Informaţii recente privind posibilităţile de diagnostic precoce a patologiei mamare precanceroase

Introducere

Cancerul mamar reprezintă cea mai frecventă patologie neoplazică amenințătoare de viață diagnostică la femei la nivel mondial. În țările mai puțin dezvoltate reprezintă principala cauză de deces la femei. În țările dezvoltate, această patologie ocupă locul al doilea după cancerul pulmonar. În 2008, incidenţa cancerului de sân a înregistrat valori între 19,3/100.000 în Africa de Est până la 89,9/100.000 în Europa de Vest⁽¹⁾. Incidenţa cancerului mamar în România este în creştere, reprezentând 25/100.000 femei în 1988 şi ajungând la 50,56/100.000 de femei în anul 2006. Mortalitatea prin cancer mamar a crescut de la 11,2/100.000 în anul 1960 ajungând la 23,88/100.000 în anul 2006⁽²⁾.

De-a lungul anilor au fost propuse mai multe definiţii ale screening-ului⁽³⁾. Dintre acestea, cea mai elocventă rămâne totuşi definiţia propusă de către Comisia pentru Afecţiuni Cronice din SUA: „identificare precoce a unor afecțiuni sau anomalii prin efectuarea de teste, examinări sau proceduri care pot fi aplicate rapid”⁽⁴⁾.

Formele incipiente de cancer mamar sunt dificil de diagnosticat în stadiul asimptomatic. În acestă fază, modificările apărute nu au răsunet clinic și pot fi identificate doar prin intermediul investigațiilor imagistice. Din această cauză, există o dezbatere la nivel mondial în ceea ce privește momentul oportun (vârsta și intervalul de timp) și recomandarea unui test screening de elecție. Pentru a identifica populația aflată într-o categorie de risc mediu sau ridicat este nevoie de stratificarea riscului de cancer mamar.

Metodele de screening în patologia oncologică au ca scop identificarea neoplaziilor într-un stadiu incipient care să permită rezecția chirurgicală completă și instituirea unei terapii în scop curativ. Scopul este de a scădea rata cazurilor incurabile și totodată rata mortalităţii prin cancer⁽⁵⁾.

În ultimii 20 de ani s-au înregistrat progrese în ceea priveşte cancerul mamar. Aceste informaţii au determinat unii autori să reevalueze eficacitatea mamagrafiei ca metodă de screening.

Examenul clinic al glandei mamare

Examenul senologic joacă un rol important în depistarea cancerului mamar. Metoda este ușor de executat, cu condiția ca normele inspecției și palpării să fie bine cunoscute și atent implementate de către medic. Examenul senologic are un impact pozitiv asupra scăderii mortalității prin cancer mamar deoarece poate depista între 14 și 21% din formațiunile tumorale mamare. Este important ca anamneza și istoricul familial al pacientei să fie detaliate pentru a putea identifica posibili factori de risc.

Autoexaminarea mamară

Autoexaminarea mamară și beneficiile ei trebuie explicate pacientelor cu ocazia fiecărei vizite la medicul ginecolog. Această metodă poate contribui la detectarea în stadii incipiente a unor formațiuni tumorale și permite adoptarea unei conduite terapeutice prompte. În studiul publicat de Hein şi col. în 1982 se constată faptul că 81% din formațiunile tumorale mamare au fost descoperite prin autoexaminare⁽⁶⁾.

 Tehnica autoexaminării trebuie să fie explicată și însușită în special de pacientele care au un risc crescut de a dezvolta neoplasm mamar la o vârstă tânără. În această categorie includem pacientele cu: antecedente familiale de cancer mamar, tratament cu radioterapie (pentru limfom Hodgkin) sau iod radioactiv pentru cancer tiroidian^(7,8,9).

Pacientele care prezintă o predispoziție genetică pentru cancer mamar (purtătoare a genelor BRCA1 și BRCA2) necesită autoexaminare mamară efectuată o dată pe lună⁽⁷⁾. De asemenea, este recomandat ca pacienta să fie consultată și să efectueze investigații imagistice anual (ecografie, mamografie sau RMN, după caz).

Pacientele care efectuează periodic autoexaminarea mamară au o şansă în plus de a descoperi o formaţiune tumorală într-un stadiu incipient şi prezintă o rată de supravieţuire mai mare.

Scala Gail

Unul dintre instrumentele recomandate pentru evaluarea factorilor de risc ai cancerului mamar este scala Gail. Această scală ajută stratificarea riscului ținând cont de vârstă, istoricul familial de patologie mamară, istoric familial de cancer mamar la rudele de gradul I, apariția menarhei la mai puțin de 12 ani, apariția primei sarcini înainte de vârsta de 30 de ani⁽¹⁰⁾. Această metodă are aplicabilitate practică discutabilă din moment ce 70% dintre pacientele care dezvoltă cancer mamar nu au alți factori de risc identificabili în afară de vârstă⁽¹¹⁾. Scala Gail pare să fie mai potrivită ca un instrument de supraveghere epidemiologică decât pentru stratificarea riscului personal. Dezavanatajul acestei tehnici este că uneori subestimează riscul sau  supraestimează riscul în anumite populații⁽¹²⁾.

Investigaţii imagistice

Mamografia este o investigaţie imagistică folosită pentru screening-ul cancerului mamar. Mamografia are o sensibilitate de aproximativ 79%^(13,14,15). Trebuie menţionat faptul că sensibilitatea acestei investigații scade cu vârsta din cauza structurii dense a țesutului mamar. Ţesutul fibroglandular reprezentat în exces conduce la o rată ridicată de rezultate fals-negative⁽¹⁶⁾.

Ecografia mamară este o investigație complementară care începe să câștige teren. Este o investigație minim invazivă, ușor de efectuat.  Această investigaţie este în general cunoscută a fi înalt dependentă de operator, necesitând un medic cu experienţă pentru a obţine un rezultat corect.  Ultrasonografia reprezintă o metodă eficientă şi ieftină pentru a evalua şi a diferenţia masele chistice ale sânului de cele solide. Ultrasonografia a dobândit un loc important în aprecierea şi caracterizarea formaţiunilor tumorale mamare. Trebuie menționat faptul că ecografia permite urmărirea evoluției fie naturale, fie după tratamentul leziunilor. Ultrasonografia este folosită şi în scop intervenţional: ghidarea biopsiilor cu ac fin, aspirarea unui chist, biopsie percutană şi drenajul abceselor.

Rezonanța magnetică nucleară are o sensibilitate mai mare comparativ cu mamografia. RMN-ul este necesar pentru a completa investigațiile în cazul pacientelor tinere care prezintă o densitate mamară crescută.

Screening genetic

Metodele de screening genetic includ depistarea genelor BRCA1 și BRCA2. Aceste gene sunt identificate prin analiza indirectă a ADN-ului şi clonare poziţională. Mutaţiile BRCA1 şi BRCA2 se regăsesc la aproximativ 20% din cazurile familiale de cancer mamar. Prezenţa mutaţiilor BRCA1  şi BRCA2  variază de la un grup etnic la altul, cât şi geografic. Astfel, mutaţiile se întâlnesc la evreii Askenazi şi în ţări din estul şi sudul Europei. Dintre criteriile clinice acceptate pentru efectuarea testării BRCA ghidurile menţionează cel mai frecvent existenţa unui istoric familial de cel puţin trei cazuri de cancer de sân şi/sau ovarian, din care cel puţin un caz instalat sub vârsta de 50 de ani; două cazuri de cancer de sân manifestate sub vârsta de 40 de ani; cancer de sân  diagnosticat la un bărbat şi cancer de sân sau ovarian la femei tinere; femeie din rândul evreilor Askenazi cu cancer de sân diagnosticat sub vârsta de 60 de ani. Femeile cu mutaţii genetice BRCA 1 şi 2 necesită autoexaminări lunare, examinări clinice ale sânului de două ori pe an, iar după vărsta de 25-30 de ani mamografii şi evaluării prin rezonanţă magnetică nucleară. Investigația trebuie efectuată după obținerea unui istoric detaliat al bolii și efectuarea unei anamneze amănunțite^{(17a; 17b)}.

Screening citologic

O metodă eficientă de screening relativ nouă este reprezentată de examenul citologic. Această metodă prezintă anumite caracteristici similare citologiei Babeș-Papanicolau folosită pentru screening-ul cancerului de col uterin. Ambele teste se bazează pe examinarea citologică a modificărilor apărute în celulele epiteliale. Spectrul de transformări care pot să apară de la un examen normal până la cancer invaziv includ: hiperplazie, atipie sau cancer in situ.

Într-un studiu publicat în anul 2005, Hartmann et al. au demonstrat că prezența celulelor epiteliale atipice este asociată cu creșterea de 4-5 ori a riscului de a dezvolta neoplasm mamar⁽¹⁸⁾. Este important să menționăm că biopsia aspirativă cu ac fin are aceeași valoare predictivă pentru stratificarea riscului de cancer mamar comparativ cu biopsia deschisă.

Examenul citologic al lichidului obținut prin aspirat de la nivelul mamelonului poate fi folosit pentru a identifica paciente asimptomatice care prezintă un risc crescut de a dezvolta cancer mamar.

Există mai multe studii care susțin că atipia epitelială ductală poate fi folosită ca un biomarker eficient pentru a identifica pacientele cu risc crescut în stadiul asimptomatic^(19,20).

Recomandările ghidurilor internaționale

Ghidurile internaţionale conțin recomandări diferite privind utilizarea autoexaminării, mamografia la femeile cu vârste cuprinse între 40 şi 49 de ani şi utilizarea RMN-ului ca metode de screening pentru cancer mamar, însă se pun de acord cu privire la utilizarea mamografiei ca metodă de screening la femeile cu vârste cuprinse între 50 şi 74 de ani, cu mici diferenţe asupra frecvenţei screening-ului. Aceste recomandări sunt sumarizate în tabelul 1. Trebuie menționat faptul că unele dintre aceste recomandări sunt în curs de revizuire în urma informațiilor noi din literatură.

Pacientele trebuie informate referitor la valoarea predictivă a mamografiei ca test screening, cât şi referitor la  posilitatea apariției rezultatelor fals-pozitive sau fals-negative. De asemenea, trebuie informate despre posibilitatea investigaţiilor suplimentare necesare pentru stabilirea diagnosticului în urma obţinerii rezultatelor screening-ului. Femeile cu risc de cancer de sân mai mare de 20% vor fi supuse unui program de screening extins. Riscul de cancer mamar este stabilit pe modele de risc bazate pe istoric familial, ca: BRCAPRO, BODAICEA sau Claus, dar cu mutaţii BRCA negative sau netestate⁽²¹⁾.

Pentru teste BRCA 1 şi 2 pozitive se recomandă metode avansate de screening şi se vor discuta metodele de reducere a riscurilor.

Recomandarea de screening făcută de către American Cancer Society pacientelor aflate în grupa de risc crescut pentru cancer mamar este mamografia începând de la vârsta de 30 de ani. În cazul femeilor aflate în premenopauză densitatea țesutului mamar scade sensibilitatea mamografiei. Din acest motiv, este recomandat ca investigațiile paraclinice complementare să includă ecografie mamară și RMN. Coroborarea acestor investigații oferă o sensibilitate de 94%⁽²²⁾. În cazul pacientelor de vârstă adolescentă investigația imagistică de elecție este ecografia mamară. Neoplasmul mamar are o incidență scăzută la pacienta adolescentă.

În studiul publicat în 2014, Miller et al. au investigat un lot de paciente alcătuit din 89835 de femei. Pacientele au fost urmărite pe o perioadă de 25 de ani. În această perioadă autorii au observat o rată de mortalitate similară între lotul de paciente care au efectuat mamografie și lotul martor. Acesta este unul din cele mai ample studii derulate pentru a evalua eficacitatea screening-ului de cancer mamar cu ajutorul mamografiei⁽²³⁾. În cadrul grupei de vârstă 40-59 de ani autorii au concluzionat că mamografia nu aduce nici un beneficiu față de examenul senologic în ceea ce privește mortalitatea prin cancer de sân. Observațiile efectuate de Miller et al. sunt în concordanță cu cele obținute de Mukhtar et al. în anul 2013⁽²³⁾.

Evaluarea eficacității mamografiei ca metodă de screening este o problemă controversată. Unii autori consideră faptul că trebuie să existe o perioadă de timp destul de mare între începerea procesului de screening și observarea unei scăderi în incidența mortalității⁽²⁴⁾. 

Concluzii

Examenul clinic al glandei mamare rămâne cu valoare semnificativă în diagnosticul precoce al leziunilor precanceroase, egalând în bună parte examenul mamografic.

 Screening-ul mamar trebuie efectuat diferențiat pe grupe de vârstă. Este nevoie ca pacientele să fie încadrate într-o grupă de risc pentru aplicarea unei metodologii optime de diagnostic, supraveghere şi tratament.

Întocmirea unui registru național de screening pentru cancerul de sân este necesară deoarece screening-ul eficient depinde de organizare eficientă.

Screening-ul mamar efectuat anual nu aduce un beneficiu suplimentar față de examenul clinic în ceea ce privește scăderea mortalității pentru pacientele din grupa de vârstă 40-49 de ani.

Mamografia efectuată anual nu are ca rezultat scăderea mortalității prin cancer mamar.

Mamografia trebuie revizuită ca metodă de screening, având în vedere costurile ridicate în comparație cu beneficiile obțiunte.

Este necesar ca pacientele să cunoască beneficiile autoexaminării. 

Autor corespondent: Conf. dr. Ruxandra Stănculescu e-mail: ruxandra_v_stanculescu@yahoo.com