Opţiuni farmacoterapeutice în afecţiuni neoplazice – partea a II-a

Cancerul mamar

Cancerul mamar este o afecţiune malignă care se dezvoltă la nivelul ţesutului sânului. Boala care se limitează la o leziune localizată a sânului este considerată ca precoce, primară, localizată sau vindecabilă. Boala detectată clinic sau imagistic în localizări îndepărtate de sân este considerată ca avansată sau cancer mamar metastatic (CMM), fiind de obicei incurabilă⁽⁴⁾.

Stadializarea TNM (T - Tumor, N - Node, M - Metastasis) pentru cancerul mamar

T (tumora primară):

T_x – tumora primară nu poate fi evaluată

T₀ – fără tumoră primară

Tis – carcinom in situ, carcinom lobular in situ, boala Paget a mamelonului, fără evidenţa tumorii primare

T₁ – tumoră de maximum 2 cm în diametru maxim

T_1a – tumoră ≤ 0,5 cm în diametru maxim

T_1b – tumoră între 0,5 şi 1 cm în diametru maxim

T_1c – tumoră > 1 cm în diametru maxim

T₂ – tumoră de peste 2 cm, dar nu peste 5 cm în diametru maxim

T₃ – tumoră > 5 cm

T₄ – tumoră de orice dimensiune, cu extensie directă la peretele toracic sau la piele

T_4a – extensie la peretele toracic

T_4b – edem (inclusiv pielea cu aspect de „coajă de portocală”), noduli de permeaţie

T_4c – prezenţa concomitentă de T_4a şi T_4b

T_4d – carcinom inflamator (mastită carcinomatoasă).

N (adenopatiile locoregionale):

N_x – ganglionii regionali nu pot fi definiţi (de exemplu, excizaţi în prealabil)

N₀ – metastaze absente în ganglionii regionali

N₁ – metastaze în ganglionii axilari homolaterali mobili

N₂ – metastaze în ganglionii axilari homolaterali ficşi, metastaze clinic aparente (clinic aparent = detectat prin examene clinice/imagistice, exclusiv limfoscintigrafia ganglionului‑santinelă) în ganglionii mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor axilare clinic aparente

N_2a – metastaze în ganglionii axilari homolaterali fixaţi unii de alţii (bloc) sau de alte structuri

N_2b – metastaze clinic aparente în ganglionii mamari interni homolaterali, în absenţa adenopatiilor axilare clinic aparente

N₃ – metastaze în ganglionii subclaviculari homolaterali, cu sau fără afectarea ganglionară axilară; sau în ganglionii mamari interni homolaterali clinic aparente, în prezenţa adenopatiilor axilare clinic aparente; sau metastaze în ganglionii supraclaviculari cu sau fără afectarea ganglionilor mamari interni

N_3a – metastaze în ganglionii subclaviculari

N_3b – metastaze în ganglionii mamari interni sau ganglionii axilari

N_3c – metastaze în ganglionii supraclaviculari.

M (metastazele la distanţă):

M₀ – metastaze la distanţă absente

M₁ – metastaze la distanţă prezente.

Prevenţia cancerului mamar

Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (MSRE) şi inhibitorii de aromatază (IA) au fost studiaţi ca modalităţi farmacologice de reducere a riscului de cancer mamar. Cele mai multe informaţii clinice sunt disponibile pentru MSRE, tamoxifen şi raloxifen, care reduc rata de cancer mamar invaziv la femeile cu risc.

Exemestan administrat pe parcursul a cinci ani a redus semnificativ rata de cancer mamar invaziv, cu evenimente adverse tolerabile⁽⁴⁾. Exemestanul este un inhibitor enzimatic al biosintezei hormonilor sexuali, care are eliminare renală. Din acest motiv, se ajustează dozele la pacienţii cu afectare hepatică⁽¹⁾.

Strategiile de reducere a riscului includ mastectomia, ooforectomia şi agenţii farmacologici. Ghidurile clinice recomandă folosirea tamoxifenului, a raloxifenului sau a exemestanului în cazul femeilor în postmenopauză care prezintă risc înalt de recidivă şi a tamoxifenului în cazul celor în premenopauză care prezintă risc înalt de recidivă, la dorinţa acestora⁽⁴⁾.

Tabloul clinic

Primul semn de cancer mamar, la majoritatea femeilor, este un nodul palpabil, dar nedureros. Masa malignă tipică este solitară, unilaterală, solidă, tare, neregulată şi imobilă. Cazurile mai avansate prezintă edem cutanat proeminent, cu tegument eritematos, cald şi indurat⁽⁴⁾.

Simptomele CMM depind de locul de producere a metastazelor, dar pot produce dureri osoase, dificultăţi de respiraţie, dureri sau distensie abdominală, icter şi alterarea statusului mintal⁽⁴⁾.

O modificare anormală a sânului poate fi descoperită de femei prin autoexaminare lunară, în ultima zi a ciclului menstrual, dar devine din ce în ce mai comună detectarea cancerului mamar la femei asimptomatice prin mamografie de screening, de rutină.

Chimioterapia adjuvantă

Administrarea precoce a unei combinaţii eficiente de chimioterapice într-un moment de încărcare tumorală scăzută creşte probabilitatea vindecării şi minimizează apariţia de clone ale celulelor tumorale rezistente la chimioterapie. Regimurile polichimioterapice s-au dovedit în timp mai eficiente decât chimioterapia cu agent unic.

Terapiile care conţin antracicline (doxorubicină, epirubicină) reduc mai mult rata de recurenţă şi de deces comparativ cu regimurile care conţin ciclofosfamidă, metotrexat şi fluorouracil⁽⁴⁾.

Doxorubicina este un antibiotic antraciclinic, analogul hidroxilat al daunorubicinei, citostatic specific de fază (S şi G₂). Ambele medicamente se administrează i.v., deoarece sunt inactivate la nivel gastrointestinal şi nu ajung în sistemul nervos central. Extravazarea la locul injectării poate conduce la necroză tisulară. Ambele substanţe sunt intens metabolizate. Calea biliară este principala cale de excreţie, iar doza se adaptează la pacienţii cu funcţie renală alterată. Excreţia se mai realizează şi pe cale renală, însă doza nu trebuie ajustată la pacienţii cu insuficienţă renală. Aceste medicamente colorează urina în roşu⁽²⁾. Cea mai severă reacţie adversă este cardiotoxicitatea ireversibilă, manifestată prin tahicardie, aritmii, dispnee, hipotensiune, pericardită şi insuficienţă cardiacă congestivă⁽¹⁾. Alte efecte adverse: stomatită, tulburări gastrointestinale, alopecie severă, mielosupresie⁽²⁾.

Asocierea de taxani, docetaxel şi paclitaxel la regimurile adjuvante compuse a dus la reducerea riscului de recurenţă la distanţă, comparativ cu regimurile nontaxanice, în cazul pacientelor cu cancer mamar ganglion-pozitiv⁽⁴⁾.

Paclitaxelul, medicament obţinut iniţial din scoarţă de tisă, astăzi obţinut prin semisinteză, sub denumirea de docetaxel, acţionează în faza M ca inhibitor al mitozei prin stimularea depolimerizării tubulare, iar efectul este dependent de doză şi de durata expunerii⁽¹⁾.

Chimioterapia se iniţiază în 12 săptămâni de la îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare. Durata optimă a tratamentului adjuvant poate fi între 12 şi 24 de săptămâni, în funcţie de regimul utilizat⁽⁴⁾.

Terapia biologică adjuvantă

Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG₁ umanizat, recombinat. Trastuzumab în combinaţie sau secvenţial după chimioterapia adjuvantă este indicat în cancerul mamar în stadiul incipient HER2-pozitiv (receptorul 2 al factorului de creştere epidermic uman). Cancerele mamare primare prezintă în proporţie de 20-30% amplificarea HER2, aceste paciente având durata supravieţuirii mai mică decât cele la care această genă nu este amplificată. Riscul recurenţei a fost redus până la 50% în studiile clinice. Trastuzumab prezintă reacţii adverse alergice, care pot evolua până la şoc anafilactic, poate provoca insuficienţă cardiacă, hipotensiune arterială, hepatită, leucemie, astenie, cefalee, febră, dureri osoase şi dureri toracice, meningită, edem cerebral, chiar şi comă⁽¹⁾.

Terapia endocrină adjuvantă

Tamoxifenul, toremifenul, ooforectomia, iradierea ovariană, agoniştii hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) şi inhibitorii de aromatază (IA) sunt terapiile hormonale utilizate în cancerul mamar primar sau incipient⁽⁴⁾.

Tamoxifenul este un antagonist estrogenic, asemănător structural cu estrogenul sintetic dietil­stilbestrol, şi este activ în tratamentul cancerului mamar cu receptori pentru estrogeni. Tamoxifenul are activitate estrogenică slabă⁽²⁾. Tamoxifenul se leagă de receptorul estrogenic, dar complexul format nu este activ, deci sinteza de ARN nu se produce. Rezultatul este o depleţie a receptorilor estrogenici, iar efectele de promovare a creşterii ale hormonului natural şi ale altor factori de creştere sunt suprimate. Estrogenul intră în competiţie cu tamoxifenul – prin urmare, medicamentul nu este util la femeile în perioada premenopauză. Acţiunea tamoxifenului nu este legată de o anumită fază a ciclului celular. Tamoxifenul, în doză de 20 mg/zi, iniţiat imediat după terminarea chimioterapiei şi administrat continuu cinci ani, reduce riscul de recurenţă şi mortalitate. Pot apărea simptome de sevraj de estrogen (bufeuri şi sângerări vaginale), dar ale căror frecvenţă şi intensitate se reduc în timp. Tamoxifenul reduce riscul de fracturi de şold, radius şi coloană. De asemenea, creşte riscul de infarct, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă şi cancer endometrial, în special la femeile cu vârsta de peste 50 de ani. Studiile recente susţin administrarea de tamoxifen pe parcursul a 10 ani la pacientele cu risc ridicat de recurenţă⁽⁴⁾.

Femeile în premenopauză pot beneficia de ablaţia ovariană cu agonişti LHRH (goserelina) în tratament adjuvant, cu sau fără administrare concomitentă de tamoxifen. Goserelin acetat este o formă retard care se administrează o dată pe lună, prin implant intramuscular. Nivelurile de androgeni pot creşte iniţial. Efectele adverse – tulburări vasomotorii şi recrudescenţă tumorală – sunt minime, în comparaţie cu cele determinate de tratamentul estrogenic⁽²⁾.

Ghidurile recomandă includerea IA în terapia hormonală adjuvantă pentru cancerul mamar, hormon sensibil din postmenopauză. Experţii consideră că anastrozolul, letrozolul şi exemestanul au eficacitate şi profiluri farmacologice similare. Efectele adverse includ osteopenie/osteoporoză, bufeuri, mialgie/artralgie, uscăciune vaginală/atrofie, cefalee uşoară şi diaree⁽⁴⁾.

Cancer mamar local avansat – stadiul III

Chimioterapia neoadjuvantă sau primară reprezintă tratamentul iniţial, de elecţie. Beneficiile acesteia includ transformarea tumorilor inoperabile în rezecabile şi creşterea ratei de TCM (terapia conservatoare mamară). Este recomandată chimioterapia primară cu un regim conţinând antracicline şi taxani. Utilizarea trastuzumabului şi a pertuzumabului în asociere cu chimioterapia este adecvată pentru pacientele cu tumori HER2-pozitive⁽⁴⁾.

Trastuzumab este un exemplu pentru un număr tot mai mare de anticorpi monoclonali, care au devenit disponibili pentru terapia antineoplazică. Trastuzumab se leagă de HER2, receptorul pentru factorul de creştere epidermic. Densitatea acestui receptor este foarte mare în anumite tipuri de cancer de sân. În cazul în care pe celulele tumorale s-au fixat anticorpi, celulele sistemului imunitar le pot recunoaşte ca elemente care trebuie eliminate⁽³⁾.

Intervenţia chirurgicală, urmată de chimioterapie şi RT (radioterapie) adjuvantă, are rolul de minimiza riscul de recurenţe locale.

Cancer mamar metastatic – stadiul IV

În cazul tratamentului pacientelor cu cancer mamar cu metastaze la nivel osos se recomandă asocierea cu un inhibitor al resorbţiei osoase (de exemplu, pamidronat, acid zoledronic sau denosumab) în scopul reducerii ratei de evenimente osoase, a necesităţii RT osoase sau a intervenţiei chirurgicale⁽⁴⁾.

Terapii biologice ţintite

Sunt disponibili patru agenţi anti-HER2: trastuzumab, lapatinib, pertuzumab şi trastuzumab emtasine. Adăugarea trastuzumabului la chimioterapie creşte timpul de supravieţuire fără progresia bolii (SFP), timpul de progresie (TTP) şi rata de răspuns global la pacientele cu CMM HER2-pozitiv⁽⁴⁾.

Pot fi luate în considerare asocieri ale terapiei endocrine cu terapie HER2-ţintită, când chimioterapia nu este tolerată. Terapiile HER2-ţintite sunt cardiotoxice, cu toxicitate variabilă în funcţie de agent. Incidenţa insuficienţei cardiace este de 5% în cazul monoterapiei cu trastuzumab şi inacceptabil de ridicată în cazul asocierii cu antraciclină⁽⁴⁾.

Alţi agenţi pentru terapia ţintită includ inhibitori ai mTOR (de exemplu, everolimus) şi reglatori ai ciclului celular (de exemplu, palbociclib), care sunt utilizaţi în asociere cu agenţi endocrini⁽⁴⁾. Everolimus se foloseşte pentru impregnarea stenturilor, utilizate după dilatarea percutană coronariană cu balonaş. Rolul său este de a inhiba proliferarea celulelor vasculare, care ar duce la îngustarea lumenului⁽²⁾.

Terapia endocrină

Terapia endocrină este tratamentul de elecţie pentru pacientele care prezintă metastaze receptor hormonal pozitive la nivelul ţesuturilor moi, al osului, al pleurei sau asimptomatice ale viscerelor. În comparaţie cu chimioterapia, terapia endocrină are aceeaşi probabilitate de răspuns şi un profil de siguranţă mai bun.

IA reprezintă, în general, terapia de primă linie la femeile postmenopauză. IA reduc estrogenii circulanţi şi ţintesc estrogenii din organe prin blocarea conversiei periferice a unui precursor androgenic, sursa primară de estrogen la femeile în postmenopauză. IA de generaţia a treia (anastrozol, letrozol şi exemestan) prezintă selectivitate crescută şi profil de siguranţă îmbunătăţit.

Tamoxifenul, un MSRE, este agentul iniţial preferat dacă sunt metastaze la femeile în premenopauză, cu excepţia cazului când metastazele apar la mai puţin de un an de la terapia adjuvantă cu tamoxifen.

Torexifen, un alt MSRE, prezintă eficacitate şi tolerabilitate similare tamoxifenului şi este alternativa la tamoxifen pentru pacientele în postmenopauză.

Fulvestrant este un medicament de linia a doua, cu administrare i.m., cu eficacitate şi siguranţă asemănătoare anastrozolului şi exemestanului, pentru cazurile în care există o progresie a bolii sub tratamentul cu tamoxifen.

Terapia cu analog LHRH (goserelină, leuprorelină sau triptorelină) este opţiune reversibilă la chirurgie.

Progestativele sunt rezervate ca terapie de linia a treia şi determină creştere în greutate, retenţie de lichide şi evenimente tromboembolice.

Chimioterapie

Majoritatea pacientelor răspund parţial la chimioterapie, dar vindecarea completă survine la mai puţin de 10% dintre paciente. Durata medie a răspunsului prezintă variabilitate crescută, între 5 şi 18 luni, iar supravieţuirea globală medie este între 14 şi 33 de luni. Un regim chimioterapic specific se continuă până când există dovezi clare de progresie a bolii sau reacţii adverse intolerabile⁽⁴⁾.

Antraciclinele şi taxanii asigură rate de răspuns de 50-60%, când sunt utilizaţi ca terapie de primă linie în CMM. Agenţii unici capecitabină, vinorelbină şi gemcitabină determină rate de răspuns de 20-25% când sunt utilizaţi după o antraciclină şi un taxan⁽⁴⁾.

Ixabepilona, un agent stabilizant al microtubilor, este indicată ca monoterapie sau în combinaţie cu capecitabina.

Eribulin este al doilea agent microtubular aprobat ca monoterapie în cazul pacientelor care au primit anterior cel puţin două regimuri chimioterapice pentru CMM.

Radioterapia

Este folosită în tratamentul metastazelor osoase dureroase sau ale altor situsuri localizate ale bolii, incluzând creierul şi leziuni ale măduvei spinării. Reducerea durerii este observată la aproximativ 90% dintre pacientele care primesc RT.

Evaluarea rezultatelor

Cancer mamar incipient

Scopul terapiei adjuvante în stadiul incipient al bolii este vindecarea. Deoarece în acest stadiu al bolii nu există manifestări clinice, evaluarea rezultatelor terapiei nu poate fi făcută pe deplin la mai mulţi ani după diagnosticul iniţial şi tratament. Este necesară optimizarea terapiei suportive, prin administrarea de antiemetice şi factori de creştere, astfel încât să poată fi menţinută doza necesară a chimioterapicului.

Cancer mamar local avansat

Scopul chimioterapiei neoadjuvante în cancerul mamar local avansat este vindecarea. Obiectivul dorit este răspunsul patologic complet, determinat la momentul operaţiei.

Cancer mamar metastatic

Obiectivul terapeutic în tratamentul pacientelor cu CMM este paliaţia. Sunt recomandate iniţial terapiile cu toxicitatea cea mai redusă, urmate de terapii din ce în ce mai agresive, aplicate secvenţial. Răspunsul tumoral este evaluat prin modificări ale testelor de laborator, ale imagisticii de diagnostic sau ale examenului fizic.