astfel, capsulele se pot acoperi cu înveliş gastrorezistent sau cu ţintire în colon (Eudragit S sau L), putând fi degradate de microbiotă (ex.: sistemul de ţintire colonică TARGIT este pe bază de înveliş amidon)^(3-6).

d) Alcoolul polivinilic este un polimer sintetic hidrofil, puţin higroscopic. Ca formator de înveliş pentru capsulele tari s-a utilizat copolimerul său cu metilmetacrilat; acesta  nu prezintă grupări reactive, fiind compatibil cu numeroase substanţe medicamentoase. Capsulele au un profil de dizolvare asemănător capsulelor de gelatină. Se pot formula capsule cu substanţe medicamentoase greu solubile în apă, dar solubile în polietilenglicol, solvent incompatibil cu celelalte tipuri de capsule⁽³⁾.

2. Capsule cu înveliş de origine animală, altele decât cele convenţionale

Aceste învelişuri urmăresc să păstreze avantajele gelatinei, dar să surmonteze dezavantajele sale; reprezintă amestecuri ale gelatinei cu alţi polimeri pentru îmbunătăţirea performanţelor sale, sau gelatină din alte surse decât cea porcină sau bovină^(3,4).

a) Amestec de gelatină şi polietilenglicoli (PEG) – adaosul de PEG reprezintă o îmbunătăţire adusă rezistenţei mecanice a capsulelor, acestea devenind mai puţin friabile şi mai rezistente la umiditate, astfel că se pot încapsula şi substanţe higroscopice. Capsulele rezultate sunt lipsite de gust şi miros, putând avea un termen de valabilitate de până la trei ani⁽³⁾.

b) Gelatina din peşte (Ocean caps) prezintă ca sursă de gelatină peştele din crescătorii. Dispersiile de gelatină rezultate prezintă o claritate superioară, sunt versatile şi excelent de prelucrat prin tehnologiile moderne, atât pentru învelişul capsulelor tari, cât şi pentru cele moi⁽³⁾.

c) Gelatină umană recombinantă – termenul de gelatină umană se referă la gelatina obţinută prin inginerie genetică din colagen uman recombinant ca precursor al gelatinei, împreună cu precursori vegetali transgenici (porumb sau orez). Gelatina astfel obţinută a fost brevetată de compania Fibergen (San Francisco, SUA), având calităţi asemănătoare cu cele ale gelatinei convenţionale, ca adjuvant în formularea produselor biologice, însă poate fi utilizată şi la fabricarea învelişurilor capsulelor^(3,6).

3. Capsule goale cu înveliş gastrorezistent (Enteric Capsule Drug Delivery Technology; ECDDT)

Capsulele tari enterosolubile (gastrorezistente) presupun eliberarea substanţei medicamentoase la nivel intestinal, deci obţinerea fenomenului de gastrorezistenţă la pH-ul acid al stomacului, care în testul de dezagregare este stabilită la un timp de două ore. Ulterior, capsulele trebuie să elibereze substanţa medicamentoasă la nivel intestinal într-un timp compendial de maximum o oră⁽²⁾. Acest obiectiv este atins fie prin acoperirea cu înveliş gastrorezistent a capsulelor după obţinere şi închidere (capsule enterosolubile) – tehnică laborioasă, care presupune o etapă suplimentară în procesul de producţie şi poate genera probleme tehnologice –, fie prin intervenţii asupra conţinutului, prin încapsularea de forme multiparticulate acoperite individual (pelete, minitablete), în capsule cu înveliş convenţional (capsule gastrorezistente).

După anul 2015, un număr tot mai mare de brevete au fost depuse pentru generarea unor polimeri care să aibă calităţile tehnologice pentru a putea fi implementaţi în fabricarea capsulelor tari goale, astfel rezultând direct învelişuri gastrorezistente, care să nu necesite acoperirea ulterioară^(6-8).

a) ECDDT obţinute din polimeri pH-dependenţi – acestea conţin derivaţi celulozici cu caracter acid, precum succinaţi sau ftalaţi, şi combinaţiile acestora cu HPMC (tabelul 4). Sunt încă multe dezbateri în legătură cu existenţa unor erori de eliberare întârziată la unele tipuri de capsule, de aceea încă se lucrează la îmbunătăţirea proporţiilor ingredientelor din formulare pentru a obţine o eliberare în normele compendiale^(5,8).

Capsulele AR Caps^® au fost introduse în 2015 şi conţin un amestec de HPMC şi ftalat de HPMC în proporţie de 4/6; conţinutul de umiditate este scăzut (4-10%), ceea ce le recomandă pentru încapsularea substanţelor higroscopice şi hidrolabile^(9-11).

EnTRinsic^® sunt capsule fabricate exclusiv din acetoftalat de celuloză, care pot fi fabricate prin tehnologia barelor cu pini, rezultând un conţinut de umiditate scăzut (2-7%). Testele au arătat că aceste învelişuri îndeplinesc condiţia de dezagregare pentru eliberarea întârziată.⁽¹⁰⁾

b) ECDDT obţinute din polimeri gelifianţi – acestea au la bază obţinerea învelişului capsulelor dintr-un amestec de polimeri gelifianţi precum pectină sau gumă gellan, combinate cu HPMC sau un alt polimer formator de reţea. Principiul constă în gonflarea lentă a peretelui într-un timp suficient de mare pentru a depăşi timpul de rezidenţă în stomac. Deşi producătorii susţin prin testele efectuate îndeplinirea condiţiilor de gastrorezistenţă, la aceste învelişuri s-au observat erori pentru anumite formulări, din cauza eliberării conţinutului capsulei în mediul gastric parţial sau total, într-un timp mai scurt de 120 de minute. Pentru surmontarea acestor neajunsuri, s-a propus încapsularea de tip capsulă în capsulă (sistemul Cap-in-Cap), care să întârzie şi mai mult eliberarea, creând bariere. Există pe piaţă câteva tipuri brevetate, unele aflate în producţie (tabelul 5), marea majoritate fiind propuse pentru încapsularea de probiotice^(7,8).

Noile tipuri de învelişuri oferă perspective de viitor în simplificarea formulărilor de conţinut pentru capsulele tari gastrorezistente, ceea ce ar scurta perioada de cercetare şi ar reduce costurile de producţie. 

 

Conflict de interese: niciunul declarat
Suport financiar: niciunul declarat
Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.