Afecţiunile ficatului şi modalitatea administrării medicamentelor

Majoritatea medicamentelor administrate sunt supuse în organism unui şir de biotransformări, iar ficatul este principalul organ în care se realizează metabolismul acestora. Astfel că tratamentul medicamentos necesită a fi efectuat cu o mare prudenţă la pacienţii cu diverse maladii hepatice sau cu modificări ale funcţiilor organului respectiv⁽⁴⁾.

Semnificativ e că ficatul are rezerve funcţionale mari, de aceea modificările importante din punct de vedere clinic ale biotransformării medicamentelor se manifestă doar în afectările grave hepatice. Prin urmare, gradul de dereglare a metabolismului unui anumit preparat la bolnavii respectivi de obicei este imposibil de pronosticat, deoarece testele funcţionale hepatice sunt deseori insuficiente pentru determinarea capacităţii de purificare a ficatului^(4,6).

Este bine ştiut că majoritatea medicamentelor, în biotransformarea lor, parcurg două etape: prima – de metabolizare şi a doua – de conjugare, în urma cărora medicamentele, pe de o parte, se inactivează, pe de altă parte, sunt supuse eliminării din organism. Prima etapă, care include reacţiile de oxidare, reducere şi hidroliză, sunt cel mai mult influenţate în maladiile grave ale ficatului. Prin urmare, şi preparatele care necesită această cale de metabolizare (propranolol, warfarină, clorpromazină, ibuprofen etc.) necesită corijarea dozelor acestora, pentru prevenirea supradozării lor. Într-o măsură diferită se modifică reacţiile de conjugare, în special prin modificarea activităţii enzimatice. Şi anume, activitatea glucuroniltransferazei nu se modifică nici măcar şi bolnavii cu ciroză hepatică. De aceea, nu este necesară corijarea dozelor preparatelor, care sunt dependente de această cale de biotransformare, precum oxazepamul, amitriptilina, cloramfenicolul, clofibratul etc. Însă activitatea altor enzime, care participă în reacţiile de conjugare, variază foarte mult, iar la o parte dintre bolnavii cu ciroze hepatice poate să se micşoreze, astfel majorând concentraţia plasmatică a preparatelor şi, prin urmare, intensificând nu numai efectul dorit al medicamentelor, dar şi reacţiile adverse ale acestora^(4,5,6). Printre acestea se numără: sulfotransferazele (catecolaminele, morfina etc.), acetiltransferazele (izoniazida, aminoglutetimida, procainamida, hidralazina, nitrazepamul etc.), glutationtransferazele (paracetamolul, acidul etacrinic etc.).

Majorarea concentraţiei plasmatice este determinată, în cazul cirozei hepatice, şi de mărirea biodisponibilităţii la administrarea perorală a medicamentelor, în urma diminuării metabolismului presistemic la pasajul primar al acestora prin ficat, cauzat de insuficienţa hepato-celulară, prezenţa circulaţiei sangvine şuntate şi a anastomozelor porto-cavale, prin care preparatul pătrunde în circulaţia sangvină sistemică, evitând ficatul. Aceasta se referă, în special, la formele perorale ale antidepresivelor triciclice, -adrenoblocantelor (metoprolol, oxprenolol, pindolol) etc.

Administrarea remediilor care diminuează funcţia motorie a intestinului (spasmolitice, neuroleptice, antidepresive, antihistaminice etc.) în insuficienţa hepatică poate contribui la intensificarea formării de amoniac şi la agravarea encefalopatiei hepatice^(4,5,6).

Este bine cunoscut faptul că în ciroze hepatice se reduce sinteza proteinelor şi, prin urmare, scade nivelul albuminelor în sânge, cu micşorarea fracţiei substanţei cuplate cu acestea, ceea ce contribuie la majorarea fracţiei libere a substanţei medicamentoase, intensificând acţiunea acestora. Concentraţia înaltă plasmatică de aceste preparate contribuie la majorarea volumului de distribuţie al remediilor medicamentoase, pentru care e caracteristic un grad înalt de legare cu albuminele plasmatice, cum sunt: AINS, antiepilepticele, anticoagulantele indirecte, diureticele etc.‌^(4,6,11) Conchidem că maladiile ficatului pot fi cauza nu numai a dereglărilor de biotransformare sau de biodisponibilitate, dar şi a dereglărilor volumului de distribuţie al medicamentelor în organism.

Totodată, dereglările funcţiei ficatului, cum ar fi micşorarea capacităţii de metabolizare în ciroze, în mod deosebit reduc clearance-ul substanţelor medicamentoase.

Astfel, în cirozele hepatice se micşorează clearance-ul hepatic al remediilor medicamentoase, însă gradul acestor reduceri este diferit şi este determinat, probabil, de capacitatea hepatocitelor de a metaboliza substanţele medicamentoase în dependenţă de caracterul circulaţiei sangvine hepatice^(4,5,6).

Prin urmare, în afecţiunile hepatice creşte perioada de înjumătăţire a multor medicamente şi concentraţia plasmatică a preparatului, iar acest lucru va contribui la intensificarea toxicităţii preparatelor nefixate de proteinele plasmatice, care va necesita reducerea dozelor la fenitoină, acid valproic, prednisolon, peniciline, warfarină, diuretice tiazide, furosemidă, glibenclamidă etc.^{(4,5,6,11,12)}

Este cert că există corelaţii între gradul disfuncţiei ficatului şi modificările parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor. Însă a descrie cantitativ această legătură nu este posibil, din următoarele motive:

• în procesul metabolismului hepatic al substanţelor medicamentoase se desfăşoară diverse reacţii şi transformări, care necesită participarea diferitelor enzime şi cofactori, iar gradul de dereglare a acţiunii acestora în maladiile ficatului poate fi diferit;

• rolul fiecărei căi de biotransformare a substanţelor medicamentoase poate să varieze semnificativ, în special deoarece unele preparate necesită mai multe etape de metabolizare^(4,5,6,8,10).

S-a menţionat deja funcţia de sinteză a ficatului, acesta fiind considerat cel mai complex laborator al organismului, care în afecţiunile hepatice poate diminua sinteza factorilor de coagulare a sângelui, urmată de creşterea sensibilităţii organismului la anticoagulantele indirecte (de exemplu, la warfarină şi fenindionă).

Edemul şi ascita în bolile hepatice cronice pot fi intensificate de preparatele care provoacă reţinerea lichidului (antiinflamatoare nesteroidiene, glucocorticoizii, carbenoxolona, anticoncepţionalele etc.), de aceea se modifică şi eficacitatea unor preparate, în special a diureticelor.

Trebuie conştientizat că în leziunile ficatului se intensifică acţiunea toxică a multor substanţe medicamentoase asupra SNC, cu dezvoltarea encefalopatiilor. În funcţie de gradul afectării ficatului, unele remedii medicamentoase (barbituricele, analgezicele opioide, inhibitorii monoaminoxidazei, fenotiazinele, steroizii androgeni etc.) sunt contraindicate sau acestea necesită a fi utilizate cu precauţie, diminuând dozele, deoarece, din cauza modificărilor la nivel farmacocinetic, se intensifică efectele adverse sau se declanşează acţiunile toxice, printre care şi cea hepatotoxică (tabelul 1)^(4,5,6).
 

Acţiunea hepatotoxică a medicamentului este favorizată de un şir de factori ca:

• vârsta, în special mai mare de 40 ani – daune după administrarea medicamentelor se constată mult mai des în acest caz 40%;

• sexul, în special feminin;

• graviditatea;

• starea de nutriţie (obezitatea sau malnutriţia);

• factorii genetici;

• administrarea altor medicamente;

• prezenţa concomitentă a altor maladii (mai ales hepatice);

• alcoolul;

• transplantul hepatic;

• bolile renale şi cele hepatobiliare.

Deseori, lezarea toxică a ficatului are loc la pacienţii care concomitent administrează mai multe medicamente. În acest caz, odată cu creşterea influenţei negative a medicamentelor asupra ficatului, evoluează şi pericolul de interacţiune nedorită a diferitelor componente ale preparatelor. S-a determinat că la administrarea a mai puţin de 5 medicamente, probabilitatea de dezvoltare a efectelor adverse constituie 4%, la administrarea a 5-7 preparate – 10%, iar peste 15 medicamente – 40%.

Sunt cunoscuţi atât factorii, cât şi utilizarea unor preparate care pot creşte sensibilitatea ficatului la medicamente, cu consecinţe de leziuni hepatice:

• sexul feminin – halotan, nitrofurantoină, sulindac

• sexul masculin – amoxicilină-acid clavulanic (Augmentin®)

• vârsta înaintată – acetaminofen, halotan, amoxicilină-acid clavulanic

• vârsta tânără – salicilaţi, acid valproic

• malnutriţia – acetaminofen

• indicele masa corporală / obezitate – halotan

• diabetul zaharat – metotrexat, acid nicotinic

• insuficienţă renală – tetraciclină, alopurinol

• SIDA – dapsonă, trimetoprim-sulfametoxazol

• hepatita C – ibuprofen, ritonavir, flutamidă

• preexistenţa maladiilor hepatice – tetraciclină, metotrexat^(1,5,11).

Cel mai grav este faptul că oamenii recurg frecvent la autotratament, îşi administrează medicamentele încriminate, fără consultaţia medicului, uneori nici nu citesc prospectul medicamentului, considerând că nu este periculos sau necesar^(5,6).

În declanşarea diferitelor tipuri de leziuni hepatice în prezent se disting patru mecanisme principale^(4,8,9,12):

• acţiune directă asupra hepatocitelor

• acţiune toxică a metaboliţilor

• leziune hepatică alergică imună

• idiosincrazie.

În practica medicală, acţiunea hepatotoxică este recunoscută la circa 1000 de medicamente. Medicamentele care pot provoca leziuni hepatice sunt clasificate în:

• preparate cu acţiune toxică constantă şi dependentă de doză;

• preparate a căror acţiune toxică nu e dependentă de doza administrată^(2,9,11,12).

Efectele hepatotoxice directe ale medicamentelor sunt determinate de doză şi, în unele cazuri, există posibilitatea de a le preveni, micşorând doza acestora. Afectarea toxică a ficatului dependentă de doză e caracteristică pentru: AINS, beta-adrenoblocante, peniciline, antidepresive triciclice, antiepileptice, H2 – histaminoblocante, sulfamide, verapamil, chinidină, izoniazidă, alopurinol etc.^(6,7,8) Leziunile hepatice provocate de acţiunea toxică a medicamentelor se dezvoltă ca o consecinţă a micşorării activităţii enzimatice (activitatea citocromului P450 etc.) de către alte preparate medicamentoase (cimetidina, claritromicina) sau chiar de către ele însele (verapamil, metronidazol etc.). Este bine cunoscut faptul că şi unele produse vegetale sau suplimente biologic active pot induce la fel dezvoltarea hepatitei toxice^(3,4,11).

Cazurile severe, cu dezvoltarea rapidă a hepatitei toxice medicamentoase sau a necrozei masive a parenchimului hepatic, care duc la ciroză, insuficienţă hepatică, uneori comă hepatică şi chiar deces, pot fi la utilizarea halotanului sau a paracetamolului. În majoritatea cazurilor, suspendarea la timp a administrării medicamentului hepatotoxic poate contribui la o recuperare completă^(1,2,11,12).

Dintre toate leziunile medicamentoase ale ficatului, aproximativ 70% dintre cazuri decurg fără complicaţii serioase, iar în 30% dintre cazuri acestea sunt foarte grave, încât pot cauza chiar deces^(1,2). Printre cazurile de leziuni toxice hepatice se numără cele provocate de: antibiotice – 33% dintre cazuri; serurile şi vaccinurile – 23%; preparatele hormonale: estrogenii, progesteronii, testosteronii – 10%; antiinflamatoarele nesteroidiene – 4%; spasmoliticele – 3%; anestezicele – 2,2% din cazuri^(1,2,4,9,10).

Deseori, unele grupe de medicamente, ca hipnoticele, antiinflamatoarele nesteroidiene şi antibioticele, intensifică toxicitatea altor medicamente şi chiar a unor suplimente alimentare. Cu toate că ultimele sunt considerate inofensive de marea parte a populaţiei, acestea au fost cauza a 10% dintre cazurile de insuficienţă hepatică acută şi a 16-72% dintre cele de afectare hepatică toxică. Conform statisticii, la 2-5% dintre pacienţii internaţi în spital cu icter, acesta din urmă a fost cauzat de administrarea medicamentelor⁽⁶⁾.

Efectele imunoalergice sunt caracterizate prin afectarea hepatică datorată reacţiilor alergice de tip întârziat⁽⁵⁾. Ultimele pot să apară după prima administrare a medicamentului, dar să evolueze lent şi pot să se manifeste peste 1-8 săptămâni. Sunt descrise cazuri în care perioada latentă în dezvoltarea hepatitei autoimune a durat un an^(5,6). Astfel de complicaţii se pot dezvolta la administrarea îndelungată a antibioticelor, antiinflamatoarelor nesteroidiene etc. Însă au fost descrise cazuri când hepatita s-a cronicizat chiar după suspendarea administrării medicamentului.

Alt mecanism principal în apariţia efectului nociv al medicamentelor asupra ficatului este idiosincrazia, care reprezintă o intoleranţă a organismului la medicamente, determinată genetic, cauzată de dezvoltarea reacţiilor hepatice imunoinflamatoare la medicamente (halotan, ketoconazol) sau de formarea metaboliţilor medicamentoşi foarte toxici în timpul biotransformării sale^(10,11). A fost demonstrat că reacţiile idiosincrazice apar mai des la pacienţii care au deja afecţiuni ale ficatului. Din cele enumerate anterior rezultă că în maladiile hepatice trebuie evitată administrarea preparatelor care exercită acţiune hepatotoxică^(4,5,6).

Medicamentele mai des implicate în afectarea ficatului sunt prezentate în tabelul 2⁽⁵⁾.
 

Printre cele mai întâlnite hepatopatii medicamentoase se numără: necroza hepatică, colestaza, hepatosteatoza, leziunile vasculare, tumorile hepatice, hepatita cronică. În cazul administrării unor doze mari din medicamente enumerate mai sus, se observă afectarea toxică hepatică acută^(4,11).

Se consideră că acţiunea nefastă asupra ficatului este manifestată la 1,4% dintre toţi pacienţii care au administrat terapie medicamentoasă, ceea ce constituie aproximativ 13,9-19,1% din cazuri la 100 000 de administrări medicamentoase. Însă, conform datelor unor cercetători, frecvenţa afecţiunilor hepatice medicamentoase este mai mare.

Actualmente, apar noi şi noi medicamente, care salvează şi chiar prelungesc viaţa pacienţilor, dar în acelaşi timp şi incidenţa afectării hepatice se întâlneşte din ce în ce mai des. Prin urmare, trebuie să recunoaştem că, deseori, tratăm una şi distrugem alta^(2,4,5,6). De aceea este necesar să fim prudenţi, pentru a evita situaţiile când medicamentele pot manifesta acţiune toxică.

Medicamentele devin toxice în următoarele cazuri:

• La administrarea necontrolată a preparatelor. Celulele ficatului pot fi afectate atât de preparate medicamentoase – antibiotice, hormoni, steroizi anabolizanţi –, cât şi de suplimente biologic active şi fitopreparate (mai ales cu mai multe componente). Ultimele îi pun în gardă în mod deosebit pe hepatopatologi, deoarece aceste produse deseori nu parcurg toate fazele studiilor clinice. Chiar în ţările Asiei de Sud-Est (Coreea, China), în care suplimentele biologic active şi fitopreparatele sunt deosebit de populare, acestea produc până la 70% dintre toate afecţiunile medicamentoase ale ficatului.

• La administrarea medicamentelor concomitent cu alcoolul. Pentru ficat, o astfel de combinaţie este deosebit de periculoasă când se administrează paracetamol sau metronidazol, pentru că alcoolul le modifică metabolismul. La o astfel de administrare concomitentă a preparatelor cu acţiune deprimantă asupra SNC, efectul acestora se intensifică brusc.

• În cazul afecţiunilor hepatice. La aceşti pacienţi, riscul de afectare medicamentoasă a ficatului este cu mult mai mare.⁽⁷⁾.

Măsurile care trebuie întreprinse pentru a salva ficatul:

• prima şi principala măsură este întreruperea completă a medicamentului toxic;

• evitarea administrării necontrolate a medicamentelor;

• selectarea asocierilor inofensive de medicamente;

• substituirea medicamentelor hepatotoxice cu altele mai inofensive;

• prescrierea medicamentelor hepatoprotectoare, a vitaminelor etc.⁽⁷⁾

Tratamentul afecţiunilor toxice medicamentoase imunomediate include administrarea de glucocorticoizi; pentru combaterea colestazei – acid ursodeoxicolic. În formele severe se administrează antioxidanţi. N-acetilcisteina este tratamentul de bază al intoxicaţiei cu paracetamol. În cazul hepatitei fulminante cu dezvoltarea insuficienţei hepatice se indică transplantul de ficat⁽⁹⁾.

Toate cele menţionate ne arată nu numai efectul benefic al preparatelor, dar şi riscul înalt la utilizarea medicamentelor. Prin urmare, administrarea preparatelor medicamentoase trebuie să fie foarte chibzuită, determinând raportul beneficiu/risc. Utilizarea preparatelor medicamentoase cu scop vital, dar în acelaşi timp cu un grad sporit de hepatotoxicitate, uneori impune necesitatea asocierii hepatoprotectoarelor, antioxidanţilor etc.^(4,6) În unele cazuri, medicii încearcă să sporească rezistenţa ficatului prin modificarea alimentaţiei pacientului, care va include zilnic produse lactate cu conţinut mic (iaurt neîndulcit, caşcaval, brânză, lapte), peşte fiert (şalău, batog), pâine, terciuri de ovăz şi hrişcă (sunt necesare hidrocarburi complexe, cele rafinate nu ocrotesc ficatul), verdeaţă de masă (spanac, ţelină, pătrunjel), fructe care nu sunt dulci, legume şi plante rădăcinoase în formă naturală, ulei nerafinat presat la rece (ulei de măsline şi, foarte folositor, de in). Este necesar să se adere la o dietă fracţionată, cu porţii mici şi mai dese, deoarece acest lucru ameliorează eliminarea bilei. Un factor important este excluderea din alimentaţie a preparatelor grase şi prăjite, a mâncărurilor picante şi sărate, a cărnii afumate şi a conservelor alimentare^(3,11).

Cea mai mare parte a dietei ar trebui să o constituie alimentele bogate în fibre şi pectină: legumele şi fructele proaspete. Carnea poate fi slabă, uşor digerabilă (pui, iepure). Consumul de alcool şi fumatul sunt strict interzise^(1,11,12).