Utilizarea antitromboticelor orale în perioada perichirurgicală

Anticoagulantele orale şi antiagregantele plachetare orale sunt medicamentele antitrombotice utilizate pe scară largă, profilactic sau curativ, în gestionarea multor afecţiuni cronice ale pacienţilor.

Anticoagulantele orale antivitamină K (AVK), precum şi anticoagulantele orale directe (DOAC) sunt indicate în:

• prevenirea accidentelor vasculare cerebrale şi a embolismului sistemic la pacienţii cu fibrilaţie atrială
• tratamentul tromboembolismului venos
• profilaxia trombozei venoase profunde
• după implantare de valve cardiace mecanice sau bioprostetice⁽¹⁾.

Anticoagulantele orale cumarinice de tipul warfarinei şi acenocumarolului acţionează prin inhibarea enzimei epoxid-reductază, împiedicând conversia formei oxidate a vitaminei K la forma activă hidrochinonică; de aceea, se consideră că aceste medicamente acţionează ca antivitamină K, blocând γ-carboxilarea mai multor resturi de glutamat din protrombină, factorii coagulării VII, IX şi X, precum şi din proteinele endogene anticoagulante C şi S, cu formarea unor factori ai coagulării inactivi biologic⁽¹⁾.

După administrare orală, anticoagulantele cumarinice au o biodisponibilitate de aproape 100%, iar timpul de înjumătăţire este specific medicamentului (circa 10 ore acenocumarol, 36 de ore warfarina  şi cel puţin 72 de ore fenprocumon). Legarea de proteinele plasmatice este ridicată, cu risc de interacţiuni medicamentoase de deplasare de pe proteinele plasmatice. Metabolizarea se face aproape în întregime în ficat. Apare un polimorfism genetic ridicat, alături de posibilitatea multiplelor interacţiuni medicamentoase. Interacţiuni suplimentare pot apărea cu alimente. Toţi aceşti factori au ca rezultat un timp de înjumătăţire şi efecte anticoagulante foarte variabile^(2,3).

Din cauza mecanismului indirect de acţiune, este nevoie de câteva zile pentru debutul acţiunii.

Anticoagulantele orale directe (DOAC) utilizate în prezent sunt dabigatran (inhibitor al trombinei) şi rivaroxaban, apixaban, edoxaban (inhibitori ai factorului Xa). Aceste medicamente acţionează direct, inhibând un factor al coagulării activat, şi nu necesită nici legare de antitrombina III, precum heparina nefracţionată⁽¹⁾.

În prezent, DOAC au crescut mult în utilizare, având multiple avantaje faţă de anticoagulantele AVK:

• farmacocinetică mult mai stabilă
• profil siguranţă/risc îmbunătăţit
• mai puţine interacţiuni cu alte medicamente sau cu alimente
• nu necesită monitorizare de rutină prin intermediul testelor de laborator
• regim stabil de administrare⁽⁴⁾.

Dezavantajele DOAC sunt reprezentate de costurile mai mari.

În prezent, DOAC sunt preferate AVK la adulţi, cu următoarele excepţii:

• pacienţi cu proteze valvulare mecanice
• sindrom antifosfolipidic triplu-pozitiv
• boală renală cronică în stadiu avansat⁽⁵⁾.

Mecanismul de acţiune şi principalele caracteristici farmacocinetice ale DOAC sunt prezentate în tabelul 1, iar particularităţile lor de utilizare în funcţie de afectarea renală sunt redate în în tabelul 2.

 

• prevenirea şi tratamentul sindromului coronarian acut
• accidente vasculare cerebrale
• infarct miocardic
• după implantare de stent prin intervenţie coronariană percutanată
• arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare⁽¹⁾.

Acidul acetilsalicilic (AAS) este cel mai utilizat antiagregant plachetar la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare. AAS acţionează prin inhibarea rapidă şi ireversibilă a ciclooxigenazei-1, inhibând conversia acidului arahidonic la tromboxan A2 (TXA2). TXA2 activează trombocitele prin intermediul receptorului tromboxan-prostanoid.

Antagoniştii receptorului P2Y12 sunt celelalte antiagregante plachetare orale utilizate în prezent; acestea împiedică selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de ADP a complexului glicoproteic GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară⁽⁷⁾. Clopidogrel este un antagonist al receptorilor P2Y12, medicament de a doua generaţie, iar prasugrel şi ticagrelor (medicamente de a treia generaţie) au un efect mai rapid şi mai consistent comparativ cu al clopidogrelului, deoarece inhibă mai puternic agregarea plachetară. Au şi mai puţine interacţiuni medicamentoase şi interacţionează mai slab cu citocromul P450⁽¹⁾.

Pacienţii cu implant recent de stent sunt trataţi de obicei cu dublă terapie antitrombotică, alcătuită din AAS + antagonist P2Y12. Asocierea păstrează funcţionalitatea stentului, previne evenimentele tromboembolice arteriale, dar creşte riscul hemoragic⁽¹⁾.

Riscul hemoragic al intervenţiilor chirurgicale

În funcţie de riscul hemoragic, intervenţiile chirurgicale şi procedurile diagnostice pot fi clasificate în intervenţii cu risc hemoragic crescut şi intervenţii cu risc hemoragic scăzut (tabelul 3).
 

Tabelul 4 sintetizează momentul întreruperii şi reinstaurării farmacoterapiei cu diferite medicamente antitrombotice orale, în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală şi de riscul de sângerare asociat, precum şi de caracteristicile farmacocinetice şi mecanismul de acţiune al medicamentului.
 

Anticoagulantele cumarinice şi perioada perichirurgicală

Anticoagulantele AVK utilizate cronic sunt de obicei oprite cu trei până la cinci zile înainte de procedurile chirurgicale sau invazive, pentru a permite dispariţia efectului anticoagulant. Terapia AVK este reluată ulterior în 24 de ore de la intervenţie⁽⁹⁾.
 

Testarea preoperatorie de laborator prin timpul de protrombină (PT) sau raportul internaţional normalizat (INR) este recomandată, date fiind variaţiile mari interindividuale în ceea ce priveşte reapariţia factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K. Înaintea chirurgiei cardiace, testarea INR trebuie efectuată înainte de intervenţia chirurgicală, urmărind un INR < 1,5⁽⁹⁾.

Riscul trombotic individual este principalul determinant pentru utilizarea sau nu a terapiei de punte (bridge therapy): utilizarea injectabilă de heparină nefracţionată sau heparine cu masă moleculară mică, în perioada în care anticoagulantul AVK este stopat, eventual cu suprapunere cu anticoagulantul oral, până la reinstaurarea efectului anticoagulant al acestuia). Utilitatea terapiei de punte la pacienţii cu risc scăzut a fost pusă sub semnul întrebării în studii recente⁽⁹⁾.

Recent, mai multe studii randomizate şi controlate de mari dimensiuni, dar care au inclus în principal pacienţi cu risc scăzut, au evaluat beneficiile şi riscurile terapeutice ale punţii cu heparină înainte şi după intervenţia chirurgicală noncardiacă. Studiul BRIDGE este un studiu clinic randomizat important care demonstrează că bridge therapy la pacienţii cu fibrilaţie atrială, cu risc scăzut, nu a redus riscul de evenimente tromboembolice, ci a crescut riscul de sângerare perioperatorie⁽¹⁰⁾. Studiul PERIOP2 este un studiu clinic randomizat important care demonstrează că bridge therapy nu a redus riscul de evenimente tromboembolice⁽¹¹⁾. Studiul PAUSE (The Perioperative Anticoagulation Use for Surgery Evaluation) a constatat o sângerare semnificativ mai mare în grupul cu heparină⁽¹²⁾.

Întreruperea perioperatorie a AVK scade semnificativ riscul de sângerare în timpul şi după o intervenţie chirurgicală majoră. Pacienţii sunt însă expuşi la anticoagulare subterapeutică timp de aproximativ 10-15 zile. Ca urmare a reacţiei endogene postoperatorii (efecte inflamatorii şi protrombotice), anticoagularea de tip punte pre- şi postintervenţională cu anticoagulante injectabile poate fi justificată pentru a scurta perioadele de anticoagulare subterapeutică⁽⁹⁾.

Terapia de punte perioperatorie sau periintervenţională este indicată la pacienţii cu risc crescut de tromboembolism:

• pacienţi cu valve mecanice mitrale
• pacienţi cu deficit de proteină C, proteină S sau antitrombină
• pacienţi cu sindrom antifospolipidic sau pacienţii cu factor V Leiden homozigot sau mutaţii ale genei protrombinei⁽¹³⁾.

În plus, riscul crescut de sângerare datorat heparinei poate fi gestionat cu protamină, heparina fiind un anticoagulant mult mai maniabil în privinţa supradozărilor decât anticoagulantele orale.

La pacienţii care şi-au administrat recent doze de AVK, dar trebuie operaţi de urgenţă, se recomandă administrarea orală sau intravenoasă de vitamina K în doze mari, pentru a accelera producţia hepatică a factorilor de coagulare II, VII, IX şi X⁽⁹⁾. Restabilirea nivelurilor adecvate ale acestor factori de coagulare durează câteva ore⁽⁹⁾. Dacă este necesară o inversare mai rapidă, se recomandă administrarea de complex de protrombină umană (concentrate de patru factori de coagulare), într-o doză de 20-30 U/kg (Prothromplex Total 500 UI), sau se poate administra plasmă proaspătă îngheţată^(6,9). Riscul de tromboembolism creşte după utilizarea de concentrate de factori de coagulare. De asemenea, după utilizarea plasmei proaspete, există risc de supraîncărcare de volum la pacienţii cu insuficienţă cardiacă⁽⁹⁾.

Stoparea AVK poate să nu fie necesară pentru proceduri cu risc scăzut de sângerare:

• gastroscopie
• intervenţiile endovasculare
• implantarea dispozitivelor cardiace
• intervenţia chirurgicală a cataractei
• extracţiile dentare
• intervenţiile chirurgicale minore, precum artroscopia⁽⁹⁾.

Anticoagularea orală continuă nu a fost asociată cu risc crescut de sângerare intraoperatorie, a arătat un studiu observaţional recent în chirurgia urologică majoră⁽¹⁴⁾.

Întreruperea inutilă a AVK a fost asociată cu risc crescut de accident vascular cerebral în prima săptămână de reiniţiere, probabil prin inhibarea mai rapidă a producţiei endogene a proteinelor anticoagulante C şi S, rezultând o stare relativă de hipercoagulantă în plus faţă de starea protrombotică postoperatorie⁽⁹⁾.

DOAC şi perioada perichirurgicală

Dat fiind timpul de înjumătăţire scurt (comparativ cu anticoagulantele AVK), se recomandă întreruperea cu 24 până la 48 de ore înainte de intervenţia chirurgicală, în funcţie de invazivitatea şi de riscul de sângerare al intervenţiei chirurgicale⁽⁹⁾.

Nu este recomandată terapia de punte cu anticoagulante injectabile, deoarece durata întreruperii tratamentului înainte de operaţie este scurtă şi restabilirea efectului clinic la reiniţiere este rapidă, fără efect procoagulant⁽⁹⁾.

Studiul PAUSE este un studiu de cohortă multicentric amplu, care evaluează siguranţa intervalelor de întrerupere utilizate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale cu acţiune directă supuşi unei intervenţii chirurgicale noncardiace. Studiul PAUSE a inclus peste 3000 de pacienţi cu fibrilaţie atrială trataţi cu apixaban (42%), rivaroxaban (36%) sau cu dabigatran (22%), programaţi pentru o intervenţie chirurgicală electivă noncardiacă sau o procedură invazivă (au fost excluşi pacienţii cu IR)⁽¹²⁾. DOAC au fost sistate cu o zi înainte de procedurile cu risc scăzut de sângerare şi cu două zile înainte de procedurile cu risc de sângerare ridicat. DOAC au fost reluate la o zi după procedurile cu risc scăzut şi după două până la trei zile după o procedură cu risc ridicat. Nu s-a aplicat punte perioperatorie. Concluziile studiului sunt că acest tip de întrerupere standardizată a DOAC este sigură, cu rate acceptabil de scăzute de sângerare majoră perioperatorie şi tromboembolism arterial⁽¹²⁾.

Mai mult decât atât, studiul PAUSE a investigat şi concentraţiile plasmatice ale DOAC considerate sigure pentru evitarea hemoragiilor. Nivelurile de DOAC < 50 ng/‌ml şi < 30 ng/ml ar trebui să fie sigure pentru procedurile cu risc de sângerare scăzut şi, respectiv, ridicat. Dozările realizate subiecţilor studiului PAUSE au arătat niveluri plasmatice ale DOAC < 50 ng/ml la 91-97% şi 99% dintre pacienţi după intervale de întrerupere de 24 şi, respectiv, 48 de ore de la ultima doză de DOAC. După un interval de întrerupere de 48 de ore, 90% până la 95% dintre pacienţi au fost sub pragul de 30 ng/ml⁽¹²⁾.

Antidoturi specifice (idarucizumab şi andexanet alfa) au fost aprobate pentru sângerare necontrolată sau ameninţătoare de viaţă asociată cu DOAC⁽⁶⁾.

Recomandările actuale converg către administrarea idarucizumabului fără a aştepta rezultatele de laborator la pacienţii care nu au întrerupt dabigatranul înaintea intervenţiei chirurgicale de urgenţă. Dovezile pentru administrarea de andexanet alfa în cadrul perioperator sunt mai puţin clare. Atât andexanet alfa, cât şi heparina pot interacţiona cu factorul Xa şi pot conduce la o eficacitate mai mică a andexanet alfa şi/sau la afectarea efectului anticoagulant al heparinei, de aceea administrarea de andexanet alfa direct înainte de intervenţia chirurgicală cardiacă sau vasculară nu este recomandată la pacienţii care nu au întrerupt inhibitorii de factor Xa⁽⁹⁾.

Antiagregantele plachetare şi perioada perichirurgicală

Majoritatea ghidurilor recomandă continuarea perioperatorie a terapiei cu AAS la pacienţii cu antecedente de boală cardiovasculară când riscul de sângerare potenţial crescut este acceptabil pentru chirurg⁽⁹⁾.

Se recomandă de obicei oprirea terapiei cu inhibitor P2Y12 cu cinci până la şapte zile înainte de intervenţia chirurgicală⁽⁹⁾.

Terapia antitrombotică duală după montarea stenturilor trebuie să fie de minim patru-şase săptămâni (drug-eluting stent). Dacă este posibil, intervenţiile chirurgicale elective trebuie amânate şase luni după aplicarea stentului; dacă riscul amânării operaţiei depăşeşte riscul trombozei stentului, operaţia se poate face după trei luni de la stentare. AAS este recomandat a se continua în toată perioada perioperatorie. Antagonistul P2Y12 se opreşte cu minimum cinci zile înainte şi se recomandă a fi reluat cât mai curând posibil după operaţie⁽⁹⁾.

Intervenţiile chirurgicale urgente se pot realiza sub terapie duală antitrombotică, chiar dacă riscul de sângerare este crescut⁽⁹⁾.

Pentru intervenţiile chirurgicale de urgenţă, dovezile care să susţină recomandările sunt mai puţin clare. Amânarea intervenţiei chirurgicale cardiace cu cel puţin două până la trei zile poate reduce semnificativ riscul de sângerare perioperatorie masivă. Monitorizarea funcţiei trombocitelor ar putea ajuta la optimizarea şi reducerea intervalului de aşteptare preoperator⁽⁹⁾.

Reversarea efectului antiagregantelor plachetare orale, pentru a grăbi posibilitatea de a realiza operaţia, poate fi făcută în unele situaţii cu transfuzii de trombocite. Efectul antitrombotic al prasugrelului poate fi astfel contracarat, însă este posibil ca această terapie să nu diminueze efectele antiplachetare ale ticagrelorului. Ticagrelor se leagă reversibil de receptorul ADP plachetar, în timp ce clopidogrelul şi prasugrelul se leagă ireversibil de acest receptor. De aceea, trombocitele proaspăt transfuzate pot fi imediat blocate de ticagrelorul liber, transfuzia de trombocite fiind mai puţin eficientă în primele 24 de ore după ultima administrare de ticagrele, comparativ cu antagonizarea clopidogrelului sau a prasugrelului⁽⁹⁾.

Antitromboticele şi anestezia regională

La pacienţii programaţi pentru anestezie regională, se recomandă întreruperea terapiei cu anticoagulante AVK cu trei până la cinci zile înainte de intervenţie⁽¹⁵⁾. Timpul de protrombină sau INR ar trebui să fie în intervalul normal înainte de iniţierea anesteziei neuraxiale sau a blocurilor nervoase periferice profunde⁽¹⁵⁾.

Îndepărtarea cateterelor neuraxiale nu este, în general, recomandată când INR este >1,5.

Altfel, există risc de hematoame intrarahidiene sau epidurale, care pot determina paralizii de durată sau permanente⁽¹⁵⁾.

Utilizarea anesteziei regionale prezintă risc de hematom neuraxial în prezenţa nivelurilor crescute de DOAC⁽¹⁵⁾. Se recomandă ca intervalul de întrerupere să fie cu cel puţin cinci T1/2 înaintea procedurii; astfel, concentraţia estimată a medicamentului rămasă în organism ar trebui să fie <3,1% din concentraţia maximă atinsă în sânge, când se efectuează anestezie neuraxială⁽¹⁵⁾.

Pacienţii trataţi cu rivaroxaban sau apixaban trebuie să întrerupă administrarea DOAC cu 72 de ore înainte de anestezia neuraxială. Dacă întreruperea DOAC se face cu mai puţin de 72 de ore înaintea anesteziei locale, ar trebui dozat nivelul plasmatic al inhibitorilor Xa⁽¹⁵⁾.

Pacienţii trataţi cu dabigatran, cu Cl_Cr > 30 ml/min, pot fi supuşi blocurilor neuraxiale după trei-cinci zile de la ultima doză. Dacă Cl_Cr < 30 ml/min, anestezia neuraxială este contraindicată⁽¹⁵⁾.

În privinţa antiagregantelor plachetare, pentru pacienţii programaţi pentru anestezie neuraxială se recomandă un interval de întrerupere înainte de intervenţie cu şapte până la zece zile pentru clopidogrel şi prasugrel şi cinci până la şapte zile pentru ticagrelor, pentru a reduce riscul potenţial de complicaţii hemoragice⁽¹⁵⁾.

Concluzii

Tendinţele de utilizare a antitromboticelor orale s-au schimbat mult odată cu introducerea pe piaţă a anticoagulantelor orale directe, care sunt în prezent, în Europa, mai folosite decât acenocumarolul. Totodată, studii observaţionale şi studii clinice randomizate şi controlate au furnizat date care permit luarea unor decizii informate şi susţinute de dovezi privind dacă şi cum se întrerupe administrarea antitromboticelor orale în preajma intervenţiilor chirurgicale sau a altor proceduri cu risc de sângerare, precum şi momentul reluării tratamentului antitrombotic. Lucrarea a trecut în revistă astfel de recomandări.  

Autor corespondent: Cornel Chiriţă E-mail: cornel.chirita@umfcd.ro

Conflict de interese: niciunul declarat.

Suport financiar: niciunul declarat.

Acest articol este accesibil online, fără taxă, fiind publicat sub licenţa CC-BY.