Propranolol – şaizeci de ani de inovaţie şi de serendipitate

În ultimii 60 de ani, numărul medicamentelor introduse pe piaţă a crescut exponenţial, de la an la an. Unele dintre ele au dovedit un succes greu de anticipat de la început, altele au eşuat lamentabil în a asigura pacienţilor beneficiile dorite. Există câteva medicamente a căror istorie este remarcabilă, pornind de la modul cum au fost descoperite până la dovezile care au apărut ulterior în privinţa efectelor farmacologice adiţionale, efecte neanticipate la introducerea pe piaţă. Un astfel de medicament este propranololul, a cărui poveste este una plină de idei inovatoare şi de observaţii surprinzătoare, de suişuri şi de coborâşuri.

Conceptul receptorilor farmacologici a jucat un rol fundamental în dezvoltarea ştiinţelor biomedicale şi a inovaţiilor farmaceutice în cea de-a doua parte a secolului XX. În 1948, Raymond P. Ahlquist a realizat împărţirea receptorilor adrenergici în receptori alfa şi beta, explicând astfel efectele diferite observate în ţesuturi şi organe la administrarea catecolaminelor. Articolul în care a publicat această teorie a fost ignorat o perioadă. În 1954, prof. Black, de la Universitatea din Glasgow, pregătind cursul pentru studenţi, a citit capitolul referitor la receptorii adrenergici din prima ediţie a cărţii Drill’s Pharmacology in Medicine, în care Ahlquist a fost invitat să scrie şi în care a găsit o oportunitate pentru expunerea teoriei sale. Pornind de la teoria receptorilor beta, Sir James Black a sesizat potenţialul terapeutic al antagoniştilor acestor receptori în tratamentul anginei pectorale. În loc să se concentreze pe creşterea aportului de oxigen la miocard cu noi vasodilatatoare, aşa cum erau încercările la momentul respectiv, Black a intuit că o scădere a necesarului de oxigen poate reduce simptomele din angina pectorală. În 1958, pornind de la dicloroisoprenalină (un agonist parţial ar receptorilor beta), Black şi Stephenson, de la Imperial Chemical Industries’ Pharmaceutical Division, au sintetizat primii antagonişti ai receptorilor beta, pronetanol şi propranolol⁽¹⁾.

Remarcabil la Sir James Black este faptul că s-a aplecat atât asupra aspectelor clinice din cardiologie, în încercarea de a pune în evidenţă mecanismele fiziopatologice din angină, cât şi prin faptul că a continuat cercetările de farmacologie fundamentală asupra sistemului vegetativ adrenergic. Această nouă abordare în dezvoltarea unor noi medicamente, plecând de la cercetări fundamentale asupra receptorilor, reprezintă noutatea adusă de Sir James Black în industria farmaceutică, fiind unul dintre argumentele principale pentru acordarea Premiului Nobel pentru Medicină în 1988. Ulterior, Sir James Black a fost cel care a descoperit cimetidina, primul medicament antisecretor gastric anti‑H2, bazându-se pe aceleaşi principii de cercetare.

Până la introducerea propranololului pe piaţă în 1964, nitraţii erau singura clasă disponibilă pentru tratamentul anginei pectorale. Propranololul a adus în plus o scădere semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii în cardiopatia ischemică. Curând după introducerea pe piaţă şi-a găsit utilitatea şi pentru alte boli cardiovasculare, ca antiaritmic, ca antihipertensor şi în tratamentul cardiomiopatiei obstructive. Ca antihipertensiv, propranololul a fost utilizat decenii la rând în prima linie de tratament, acum însă a fost înlocuit de beta-blocantele cardio-selective şi de cele cu proprietăţi vasodilatatoare.

Beta-blocantele, în particular propranololul, au acum aplicaţii practice care depăşesc indicaţiile terapeutice cardiovasculare.

La numai un an după lansare, propranololul a dovedit că are în plus şi efecte anxiolitice, atunci când a fost utilizat pentru reducerea tahicardiei din hipertiroidism, iar câţiva ani mai târziu s-a pus în evidenţă şi proprietatea de inhibare a deiodării T4 în T3, benefică, de asemenea, în hipertiroidism. Datorită efectului de scădere a tonusului simpatic în caz de stres, a început să fie folosit pentru reducerea manifestărilor tracului (tremurături ale vocii sau membrelor, tahicardie, transpiraţie, paloare). Este cumva anecdotică utilizarea propranololului printre studenţii la Medicină înaintea unui examen sau printre chirurgi înaintea unei intervenţii chirurgicale. Această utilizare nu este una rară; un studiu din 1991 printre muzicieni profesionişti a remarcat că 27% dintre ei foloseau propranolol zilnic sau ocazional şi numai o treime dintre ei aveau o indicaţie medicală, restul îl foloseau pentru reducerea tremurăturilor⁽²⁾. Un studiu randomizat, comparat cu placebo, publicat anul acesta, a demonstrat un efect pozitiv al propranololului prin reducerea simptomelor apărute la reactivarea traumei în sindromul de stres posttraumatic (PTSD)⁽³⁾. Propranololul acţionează la persoanele cu PTSD prin blocarea reconsolidării memoriei; propranolol nu „şterge“ memoria traumatică, ci reduce doar valenţa emoţională asociată cu evenimentele traumatice.

Un alt efect terapeutic al propranololului s-a observat întâmplător la începutul anilor ’70, când câţiva medici care întâmplător erau şi migrenoşi, au remarcat reducerea numărului de crize migrenoase, după ce au început tratamentul cu propranolol pentru indicaţii cardiovasculare, efect susţinut ulterior şi în trialuri clinice. Astfel, propranololul a devenit unul dintre medicamentele cele mai utilizate pentru profilaxia migrenei. O analiză sistematică a studiilor privind profilaxia migrenei a evidenţiat că propranololul reduce frecvenţa atacurilor migrenoase comparativ cu placebo, fără a putea evidenţia diferenţe clare în raport cu alte antimigrenoase⁽⁴⁾.

În anii ’70, o echipă de hepatologi francezi a plecat de la ipoteza că, prin reducerea frecvenţei cardiace şi a debitului cardiac prin beta-blocante, pot reduce presiunea în circulaţia portală şi în colateralele formate la pacienţii cirotici şi, prin aceasta, se reduce riscul de ruptură a varicelor esofagiene. Primele teste cu propranolol au fost pozitive, existând însă controverse care au fost depăşite la apariţia unei metaanalize, în 1997, care a adus propranololul în prima linie de tratament de prevenţie primară şi secundară a rupturii variceale⁽⁵⁾.

Probabil cea mai spectaculoasă serendipitate s-a petrecut în 2008, când o echipă de clinicieni din Bordeaux, care trata un nou-născut cu hemangiom proliferativ sever, a observat reducerea în dimensiune şi îmbunătăţirea aspectului tumorii imediat după introducerea propranololului în schema de tratament pentru cardiomiopatie obstructivă. Ulterior acestei prime observaţii şi a trialurilor clinice urmate, propranololul a primit o nouă indicaţie în tratamentul hemangiomului proliferativ infantil⁽⁶⁾. Se întâmplă rar în practica medicală ca la un medicament arhicunoscut, folosit de multă vreme, să se observe şi alte efecte terapeutice atât de remarcabile, uneori catalogate ca „miraculoase“, iar această descoperire să fie datorată şansei.

Pornind de la ipoteza blocării angiogenezei, observată iniţial în hemangiom, s-a urmărit efectul antitumoral al propranololului prin studii observaţionale, remarcându‑se scăderea riscului de cancer de esofag, stomac, colon şi prostată la pacienţii care au utilizat 10 ani acest medicament⁽³⁾. În angiosarcom, studii in vivo şi studii de caz au arătat că propranololul combinat cu chimioterapice reduce progresia bolii^(7,8). Primele dovezi ale efectelor pozitive ale propranololului la pacienţii cu melanom malign au apărut în studii retrospective, în care s-a observat o creştere a supravieţuirii la aceştia⁽⁹⁾, urmate de date din studii prospective privind creşterea supravieţuirii şi reducerea dimensiunii tumorale la animalele cu melanom malign tratate prin imunoterapie asociată cu propranolol⁽³⁾. Ipoteza este că, pe lângă angiogeneză, beta-blocantele neselective acţionează prin îmbunătăţirea funcţiei imune la celulele imunitare.

În aceşti ani care au trecut de la descoperirea propranololului se remarcă o evoluţie spectaculoasă a tratamentelor disponibile, ajungându-se la descoperirea şi utilizarea unor noi principii terapeutice prin terapia biologică şi terapia genică. Dar beta-blocantele sunt în continuare o clasă de medicamente esenţială, iar principiile care au dus la descoperirea lor constituie baza în cercetarea şi dezvoltarea de noi medicamente. Chiar dacă şansa de a descoperi efecte terapeutice noi este redusă pentru medicamentele mult utilizate, cercetarea farmacologică trebuie susţinută. Propranololul este un exemplu de medicament care, chiar dacă este „vechi“, nu este depăşit şi că efecte terapeutice remarcabile pot fi puse în evidenţă la mulţi ani distanţă de la descoperirea moleculei.