PROFILAXIE

Profilaxia complicaţiilor postantibioterapie. Noi perspective

 Prophylaxis of post-antibiotherapy complications. New insights

First published: 03 septembrie 2020

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Farm.196.5.2020.3929

Abstract

The presence of entrepreneurial behavior of researchers is linked with a greater performance of research and development departments in pharmaceutical industry. The development of new molecules, in the case of prescription only medicines, and the assessment of existing ones regarding safety concerns and benefits when speaking about nutraceuticals are influenced by researchers’ skills and performance. In order to intensify innovation in health, a possible approach could be to involve scientists in the world of start-ups, without leaving the university environment or the research institutes in which they operate. 
Around 400,000 Europeans develop infections with multidrug-resistant bacteria each year, and 25,000 of them die after all therapeutic options are depleted. Although medical services are increasingly accessible and many categories of patients turn to specialized medical services, there are deficiencies in the proper administration of antibiotics and symbiotics prescribed by a doctor. The major role in limiting the appearance and development of multidrug-resistant strains is attributed to the pharmacist through appropriate counseling and through increasing the public awareness regarding the principles of scientific and rational pharmacotherapy. By these approaches, pharmacists can lower the impact of the false belief that antibiotics are good for any condition.
In addition, there are certain negative effects related to intestinal dysbiosis that require additional therapeutic intervention that puts pressure on the health insurance system.
The low incomes of patients are an important factor in disturbing a correct and complete treatment. The subsidy of symbiotics by the National Health Insurance System could limit the high costs of complications arising from antibiotic therapy.
Although the clinical trials conducted in the last decades have shown the benefits of probiotics in various conditions, there is a lack of knowledge about the side effects of probiotics.
The infectious complications related to the use of probiotics are rarely evaluated and monitored. Therefore, interventional studies are needed to evaluate the safety of probiotics.
The innovation in the field of pharmaceutical sciences has as final goal the improvement of the health status of people and, implicitly, the increase of the life expectancy. Thus, entrepreneurial initiatives must come from health professionals, because they possess the necessary resources to control, evaluate and increase the quality of medical services in the healthcare system in Romania.

Keywords
symbiotics, rational pharmacotherapy, health insurance system, the safety of probiotics, public health, entrepreneurial behavior, prevention

Rezumat

Existenţa comportamentului antreprenorial al cercetătorilor este corelată cu o îmbunătăţire a performanţei departamentelor de cercetare-dezvoltare din industria farmaceutică. Dezvoltarea de noi molecule, în cazul medicamentelor eliberate pe bază de prescripţie medicală, şi evaluarea siguranţei şi beneficiilor celor existente, în cazul nutraceuticelor sau al suplimentelor alimentare, sunt influenţate şi de aptitudinile şi performanţele cercetătorilor. Pentru a intensifica inovarea în sănătate, o posibilă abordare ar putea fi implicarea cercetătorilor în echipe ale start-up-urilor, fără a părăsi însă mediul universitar sau institutele de cercetare în care aceştia activează.
În Europa, aproximativ 400 000 de persoane dezvoltă anual infecţii cu bacterii multirezistente, iar dintre aceştia, 25 000 mor în urma epuizării tuturor opţiunilor terapeutice. Deşi serviciile medicale sunt din ce în ce mai accesibile şi numeroase categorii de pacienţi apelează la servicii medicale de specialitate, apar deficienţe în ceea ce priveşte administrarea corectă a antibioticelor şi simbioticelor prescrise de medic. Rolul major în limitarea apariţiei şi a dezvoltării tulpinilor multirezistente i se atribuie farmacistului prin consiliere adecvată, promovând principiile farmacoterapiei ştiinţifice şi raţionale, eliminând din mentalul colectiv falsa convingere că antibioticele sunt bune pentru orice afecţiune.
Pe lângă aceasta, intervin anumite efecte negative legate de dismicrobismul intestinal care necesită intervenţie terapeutică suplimentară, intervenţie care pune presiune pe sistemul asigurărilor de sănătate. 
Veniturile mici ale pacienţilor reprezintă un factor important care perturbă susţinerea unui tratament corect şi complet. Subvenţionarea simbioticelor de Casa Naţională de Asigurări de Sănătate ar putea limita costurile ridicate ale complicaţiilor apărute în urma antibioterapiei.
Deşi studiile clinice realizate în ultimele decenii au demonstrat beneficiile aduse de administrarea probioticelor în diverse afecţiuni, nu se ştiu foarte multe lucruri despre reacţiile adverse ale administrării probioticelor. 
Complicaţiile infecţioase legate de utilizarea probioticelor sunt rareori evaluate şi urmărite. Aşadar, sunt necesare studii intervenţionale pentru a evalua siguranţa probioticelor. 
Inovarea în domeniul ştiinţelor farmaceutice are ca scop final îmbunătăţirea stării de sănătate a populaţiei şi, implicit, creşterea speranţei de viaţă. Astfel, iniţiativele antreprenoriale trebuie să vină din partea profesioniştilor sistemului sanitar, deoarece aceştia au resursele necesare pentru controlul, evaluarea şi creşterea calităţii serviciilor medicale în sistemul de sănătate din România. 

Introducere

Dezvoltarea competenţelor antreprenoriale ale cercetătorilor din sănătate poate contribui atât la creşterea randamentului inovării şi implicit la îmbunătăţirea calităţii vieţii oamenilor, cât şi la micşorarea cheltuielilor sistemelor naţionale de asigurări de sănătate. Astfel, dobândirea competenţelor antreprenoriale este utilă pentru transformarea inovaţiilor ştiinţifice în oportunităţi de business care vor satisface nevoile financiare ale acestora şi le va stimula creativitatea. Abilităţile necesare cel mai des menţionate pentru ca activitatea antreprenorială să aibă rezultate ţin de capacităţi intrinseci umane: eficienţa, gândirea strategică, managementul timpului, capacitatea de a se recupera după situaţii dificile, comunicare şi capacitatea de lucru în echipă, dar şi de finanţare, privind brandul companiei sau nivelul de vânzări ale acesteia.

Este foarte important ca orientarea către antreprenoriat a cercetătorului să nu afecteze continuarea activităţii lui în echipa de cercetare sau în compania în care activează. Departamentele de cercetare sunt incubatoare ale inovării, în care pot fi găsite soluţiile integrării rezultatelor activităţilor lor cu cele de patentare şi de înregistrare a drepturilor de autor, care să satisfacă atât nevoile companiilor/institutelor de cercetare, cât şi ale autorilor.

Pentru a creşte calitatea vieţii în condiţii de scădere a cheltuielilor pe termen lung, este necesar ca sistemele de sănătate să fie orientate prioritar către prevenţie. Cercetarea şi dezvoltarea în companiile farmaceutice sunt axate pe rezolvarea problemelor de sănătate. Această abordare se propagă şi în activitatea spitalelor şi farmaciilor, fiind de altfel corectă, atât timp cât numărul pacienţilor este în creştere. Numărul mare de pacienţi care creează presiune pe sistemele de asigurări de sănătate impune luarea de măsuri cu scopul de a inversa această tendinţă. Medicina bazată pe prevenţie reprezintă cheia luptei antiaging. Oamenii de ştiinţă pot avea un impact major în schimbarea strategiilor sistemelor naţionale de sănătate, dar pentru ca această reorientare să fie posibilă este nevoie de o stimulare reală a creativităţii cercetătorilor, o abordare posibilă fiind orientarea lor către antreprenoriat.

Conceptul de pharmaceutical care este centrat pe un alt concept, şi anume patient care. Astfel, asistenţa farmaceutică se axează pe satisfacerea nevoilor pacientului. Un pacient fericit este un om fără probleme de sănătate. Acest lucru poate fi posibil prin adaptarea practicilor farmaceutice actuale către medicina bazată pe prevenţie. Conceptul de prevenţie se regăseşte şi în practica de prescriere şi/sau recomandare a suplimentelor alimentare cu probiotice pentru a preveni complicaţiile asociate tratamentului cu antibiotic.

Un efect advers frecvent al antibioterapiei este diareea asociată administrării antibioticelor. Probioticele sunt microorganisme vii care, în urma administrării pe cale orală, pot preveni diareea asociată consumului de antibiotice prin normalizarea florei gastrointestinale dezechilibrate.

Diareea asociată cu administrarea antibioticelor (DAA) apare la 5% până la 39% dintre pacienţi, de la început şi până la două luni după sfârşitul tratamentului(10). Deşi orice tip de antibiotic poate provoca DAA, aminopenicilinele, cefalosporinele şi clindamicina sunt asociate cu un risc ridicat de DAA(5). Formele de diaree severă sunt în general simptome ale infecţiei cu Clostridium difficile. Rapoartele sugerează că o mare parte din antibiotice sunt administrate inadecvat. Eforturile sunt orientate spre reducerea consumului de antibiotice şi spre administrarea ţintită a acestora. Cu toate acestea, când se recomandă iniţierea terapiei cu antibiotice, este util ca metoda să fie uşor disponibilă, rentabilă şi sigură, pentru a preveni efectele secundare asociate cu administrarea antibioticului prescris(4).

Probioticele sunt definite ca „microorganisme vii, care, când sunt administrate în cantităţi adecvate, conferă un beneficiu sănătăţii gazdei”(6). Raţionamentul din spatele administrării probioticelor în tulburările gastrointestinale se bazează pe ipoteza că acestea pot ajuta la normalizarea florei gastrointestinale dezechilibrate. Există multe mecanisme propuse prin intermediul cărora probioticele îmbunătăţesc sănătatea tractului gastrointestinal, inclusiv stimularea imunităţii, competiţia pentru nutrienţi, inhibiţia aderenţei epiteliale şi la suprafaţa mucoasei intestinale a agenţilor patogeni şi producerea de substanţe antimicrobiene(12).

Bacteriile probiotice conferă beneficii sănătăţii umane, prin care:

  • protejează împotriva pătrunderii agenţilor patogeni;

  • îmbunătăţesc funcţionarea intestinului pentru a stimula apărarea antimicrobiană;

  • intervin în funcţionarea celulelor sistemului imunitar pentru a îmbunătăţi imunitatea nespecifică împotriva patogenilor.

Bacteriile probiotice pot preveni intrarea bacteriilor patogene în intestin prin competiţia pentru nutrienţi şi prin colonizarea suprafeţei interne a intestinului. Acestea secretă bacteriocine, metaboliţi care pot inactiva toxine sau care pot avea acţiune antimicrobiană împotriva altor bacterii. Bacteriocinele sunt peptide antimicrobiene sau proteine produse de bacterii. 99% dintre bacterii secretă cel puţin o bacteriocină, majoritatea nefiind identificate.

Au fost testate numeroase specii probiotice, cel mai frecvent fiind testate tulpini din genul Lactobacillus, genul Bifidobacterium şi genul Saccharomyces. Cercetările s-au concentrat în principal pe prevenirea DAA la pacienţii internaţi(7).

Disbioza este definită ca fiind un dezechilibru la nivelul comunităţilor microbiene intestinale, deseori asociat cu boala. Acest dezechilibru poate fi cauzat de creşterea sau pierderea unor comunităţi microbiene sau de schimbări în abundenţa relativă a microbilor.

Termenul de disbioză desemnează orice perturbare a conţinutului normal al microbiomului, care ar putea afecta relaţia de simbioză dintre gazdă şi microbii asociaţi, o afectare care poate duce la apariţia unor boli, precum boala inflamatorie intestinală şi alte boli la nivelul tractului gastrointestinal, incluzând gastrita, ulcerul peptic, sindromul intestinului iritabil, chiar şi cancerul gastric sau al colonului(8).

Modificările apărute la nivelul florei intestinale sunt considerate ca fiind factori care contribuie la apariţia multor boli cronice şi degenerative. Sindromul de intestin iritabil, boala inflamatorie intestinală, artrita reumatoidă şi spondiloza anchilozantă au fost toate corelate cu modificări ale microflorei intestinale. Factori precum utilizarea antibioticelor, stresul psihologic, suprasolicitarea şi anumite componente din dietă contribuie la dezvoltarea disbiozei intestinale(2).

Impactul antibioticelor asupra microbiotei intestinale

Utilizarea antibioticelor este cea mai frecventă şi semnificativă cauză a modificărilor majore care apar la nivelul microbiotei intestinale. Potenţialul unei agent antimicrobian de a influenţa microflora intestinală este legat de spectrul său de activitate, farmacocinetică, doză şi durata de administrare. În ceea ce priveşte spectrul de activitate, un agent antimicrobian activ atât împotriva microorganismelor Gram-pozitive, cât şi a celor Gram-negative va avea un impact mai mare asupra florei intestinale.

În ceea ce priveşte farmacocinetica, rata de absorbţie intestinală joacă un rol important. De asemenea, este important dacă medicamentul este excretat sub forma sa activă în bilă sau salivă. Aceşti doi factori farmacocinetici determină concentraţia finală a medicamentului de la nivelul lumenului intestinal şi deci severitatea alterării microflorei locale.

În general, antibioticele orale cu absorbţie semnificativă la nivelul intestinului subţire vor avea un impact minor asupra microflorei din colon, în timp ce acelea care au o rată de absorbţie scăzută pot determina schimbări semnificative. De asemenea, nici calea parenterală de administrare nu ocoleşte aceste consecinţe(11). Doza şi durata de administrare a unui antibiotic vor determina şi ele magnitudinea impactului asupra microflorei intestinale. În general, cu cât doza şi durata de administrare sunt mai mari, cu atât este mai mare impactul asupra microbiotei intestinale. Diferite antibiotice pot determina diferite grade de alterare a microbiotei, în funcţie şi de starea de sănătate a pacientului sau de eventuale administrări precedente excesive ale unor agenţi antimicrobieni.

Studii epidemiologice recente au arătat că indivizii care au primit un singur tratament cu antibiotice prezintă un nivel semnificativ scăzut de enterolactone în plasmă, până la 16 luni postutilizare, comparativ cu cei care nu au utilizat un tratament cu antibiotic. Datorită faptului că nivelul seric al concentraţiei enterolactonelor este dependent de conversia colonică a lignanilor din plante, conversie realizată de microflora intestinală, acest studiu sugerează faptul că o utilizare chiar şi restrânsă a antibioticelor poate avea efecte dăunătoare pe o perioadă extinsă asupra microflorei şi a activităţii sale metabolice(11). Această asociere negativă dintre nivelul de enterolactonă serică şi utilizarea antibioticelor prezintă importanţă clinică, în studii recente arătându-se existenţa unor corelaţii între concentraţiile serice crescute de enterolactone şi protecţia împotriva mortalităţii cardiovasculare şi din cauza cancerului de sân(11).

Impactul sever asupra microbiotei intestinale al unui agent antimicrobian poate avea repercusiuni negative asupra sănătăţii gazdei, ca de exemplu:

  • Dezvoltarea excesivă a microorganismelor deja prezente, cum ar fi fungii sau Clostridium difficile – înmulţirea acestor organisme este o cauză frecventă de apariţie a diareii asociate cu administrarea antibioticelor, iar înmulţirea excesivă a bacteriei C. difficile poate evolua spre o infecţie cu potenţial letal.

  • Scăderea producţiei de acizi graşi cu catenă scurtă (AGCS), care poate duce la dezechilibre electrolitice şi diaree – AGCS joacă un rol important în absorbţia apei şi a electroliţilor la nivelul colonului, de aceea un nivel scăzut de AGCS poate fi o cauză de apariţie a diareii asociate cu utilizarea antibioticelor. De asemenea, AGCS contribuie la sănătatea gazdei şi prin alte căi, cum ar fi îmbunătăţirea fluxului sangvin la nivelul colonului şi ficatului, creşterea solubilităţii şi absorbţiei calciului şi menţinerea integrităţii mucoasei intestinale.

  • Creşterea susceptibilităţii faţă de patogenii intestinali, ca urmare a scăderii rezistenţei la colonizare.

  • Scăderea efectului terapeutic al unor plante medicinale şi al mâncărurilor bogate în fitoestrogeni. Activitatea multor plante medicinale depinde de metabolismul enzimatic bacterian de la nivelul colonului. Dintre multele enzime produse de microflora intestinală, beta-glucozidaza bacteriană joacă cel mai important rol în acest caz, deoarece mulţi constituenţi activi din plante sunt glucozide şi rămân inerţi până la eliberarea agliconului activ prin hidroliza enzimatică.

Agenţii antimicrobieni ar trebui utilizaţi cu precauţie şi selecţionaţi cu atenţie, pentru a minimiza impactul pe care aceştia îl au asupra microbiotei intestinale(11).

Probiotice. Beneficii şi riscuri

Cuvântul „probiotic” provine din greacă şi înseamnă „pentru viaţă”. În 1954, Ferdinand Vergin a utilizat termenul probiotic într-un articol în care au fost studiate mai multe microorganisme, cu scopul obţinerii unei liste de bacterii utile şi pentru a determina efectele dăunătoare ale agenţilor antibacterieni şi ale antibioticelor asupra microbiotei intestinale. Câţiva ani mai târziu, Lilly şi Stillwell au descris probioticele ca fiind microorganisme benefice care constituie factori de stimulare a creşterii pentru alte microorganisme. Organizaţia pentru Alimentaţie şi Agricultură (FAO) şi Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) definesc probioticele ca tulpini vii ale microorganismelor care conferă beneficii pentru sănătatea gazdei când sunt administrate în cantităţi adecvate. Această definiţie este adoptată mai apoi şi de Asociaţia Ştiinţifică pentru Probiotice şi Prebiotice (ISAPP). Cercetătorii continuă să dezvolte noi specii probiotice. Cele mai multe produse probiotice de astăzi sunt dezvoltate având la bază specii de Bifidobacteria, Lactobacillus şi alte bacterii producătoare de acid lactic, cum ar fi Lactococcus spp. şi Streptococcus spp. Alte tulpini probiotice promiţătoare includ genurile bacteriene Bacillus, Escherichia şi Propionibacterium, precum şi alte genuri de drojdii, în special Saccharomyces. Probioticele sunt de obicei considerate a fi sigure pentru sănătatea umană, cu efecte adverse limitate. Mai multe specii şi tulpini de Lactobacillus, incluzând Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus şi Lactobacillus helveticus, au fost studiate pe larg în prevenirea bolilor umane şi animale. Aceste specii probiotice sunt capabile să schimbe populaţia de microorganisme din microbiota intestinală şi să controleze funcţionarea ecosistemului microbiotei intestinale. Recent, dovezile considerabile obţinute în cadrul studiilor clinice cu probiotice, realizate pe modele animale şi umane, au raportat că probioticele sunt adecvate pentru tratamentul unei varietăţi largi de patologii(1).

Probioticele sunt tulpini microbiene benefice, iar potenţialul lor terapeutic crescut a dus la creşterea interesului privind cercetarea modalităţilor de a modula microbiota intestinală, utilizând speciile probiotice. Diferite specii probiotice s-au evidenţiat în prevenirea multor patologii degenerative, incluzând obezitatea, diabetul, cancerul, bolile cardiovasculare, malignitatea, bolile hepatice şi bolile inflamatorii intestinale. Dezechilibrele apărute în compoziţia microbiologică intestinală pot duce la instalarea mai multor patologii(1).

De-a lungul timpului au existat numeroase definiţii privind termenii probiotic, prebiotic şi simbiotic. Aceşti termeni se rezumă la un microb sau grup de microbi, localizaţi la nivel intestinal, care hrănesc corpul gazdei la interior.

Explorarea aprofundată a probioticelor a dus în timp la dezvoltarea prebioticelor. Ele sunt reprezentate de anumiţi nutrienţi care aduc modificări la nivelul microflorei intestinale. Deşi aceşti nutrienţi sunt greu digerabili de către om, ei prezintă un rol selectiv în stimularea creşterii şi a activităţii bacteriilor benefice din intestin. Prebioticele pot fi obţinute din surse alimentare cum ar fi fructele, legumele şi cerealele, pe care omul le consumă în mod regulat. Ele nu servesc doar ca sursă de energie, unele dintre ele prezintă şi anumite beneficii asupra sănătăţii gazdei, precum prevenţia şi reducerea duratei episoadelor diareice, ameliorând procesele inflamatorii, precum şi alte simptome asociate bolilor inflamatorii intestinale.

Termenul simbiotice descrie o combinaţie între probiotice şi prebiotice. Acţionând sinergic, cele două componente prezintă eficacitate mai mare în stimularea creşterii şi a supravieţuirii anumitor tulpini bacteriene benefice(3).
 

Cercetările realizate de-a lungul timpului asupra efectelor pozitive pe care probioticele şi prebioticele le au asupra sănătăţii gazdei au evidenţiat următoarele beneficii pe care acestea le prezintă: activitate antimicrobiană, sursă de vitamine din grupul B, activitate antiobezitate, efecte benefice la nivelul axei intestin-creier, activitate antidiabetică, reducerea presiunii sangvine, activitate anticanceroasă, normalizarea colesterolului, activitate antiinflamatoare, metabolismul lactozei şi digestia alimentelor, activitate antialergică, modularea răspunsului imun şi protecţie împotriva infecţiilor. Probioticele au atribute importante prin care sunt capabile să satisfacă nevoile nutriţionale de bază şi suplimentările de necesitate clinică. Aceşti microbi au atras răspunsuri pozitive în tratamentul unui număr mare de patologii, cum ar fi diareea asociată infecţiei cu rotavirus, bolile inflamatorii intestinale şi alergiile alimentare.

Mai mult decât atât, probioticele au o importantă contribuţie în prevenirea şi tratamentul diabetului, obezităţii, cancerului şi al altor boli corelate cu microbii patogeni. În plus, evaluările clinice şi nutriţionale realizate recent au fost încununate de succes, evidenţiind funcţii remarcabile la anumite tulpini bacteriene. În mod curent, probioticele sunt folosite la scară largă pentru profilaxia dismicrobismului datorat consumului de antibiotice şi pentru ameliorarea anumitor dezechilibre de la nivel gastrointestinal(3).

Deşi studiile clinice realizate în ultimele decenii au demonstrat beneficiile aduse de administrarea probioticelor în diverse afecţiuni, nu se ştiu foarte multe lucruri despre reacţiile adverse ale administrării probioticelor.

Complicaţiile infecţioase legate de utilizarea probioticelor sunt rareori evaluate şi urmărite. Aşadar, sunt necesare studii intervenţionale pentru a evalua siguranţa probioticelor

R.L. Costa et al. au realizat o revizuire sistematică a articolelor originale publicate între 1976 şi 2018. Cercetarea lor a reunit 93 de cazuri de pacienţi care au dezvoltat complicaţii infecţioase corelate cu ingestia probioticelor. Distribuţia geografică a cazurilor identificate prin această revizuire acoperă cele cinci continente şi include ţările dezvoltate, precum şi ţările în curs de dezvoltare. Cea mai frecventă complicaţie infecţioasă a fost fungemia, cu 37,6% din cazuri. Microorganismele din genul Saccharomyces au fost cel mai frecvent raportate microorganisme probiotice corelate cu complicaţiile infecţioase. 39,3% din cazurile de sepsis au fost cauzate de aceşti fungi.

Bacteriemia a reprezentat 20,4% din complicaţiile infecţioase, iar genul Lactobacillus a fost responsabil pentru 42% din acestea. Bacterii din genurile Bifidobacterium, Bacillus, Pedioccocus şi Escherichia sunt implicate, de asemenea, în apariţia complicaţiilor infecţioase.

Mortalitatea a fost asociată cu vârsta de peste 60 de ani, colita pseudomembranoasă, tratamentul în curs cu antibiotice şi cu infecţia cu Saccharomyces spp.(9)

Deşi probioticele au fost adesea folosite în contextul administrării excesive a antibioticelor, o utilizare mai judicioasă a antibioticelor este necesară, deoarece utilizarea probioticelor nu este lipsită de riscuri.

Concluzii

Necesitatea administrării controlate a bacteriilor probiotice în timpul şi după finalizarea tratamentului cu antibiotice, pentru a preveni complicaţiile rezultate în urma administrării antibioticelor, este un lucru cunoscut. Prevenţia contribuie la îmbunătăţirea stării de sănătate a pacienţilor şi la diminuarea costurilor care rezultă în urma apariţiei complicaţiilor bacteriene. Totodată, riscurile care survin în urma administrării necontrolate a bacteriilor probiotice întăresc şi mai mult nevoia de implicare directă a medicilor şi a farmaciştilor în prescrierea, recomandarea şi eliberarea suplimentelor alimentare cu bacterii probiotice.

Inovarea în domeniul ştiinţelor farmaceutice are ca scop final îmbunătăţirea stării de sănătate a populaţiei şi, implicit, creşterea speranţei de viaţă. Astfel, iniţiativele antreprenoriale trebuie să vină din partea profesioniştilor sistemului sanitar, deoarece aceştia au resursele necesare pentru controlul, evaluarea şi creşterea calităţii serviciilor medicale în sistemul de sănătate din România. 

Bibliografie

  1. Azad MAK, Sarker M, Li T, Yin J. Probiotic Species in the Modulation of Gut Microbiota: An Overview. Biomed Res Int. 2018;2018:9478630.

  2. Carding S, Corfe BM, Owen LJ, Verbeke K, Vipond DT. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb Ecol Health Dis. 2015;26:26191.

  3. Das G, George Kerry R, Gouda S, Patra JK, Park Y, Shin H-S. Benefaction of probiotics for human health: A review. J Food Drug Anal. 2018; 26(3):927–39.

  4. Elseviers M, Ferech M, Goossens H, Vander Stichele R. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: A cross-national database study. Lancet. 2005;365:579–587 .

  5. Englund G, Eriksson S, Granstrom G, Lagergren L, Myhre EB, Nord CE, Norrby SR, Svenungsson B, Wistrom J. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: A prospective study. J Antimicrob Chemother 2001;47:43–50.

  6. Food and Agriculture Organization of the United Nation/World Health Organization. Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food; FAO/WHO: London, ON, Canada, 2002.

  7. Goldenberg JZ, Lytvyn L, Johnston BC, Mahant S, Parkin P, Steurich J. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst. Rev. 2015;12:Cd004827.

  8. Intestinal Dysbiosis. Causes of the dysbiosis. Symptoms of the dysbiosis. Diagnosis of the dysbiosis [Internet]. [cited 2020 Aug 23]. Available from: https://anatomy-medicine.com/gastroenterology/203-intestinal-dysbiosis.html.

  9. Lamas CC, Lessa Costa R, Lorenzo A, Moreira J. Infectious complications following probiotic ingestion: a potentially underestimated problem? A systematic review of reports and case series. BMC Complement Altern Med. 2018;18:329.

  10. McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig. Dis. 1998;16:292–307.

  11. Myers SP. Intestinal Dysbiosis. Vol. 9, Alternative Medicine Review x. 2004 .

  12. Rolfe RD. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health. J. Nutr. 2000;130:396–402