FARMACOTERAPIE

Recomandări terapeutice în hipotiroidie

 Therapeutic recommendations in hypothyroidism

First published: 03 septembrie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.196.5.2020.3914

Abstract

Thyroid hormones play a vital role in the human body and the absence of such hormones requires treatment. Hypothyroidism is the clinical expression of the insufficiency of thyroid hormone biosynthesis, its transport and/or reception, that leads to a general slowdown of metabolic processes. Levothyroxine has been available since the mid-19th century as a replacement for thyroid hormone deficiency. While levothyroxine remains the basic treatment for hypothyroidism to this day, its optimal use can be a challenge because the pharmacokinetics of levothyroxine are often poorly understood and a number of factors influence the optimal dosage of levothyroxine. This article will highlight the major concepts that should help clinicians, regarding the therapeutic recommendations in the treatment of hypothyroidism.

Keywords
hypothyroidism, levothyroxine, medication, protocol

Rezumat

Hormonii tiroidieni joacă un rol vital în corpul uman şi, ca atare, absenţa unor astfel de hormoni necesită tratament. Hipotiroidia este expresia clinică a insuficienţei biosintezei de hormoni tiroidieni, a transportului şi/sau a recepţiei acestora, care duc la încetinirea generalizată a proceselor metabolice. evotiroxina este disponibilă încă de la mijlocul secolului al XIX-lea ca înlocuitor al deficienţei hormonilor tiroidieni. În timp ce levotiroxina rămâne tratamentul de bază pentru hipotiroidism până în zilele noastre, utilizarea sa optimă poate fi o provocare, deoarece farmacocinetica levotiroxinei este adesea insuficient înţeleasă şi o serie de factori influenţează dozarea optimă a levotiroxinei. Acest articol urmăreşte să evidenţieze conceptele majore care ar trebui să-i ajute pe clinicieni cu privire la recomandările terapeutice în tratamentul hipotiroidiei.

Introducere

Glanda tiroidă este responsabilă pentru sinteza, stocarea şi eliberarea hormonilor metabolici, incluzând tiroxina (T4) şi triiodotironina (T3). Aceşti hormoni sunt esenţiali în reglarea multor procese metabolice şi sunt vitali pentru creşterea şi dezvoltarea normală. În mod normal, hormonii secretaţi de tiroidă sunt reglaţi de axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian (HPT) printr-un sistem de feedback negativ. Nivelurile scăzute de T4 şi T3 iniţiază eliberarea hormonului care eliberează tirotropină (TRH) din hipotalamus şi hormonii stimulatori tiroidieni (TSH) din hipofiză(4).

Hipotiroidismul

Deficitul producţiei de hormoni tiroidieni sau rezistenţa ţesuturilor la aceştia determină apariţia unui complex de manifestări clinice care poartă denumirea de hipotiroidism(1). Hipotiroidismul poate fi: hipotiroidism primar sau periferic (fracţia liberă de T4 – free T4, FT4, hormonul stimulant tiroidian TSH), ca urmare a distrugerii glandei tiroide prin unele procese, precum distrucţie autoimună sau leziuni de iradiere; hipotiroidismul central sau secundar (TSH, FT4), din cauza stimulării insuficiente a glandei tiroide normale, ca urmare a unei afecţiuni hipotalamice sau pituitare ori a unui defect în molecula hormonului stimulant tiroidian; şi hipotiroidismul pasager sau temporar, care poate fi observat ca o fază a tiroiditei subacute.

Cea mai frecventă situaţie întâlnită în clinică este hipotiroidia periferică, determinată de afectarea glandei tiroide din diferite cauze: boala autoimună, numită şi tiroidita cronică autoimună (tiroidita Hashimoto), după tratamentul unei hipertiroidii cu iod radioactiv, chirurgical sau prin supradozaj cu antitiroidiene de sinteză sau după tratamentul medicamentos cu litiu sau amiodaronă(3).

Boala este frecventă mai ales la sexul feminin (hipotiroidismul afectează 2% dintre femeile adulte şi 0,1-0,2% dintre bărbaţii adulţi), iar debutul poate avea loc în orice moment al vieţii, cu incidenţa maximă între 40 şi 60 de ani, având intensităţi diferite, până la forma severă denumită mixedem(2). Formele clinice ale insuficienţei tiroidiene se pot clasifica după locul leziunii, momentul apariţiei bolii, prezenţa sau nu a guşii şi după etiologie.

Tabloul clinic

Simptomele sunt: frilozitate, astenie, tulburări de memorie şi concentrare, creştere ponderală, constipaţie, tegumente reci şi uscate, voce îngroşată(3).

Semnele clinice sunt de intensitate variabilă, individualizată, în funcţie de severitatea deficitului de hormoni tiroidieni. Boala se manifestă prin facies infiltrat edematos, inexpresiv şi fante palpebrale diminuate datorită edemului palpebral. Tegumentele sunt reci, uscate, hiperkeratozice, cu aspect palid ­ceros (prin exces de betacaroten rezultat din ­afectarea conversiunii hepatice a carotenului în vitamină A), mixedem (edem dur fără godeum), cu pilozitate cefalică, tendinţă de alopecie şi depilarea treimii externe a sprâncenelor(3).

La nivelul aparatului cardiovascular apar bradicardie, hipertensiune cauzată de creşterea rezistenţei vasculare sistemice, pericardită (transsudat pericardic), ateroscleroză, cardiopatie ischemică, cardiomiopatie(3).

La analiza EKG: bradicardie, hipovoltaj, T aplatizat sau negativ, alungirea intervalului PQ şi QRS.

La nivelul sistemului respirator: respiraţiile sunt rare, superficiale, cu alterarea funcţiei ventilatorii în hipercapnie sau hipoxie, insuficienţa respiratorie este o problemă severă la bolnavii cu comă mixedematoasă(3).

La nivelul tractului gastrointestinal: pacientul manifestă macroglosie, disfagie, constipaţie, atonie intestinală cu meteorisme, dureri abdominale, ileus, aclorhidrie histaminorezistentă.

La nivelul sistemului nervos apar astenia, depresia, indispoziţia, tulburările de memorie şi concentrare, hiporeflexie, hipoacuzie, precum şi afectarea mirosului şi a gustului(3).

La nivelul sistemului hematopoietic apar tulburări ale coagulogramei, precum şi anemia feriprivă şi pernicioasă(3).

La nivelul sistemului endocrin, la două treimi dintre femei apar hiperprolactinemie, tulburări ale ciclului menstrual, sterilitate, se modifică metabolismul hormonilor suprarenalieni, se produce o insuficienţă de CSR (corticosuprarenală) reversibilă şi funcţională(3).

Principii şi metode terapeutice

Tratamentul hipofuncţiei tiroidiene primare are scop profilactic şi curativ.

Profilactic, se impun următoarele măsuri: prevenirea şi tratarea distrofiei endemice tireopate, folosirea judicioasă şi controlată a substanţelor care interferează cu procesele de biosinteză tiroidiană sau de conversie periferică a T4 în T3 sau tiroidectomia chirurgicală ori cu izotopi sau controlul substitutiv, pentru a împiedica constituirea tabloului clinic al hipotiroidismului(2).

Tratamentul are ca scop substituţia deficitului de T4 (tetraiodotironină sau tiroxină) şi T3 (triiodotironină), alături de blocarea excesului de TRH (tireolibelină) şi consecutiv de TSH (hormonul tireotrop).

Ambele cerinţe se realizează prin aceleaşi mijloace: administrarea de hormoni tiroidieni, individualizată şi gradată, în funcţie de formă, intensitate, vârstă, complicaţii viscerale şi metabolice(5).

1. Substituţia deficitului de T3 şi T4 va asigura creşterea şi dezvoltarea în parametri normali, acoperirea perioadei de dependenţă morfofuncţională a SNC faţă de hormonii tiroidieni şi derularea normală a proceselor metabolice. Totodată va creşte nivelul tiroxinei circulante peste 8 µg/dl (normal până la 12 µg/dl) şi a triiodotironinei la o medie de 150 ng/dl (normal până la 200 ng/dl), valori care supresează TSH-ul sub 4,5 µU/ml, şi va avea loc un proces de încetinire a fenomenului de ateroscleroză (prin revenirea la normal a LDL-colesterolului) şi anularea acumulării de mucopolizaharide ca urmare a infiltraţiei.

2. Blocarea excesului de TRH şi TSH se realizează prin refacerea mecanismului de feedback şi are ca rezultat excluderea efectului morfogenetic-trofic al TRH asupra celulelor antehipofizare secretoare de TSH şi PRL (prolactină) şi al TSH-ului asupra celulelor tiroidiene şi amendarea proceselor reactive de hiperplazie sau de transformare adenomatoasă a acestora(2).

Metode terapeutice

1. Tiroida pulbere, preparat de origine animală, extract standardizat de tiroidă uscată de origine porcină, bovină sau ovină. Conţine levotiroxină şi liotironină şi produce efectele descrise de hormonii tiroidieni. Extractele naturale şi preparatele brute au dezavantajul unui conţinut de iod inegal, o compoziţie variabilă de levotiroxină şi liotironină şi impurităţi proteice cu risc alergizant(1). Raportul T4/T3 se află între 2,5 şi 4.

Doza zilnică la adult este de 75-220 mg. La copiii de până la 3 ani, 10-20 mg/zi, iar la cei cu vârsta între 3 şi 15 ani, 20-100-200 mg/zi. Tratamentul se începe cu doze mici, care se cresc treptat în funcţie de efectele clinice evidente sau de apariţia reacţiilor adverse. Latenţa este de 1-2 zile, iar intensitatea maximă se atinge după 7-10 zile de tratament. Efectul se menţine 3-4 săptămâni după întreruperea administrării(1). Administrarea este exclusiv orală, iar pentru evitarea cumulării se administrează 4-5 săptămâni, cu 2-3 zile pauză. Dozele variază în funcţie de vârstă şi de intensitatea tulburărilor; se începe cu 8-15 mg/zi în prima săptămână, apoi se creşte săptămânal cu 15 mg/zi până la doza finală de 100-200 mg/zi. Aceste doze se administrează până la anularea semnelor de insuficienţă tiroidiană, după care se scad la valori suficiente – doze de întreţinere pentru a menţine în valori normale T3, T4 şi TSH-ul. În mixedemul congenital sau în cel infantil se începe cu o doză de 30 mg/zi, cu o creştere de 30 mg săptămânal, până la limita de toleranţă, aproximativ 120-150 mg/m2 suprafaţă corporală/24 de ore, într-o singură doză(2).

Controlul eficienţei terapiei se realizează prin monitorizarea valorilor plasmatice ale hormonilor tiroidieni, dar aprecierea clinică este cea mai sigură(5).

Adaptarea dozelor la pacienţii cu afecţiuni cardiace primare şi secundare insuficienţei tiroidiene se va face conform rezultatelor EKG şi confortului clinic, precum şi în funcţie de asocierea cu coronarodilatatoare, beta-blocante, tonicardiace sau blocante ale canalelor de calciu(2). 5 mg de extract tiroidian reprezintă echivalentul a 0,5 mg de T4.

Tot ca hormon natural se foloseşte tireoglobulina de porc, dar fără avantaje faţă de extractul de tiroidă, produs bogat în T3. Pulberea de tiroidă se găseşte sub formă de drajeuri de 0,045 g.

2. Levotiroxina de sodiu – LT4-tiroxina, produs sintetic cu cea mai largă utilizare, este un hormon depozit supus conversiei periferice în T3 în funcţie de necesităţile care asigură substituţia fiziologică. Levotiroxina a fost preparată prima dată în 1927 şi este inclusă pe lista medicamentelor esenţiale ale Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, cele mai sigure şi cele mai eficiente medicamente necesare într‑un sistem de sănătate. Levotiroxina este disponibilă şi ca medicament generic, fiind al treilea cel mai frecvent prescris medicament în SUA în 2017, cu peste 101 milioane de reţete.

Caracteristicile majore ale farmacocineticii levotiroxinei sunt prezentate în tabelul 1.

Administrarea orală a levotiroxinei este indicată pentru hipotiroidismul primar (tiroidian), secundar (hipofizar) şi terţiar (hipotalamic). Este, de asemenea, utilizată pentru tratarea inclusiv a nodulilor tiroidieni, a tiroiditei limfocitare subacute sau cronice, tiroidei multinodulare sau pentru pacienţii cu cancer tiroidian care au suferit tiroidectomie, dar şi ca adjuvant la chirurgie şi terapie radioiodină(4). Dozele sunt individualizate şi progresive în funcţie de vârstă şi starea cordului, conform tabelului 2. Printre efectele secundare după doze excesive se numără pierderea în greutate, probleme la tolerarea căldurii, transpiraţii, anxietate, insomnii, tremor şi ritm cardiac crescut. Utilizarea nu este recomandată la persoanele care au suferit recent un atac de cord. Poate fi utilizată în timpul sarcinii. Se recomandă ca dozarea să se bazeze pe măsurători regulate ale hormonului de stimulare a tiroidei (TSH) şi ale T4.
 

Tabelul 1 Caracteristicile majore ale farmacocineticii levotiroxinei (după Philippe Colucci şi colab. A Review of the Pharmacokinetics of Levothyroxine for the Treatment of Hypothyroidism)(4)
Tabelul 1 Caracteristicile majore ale farmacocineticii levotiroxinei (după Philippe Colucci şi colab. A Review of the Pharmacokinetics of Levothyroxine for the Treatment of Hypothyroidism)(4)
Tabelul 2 Dozele terapeutice ale tiroxinei (după Dumitrache C. Endocrinologie)(2)
Tabelul 2 Dozele terapeutice ale tiroxinei (după Dumitrache C. Endocrinologie)(2)

Pentru un adult cu vârsta sub 50 de ani, cu hipotiroidism, doza tipică de levotiroxină de sodiu este de 0,0017 mg/kg/zi, ceea ce este echivalent cu aproximativ 100‑125 mcg/zi. Pacienţii mai în vârstă sau pacienţii cu boală cardiacă pot necesita mai puţină levotiroxină, iar dozele trebuie să fie titrate la intervale de 4-6 săptămâni. Nou-născuţii, sugarii şi adolescenţii necesită doze mai mari de 1,7 mcg/kg/zi. Orientările care au fost publicate recent de Asociaţia Americană de Endocrinologi Clinică şi Asociaţia Americană a Tiroidiei şi de grupul de lucru privind hipotiroidismul la adulţi, pe lângă diagnostic, includ sugestii de terapie(4).

Ca atare, terapia tiroidiană de substituţie este de obicei luată cu 30 de minute înainte de a mânca dimineaţa. Pentru pacienţii care au probleme cu administrarea de Levotiroxină dimineaţa, este eficientă şi administrarea înainte de culcare. Un studiu din 2015 a arătat o eficacitate mai mare a levotiroxinei când este luată la culcare. Dozele de levotiroxină care normalizează TSH-ul seric nu pot normaliza nivelurile anormale de colesterol LDL şi colesterol total.

Interacţiuni medicamentoase

Hormonii tiroidieni potenţează efectele farmacodinamice şi/sau farmacotoxicologice pentru următoarele grupe de medicamente: antidepresivele triciclice (le potenţează efectele cardiovasculare) şi anticoagulantele cumarinice, cu risc de apariţie a hemoragiilor, deoarece hormonii tiroidieni cresc catabolismul factorilor coagulării dependenţi de vitamina K(1).

Hormonii tiroidieni scad efectele pentru: glicozidele cardiotonice, prin favorizarea epurării şi scăderea sensibilităţii miocardului la acestea (insulina şi antidiabeticele orale), fiind necesară creşterea dozei de antidiabetic.

Efectul hormonilor tiroidieni poate fi scăzut în asocierea cu: colestiramina, antiacidele cu aluminiu, sulfatul feros, sucralfat; au efect inductor enzimatic fenitoina, carbamazepina, rifampicina, iar amiodarona scade conversia de T4 la T3 şi poate inhiba acţiunea T3(1).

Există avantaje şi dezavantaje care sunt unice pentru tipul de formulare, şi nu pentru levotiroxină în sine. De exemplu, în timp ce tabletele şi capsulele oferă avantajul unei doze precise, soluţiile pot fi mai uşor de înghiţit pentru copii sau vârstnici. Există, de asemenea, diferenţe de formulare specifice levotiroxinei. Influenţa pH-ului asupra profilurilor de dizolvare a tabletelor şi a capsulelor gelatinoase moi este diferită, precum şi impactul negativ al aportului de cafea asupra absorbţiei de levotiroxină(4).

3. Triiodotironina (liotironina de sodiu L-Tg), produs sintetic cu absorbţie rapidă (1-3 ore), care se administrează când este nevoie de o acţiune imediată sau când se doreşte anularea efectelor substitutive ale hormonilor tiroidieni (în cancerul tiroidian).

Biodisponibilitatea orală este mare (95%), transportul în plasmă se face legat de proteine în proporţie de 99%, cu o biotransformare asemănătoare cu T4; T1/2 este de 1/3 zile. Liotironina este folosită mai rar ca tratament substitutiv, deoarece durata efectului este scurtă, iar potenţa preparatelor este diferită, cu un risc mare al reacţiilor adverse cardiace. Există preparate tipizate care asociază levotiroxina şi liotironina, dar acestea prezintă dezavantajul că produc creşteri ale liotironinei peste limita fiziologică, cu niveluri scăzute ale levotiroxinei, ceea ce va duce la mărirea nejustificată a dozei.

Administrarea se face oral, astfel:

  • Adulţi 0,02-0,06 mg/kg/zi; doza se poate creşte în fiecare săptămână cu 0,01-0,02 mg, în funcţie de nevoi, cu o doză de menţinere care se stabileşte după 1-2 săptămâni de tratament.

  • Copii 1-6 luni – 005-0,01-0,02 mg, 7-12 luni – 0,02-0,04 mg, copii mici – 0,02-0,04 mg, copii peste 6 ani – 0,02-0,06 mg(1).

Administrarea zilnică poate să ajungă la 60-80 µg în mai multe doze şi poate să indice semne tranzitorii de tireotoxicoză.

Triiodotironina penetrează cu uşurinţă bariera fetoplacentară la gravidele cu hipotiroidism primar. Se preferă un grad mic de supradozaj, pentru a evita dezvoltarea guşii la nou-născuţi.

4. Amestecul LT4 şi LT3, amestec de produşi hormonali sintetici în proporţie de 4:1 sau 5:1, îmbină proprietăţile şi efectele celor două componente, dar nu prezintă avantaje faţă de terapia singulară cu T4, terapie care se adaptează rapid cerinţelor organismului, convertind prin monodeiodare T4 în T3.

Dozele de Novothyral® indicate în funcţie de greutate sunt:

  • până la 10 kg – 1/4 comprimat/zi

  • până la 20 kg – 1/2 comprimate/zi

  • peste 20 kg – 1/2 comprimat/zi

5. Dextrotiroxina este un hormon tiroidian sintetic, derivat dextrogir, cu efect substitutiv slab, eficace şi ca hipocolesterolemiant. Deoarece este bine tolerată de cardiaci, se foloseşte în insuficienţa tiroidiană cu afectare cardiacă. Ameliorarea clinică şi electrocardiografică permite administrarea L-tiroxinei în doze între 2 şi 4 mg/zi(2).

Dozele de substituţie cu hormoni tiroidieni se adaptează în funcţie de gradul alterărilor metabolice şi viscerale, de terapia asociată, de sezon, după cum urmează: cresc necesarul în tratamentul cronic cu insulină sau sulfamide hipoglicemiante, cresc efectele anticoagulantelor, scad rapid şi considerabil efectul digitalicelor şi al beta-blocantelor, reduc rata administrării diureticelor şi cresc rata administrării sedativelor. Răşinile de legare (colestiramina) reduc considerabil absorbţia, din acest motiv administrarea hormonilor tiroidieni precedă această terapie, iar dozele sunt crescute în perioadele cu temperatură scăzută(2).

Concluzii

Pacienţii cu hipotiroidie au o concentraţie mică a hormonilor tiroidieni în sânge, deoarece celulele sunt lipsite de hormoni şi toate procesele din organism se vor desfăşura lent. Manifestările adverse ale preparatelor hormonale tiroidiene pot apărea dacă dozele sunt insuficiente (agravează sau menţin hipotiroidia) sau se folosesc doze excesive. Supradozarea determină tireotoxicoză medicamentoasă. Semnele de supradozare sunt: palpitaţiile, scăderea în greutate, tremorul, oboseala, insomnia, irascibilitatea, intoleranţa temperaturilor înalte. Pacienţii care urmează un tratament cu doze foarte mari de levotiroxină au un risc crescut de dezvoltare a osteoporozei. Sunt necesare controlul medical şi efectuarea osteodensitometriei dacă apar simptome de afectare osoasă.

Determinarea TSH-lui, care este cel mai important şi mai sensibil test în diagnosticul hipotiroidiei, se realizează printr-o simplă analiză a sângelui şi arată cantitatea de T4 produsă de glanda tiroidă. TSH-ul crescut este un semnal pentru glanda tiroidă de a produce o cantitate mai mare de T4, deoarece acesta este insuficient în sânge. 

Bibliografie

  1. Cristea AN. Farmacologie Generală. Ediţia 2, Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 2018, pp.751-756.

  2. Dumitrache C. Endocrinologie. Editura Medicală Naţională, Bucureşti, 2002, pp. 371-390.

  3. Miloş A, Zosin I. Curs de endocrinologie clinică, Universitatea de Medicină şi Farmacie „Victor Babeş” Timişoara, 2013, pp. 55-60.

  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6193522/

  5. Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova, Protocol clinic naţional „Hipotiroidia”, Chişinău, 2008.

Articole din ediţiile anterioare

SUPLIMENT TRATAMENTUL ASTMULUI | Ediţia 4 177 / 2017

Rolul farmacistului în managementul astmului bronșic al adultului

As. Univ Cristina Daniela Marineci, Emil Ștefănescu, Mirela Voicu, Oana-Cristina Şeremet

Astmul este o boală cronică inflamatoare a căilor respiratorii, ale cărei simptome sunt episoade recurente de wheezing, dispnee, constricție toraci...

29 septembrie 2017
EPIDEMIOLOGIE | Ediţia 4 195 / 2020

Opţiuni terapeutice în infecţia cu SARS-CoV-2

Gabriela Mitea (Gegiu), Maria Bucur, Irina-Magdalena Dumitru, Sorin Rugina, Laura Bucur

Apariţia epidemiei cu SARS-CoV-2 în decembrie 2019 în Wuhan, provincia Hubei, China, şi extinderea acesteia la nivel pandemic, precum şi creşterea ...

02 septembrie 2020
MEDICAŢIE TOPICĂ | Ediţia 6 191 / 2019

Abordări terapeutice convenţionale şi moderne în medicaţia topică a psoriazisului

Lăcrămioara Ochiuz, Andreea Crețeanu, Mousa Sha’at, Diana Guranda, Eugen Diug, Monica Creţan Stamate

Psoriazisul este o dermatoză inflamatorie, autoimună, cu etiologie multifactorială şi evoluţie cronică, având repercusiuni majore asupra calităţii ...

21 noiembrie 2019