Conduita terapeutică în cancerul de sân asociat sarcinii

Cancerul de sân asociat sarcinii reprezintă cancerul mamar diagnosticat pe parcursul sarcinii, în primul an post-partum sau oricând în perioada lactaţiei.

Managementul acestor paciente reprezintă o provocare, scopul fiind alegerea conduitei terapeutice optime pentru mamă, cu şanse maxime de supravieţuire, minimizând efectele adverse asupra produsului de concepţie. Incidenţa bolii este de aproximativ 0,2-3,8%⁽¹⁾.

În ultimii ani s-a constatat o tendinţă în rândul femeilor de a-şi planifica sarcina pentru vârste mai înainte. De aceea, incidenţa bolii poate creşte, iar dorinţa femeii de a renunţa la sarcină în favoarea tratamentului este din ce în ce mai mică.

Majoritatea cancerelor mamare asociate sarcinii sunt reprezentate de carcinoame ductale invazive şi sunt în general slab diferenţiate şi diagnosticare într-un stadiu avansat (mai ales cele diagnosticare pe perioada lactaţiei)^(2-5).

S-a constatat o incidenţă crescută a carcinomului mamar inflamator la femeile gravide^(6,7). Un diagnostic corect presupune un indice înalt de suspiciune şi orice leziune suspectă de la nivelul sânului necesită biopsie pentru confirmarea diagnosticului, atât în sarcină, cât şi în afara acesteia. 

Managementul bolii respectă ghidurile de tratament ale cancerului de sân pentru femeia negravidă, cu anumite modificări pentru a proteja produsul de concepţie.

Tratamentul nu trebuie amânat din cauza sarcinii, însă femeia trebuie corect informată despre opţiunile terapeutice ale bolii, riscurile şi beneficiile tratamentului, cât şi despre prognosticul atât al ei, cât şi al fătului.

Tratamentul chirurgical

Tratamentul chirurgical rămâne singura opţiune terapeutică cu intenţie de radicalitate a bolii, putând fi efectuat în orice moment al sarcinii şi nu se asociază cu efecte adverse majore asupra produsului de concepţie. Este reprezentat de mastectomie radicală modificată de tip Madden sau sectorectomie/cadranectomie cu limfodisectie axilară (tratament conservator). Mastectomia poate fi de primă intenţie la debutul sarcinii deoarece răspunsul la terapia sistemică nu este garantat şi se evită astfel temporizarea radioterapiei până după naştere, fapt ce poate influenţa prognosticul bolii. Tratamentul conservator nu influenţează negativ riscul de recurență, însă de cele mai multe ori necesită radioterapie adjuvantă şi de aceea ar trebui efectuat mai ales în trimestrele doi şi trei de sarcină^(8-11). Evaluarea statusului ganglionilor axilari reprezintă o etapă importantă în managementul cancerului mamar. Afectarea acestora reprezintă un criteriu în selectarea tratamentului adjuvant şi oferă informaţii prognostice, iar limfodisecția axilară oferă rezultate favorabile în controlul local al bolii. Datorită morbidităţii scăzute, se pune tot mai mult accent pe biopsia ganglionului santinelă. Beneficiile acesteia au fost dovedite în cazul cancerului mamar în general, însă utilizarea tehnicii în sarcină rămâne controversată^(12-14). Coloranţii vitali ar putea fi utilizaţi în sarcină, însă necesită îndemânare din partea chirurgului, iar administrarea lor este de obicei limitată, din cauza riscului de şoc anafilactic şi pentru că nu se cunosc efectele acestora asupra fătului⁽¹⁵⁾. Utilizarea dozelor mici de substanţe trasoare radioactive este contradictorie, deşi doza totală de radiaţii absorbite la nivelul produsului de concepţie este sub pragul de 50 miligray acceptat pentru apariția reacţiilor adverse. Dacă tehnica este corect efectuată, riscul de moarte in utero sau de apariţie a malformaţiilor fetale rămâne minim⁽¹⁶⁾. Însă până vor apărea suficiente studii care să demonstreze siguranţa metodei, biopsia ganglionului santinelă nu trebuie folosită de rutină în sarcină⁽¹⁷⁾.

Radioterapia

Deşi este folosită de rutină în tratamentul cancerului de sân în cazul femeilor negravide, radioterapia trebuie amânată până după naştere. Complicaţiile cele mai frecvente sunt avortul sau moartea fetală in utero, malformaţiile congenitale, tulburări de creştere şi dezvoltare ale produsului de concepţie, efecte carcinogenetice asupra produsului de concepţie^(18,19).

Cantitatea de radiaţii la care este expus fătul depinde de doză şi de vârsta sarcinii şi, deşi este obligatorie folosirea echipamentului protector de plumb, doza totală de radiaţii va fi mai mare, cu cât sarcina este mai avansată şi uterul începe să se apropie de diafragm.

Riscul cel mai mare de afectare a produsului de concepţie este în primul trimestru de sarcină, mai ales în primele 50 de zile după concepţie, atunci când are loc organogeneza. Există cazuri în literatura de specialitate când s-a administrat tratament radioterapic pe parcursul sarcinii, iar fătul nu a suferit malformaţii congenitale⁽²⁰⁾. Totuşi, radioterapia trebuie amânată pe cât posibil până în post-partum, existând suficiente dovezi că amânarea acesteia cu până la 3 luni nu influenţează negativ prognosticul pacientei^(21,22).

Tratament sistemic

Pacientele cu cancer de sân în sarcină sunt de obicei diagnosticate într-un stadiu avansat al bolii şi necesită de multe ori tratament neoadjuvant sau adjuvant. Modificările fiziologice ale organismului apărute în sarcină (creşterea volumului plasmatic cu creşterea clearence-ului hepatic şi renal, scăderea motilității gastrointestinale cu perturbarea absorbţiei substanţelor administrate oral, scăderea albuminemiei cu creşterea fracțiunilor active plasmatice ale substanţelor medicamentoase, apariţia celui de-al treilea spaţiu - cel amniotic) influenţează farmacokinetica chimioterapicelor.

Mai multe studii au demonstrat siguranţa administrării chimioterapiei pe parcursul sarcinii după primul trimestru. La începutul sarcinii, chimioterapia se asociază cu risc crescut de malformaţii congenitale, anomalii cromozomiale sau avort (15-20% vs. 2-3%)^(23-27). Majoritatea agenţilor chimioterapici sunt de categorie D (studiile au demonstrat riscul de apariţie a anomaliilor fetale, dar beneficiile tratamentului pot depăşi riscul potenţial). Alegerea chimioterapiei este dificilă, deoarece nu sunt suficiente studii care să analizeze evoluţia pe termen lung a copiilor proveniţi din mame chimiotratate pe parcursul sarcinii.

Glicoproteina P este o proteină transmembranară şi este întâlnită în ţesuturile tumorale şi se asociază cu rezistenţa celulelor canceroase la tratament. Ea a fost identificată şi la nivelul ţesutului fetal şi placentar şi conferă rol protector la efectele adverse ale medicamentelor (mai ales în cazul antraciclinelor şi al taxanilor)^(28,29).

Dintre complicaţiile chimioterapiei, cel mai frecvent se întâlnesc restricţia de creştere intrauterină, naşterea prematură, leucopenia tranzitorie sau greutatea mică la naştere^(23,30,31). Tratamentul ar trebui evitat cu 3-4 săptămâni înainte de naştere pentru a evita mielosupresia tranzitorie neonatală cu risc crescut de sepsis neonatal şi deces. Pe cât posibil, naşterea ar trebui planificată după maturarea pulmonară fetală corespunzătoare (după 34 de săptămâni de sarcină). De asemenea, naşterea trebuie să aibă loc atunci când indicii leucocitari şi granulocitari materni sunt relativ în limite normale pentru a scădea posibilele complicaţii infecţioase sau hemoragice.

Cele mai utilizate combinaţii chimioterapice sunt doxorubicină + ciclofosfamidă sau fluorouracil + doxorubicină + ciclofosfamidă^(30-33).

Toate substanţele se excretă în laptele matern şi de aceea alăptarea ar trebui evitată.

Tratamentul anti-HER2

Oncogena HER-2/neu, situată pe cromozomul 17, codifică sinteza unei proteine transmembranare ce face parte din familia receptorilor tirozin-kinazici. Aceşti receptori prezintă aceleaşi caracteristici structurale şi funcţionale cu receptorul pentru factorul de creştere epidermal şi sunt frecvent asociaţi cu cancerul de sân. Factorii de creştere care se leagă de receptorul HER-2 stimulează creşterea şi diviziunea celulară. Tumorile care prezintă receptorii HER2 pe suprafaţa celulelor sunt de obicei slab diferenţiate, cu rată de proliferare crescută şi se asociază cu risc crescut de recurență şi de rezistenţă la chimioterapie. De aceea, este foarte important tratamentul anti-HER2 cu anticorpi monoclonali (Transtuzumab/Herceptin) sau cu Lapatinib.

S-a constatat că ţesutul embrionar prezintă receptori HER2, ceea ce sugerează implicarea acestor receptori în dezvoltarea embrionară.

Administrarea de transtuzumab induce oligoamnios şi se poate asocia cu hipoplazie pulmonară fetală, anomalii scheletale şi deces neonatal⁽³⁴⁾. Transportul transplacentar al acestuia a fost demostrat în mai multe studii efectuate pe animale şi de aceea folosirea trans­tuzumabului pe parcursul sarcinii ar trebui evitată.

Transtuzumabul se excretă în laptele matern şi se recomandă abţinerea de la alăptare pe perioada tratamentului, precum şi timp de 6 luni de la administrarea ultimei doze.

Tratamentul hormonal

Sunt foarte puţine date în legătură cu terapia antihormonală în sarcină. Utilizarea modulatorilor receptorilor de estrogen (SERMs) sau a inhibitorilor de aromatază ar trebui evitată. Administrarea tamoxifenului în sarcină se poate asocia cu sângerări vaginale, avort, malformaţii congenitale sau chiar deces fetal in utero^(35-37). De asemenea, nu sunt cunoscute efectele pe termen lung ale tamoxifenului sau posibila asociere a acestuia cu apariţia de cancere genitale la fetiţe (asemănător sindromului DES secundar administrării în sarcină de dietilstilbestrol)⁽³⁷⁾. S-a demonstrat apariţia anomaliilor de tract genital în cazul administrării tamoxifenului la şoareci⁽³⁸⁾.

Tamoxifenul poate suprima secreția lactată și de aceea ar trebui evitat în cazul alăptării.

Terminarea sarcinii

Reprezintă o opţiune adesea luată în calcul în cazul gravidelor diagnosticate cu cancer mamar. Indiferent de decizia pacientei, aceasta trebuie informată despre complicaţiile şi riscurile tratamentului asupra produsului de concepţie, despre prognosticul bolii de bază, precum şi despre viitorul ei obstetrical şi complicaţiile tratamentului asupra fertilităţii.

Prognostic

Prognosticul matern este controversat. În trecut se considera că modificările hormonale din sarcină influenţează negativ evoluţia bolii, însă ultimele studii demonstrează că sarcina nu influenţează prognosticul bolii de bază. Însă de obicei boala este diagnosticată într-un stadiu mai avansat din cauza întârzierii diagnosticului şi astfel supravieţuirea la 5 ani este modificată, iar riscul de apariţie a metastazelor este crescut.

Prognosticul fetal este favorabil, mai ales când tratamentul sistemic este iniţiat după terminarea primului trimestru de sarcină.

Nu sunt studii care să evalueze prognosticul pe termen lung în ceea ce priveşte dezvoltarea copiilor proveniţi din mame tratate pentru cancer mamar. Prematuritatea încă reprezintă o problemă majoră şi ar trebui evitată.

Concluzii

Tratamentul cancerului de sân asociat sarcinii presupune o abordare multidisciplinară între chirurg oncolog, ginecolog, radioterapeut şi oncolog. Iniţierea terapiei nu trebuie amânată, aceasta ducând la controlul eficient al bolii. Terminarea sarcinii nu influenţează prognosticul, acesta fiind determinat mai ales de stadiul iniţial al bolii. 

Autor corespondent: Dr. Vintea Alexandra be-mail: alex_vintea@yahoo.com