Terapia de substituţie hormonală la momentul unui nou consens

Menopauza reprezintă finalul perioadei reproductive a femeii, fiind un fenomen la care încă nu avem o explicație antropologică adecvată câtă vreme acest  nu se petrece la alte mamifere(1).
Pe de altă parte, odată cu progresele generale ale uma­nității, asistăm la o creștere a duratei vieții, astfel că în viitorul apropiat majoritatea femeilor lumii vor petrece aproximativ o treime din viața lor la menopauză. 
S-a postulat că această perioadă lipsită de „res­pon­sa­bilități” reproductive permite femeilor să se dedice bu­năstării copiilor(2).
În ciuda unui „design natural”, am asistat la o intensă medicalizare a acestui fenomen, în special în societățile dezvoltate, unde medicația dedicată menopauzei este disponibilă de circa 60 de ani.
Terapia de substituție hormonală (TSH) promitea la momentul apariției sale un soi de tinerețe fără bătrânețe și viață fără de osteoporoză, valuri de căldură și infarct miocardic (printre altele), fiind indicată nu doar pentru ameliorarea calității vieții, dar și pentru prevenția primară a principalelor comorbidității date de menopauză, cum ar fi: osteoporoza, bolile cardiovasculare şi demența. 
S-a ajuns astfel la o afacere de câteva miliarde de dolari anual, care a fost promovată masiv de la mijlocul anilor ’70.
La finele anilor ’90 însă, o serie de rezultate ale unor studii observaționale ce au înrolat un număr mare de participante a dus la un adevărat seism, care s-a soldat cu falii importante în cunoașterea efectelor reale ale terapiei de substituție hormonală și cu o importantă rearanjare a recomandărilor din partea clinicienilor(3). 
Scopul lucrării noastre este o revizuire a literaturii de specialitate, care să ne confere o imagine actuală asupra rolului terapiei de substituție hormonală în lumina citirii critice a rezultatelor studiilor din literatura medicală actuală. 
Trei mari studii clinice - Collaborative Reanalysis (CR), Womens’s Health Initiative (WHI) și Million Women Study (MWS)(4-6) - au clamat legătura dintre terapia de substituție hormonală și apariția cancerului de sân. Ca urmare, în ciuda tuturor beneficiilor cunoscute ale terapiei de substituţie hormonală, un număr semnificativ de femei care ar fi putut beneficia de acest tratament nu îl mai utilizează astăzi.
WHI și MWS au avut un efect răsunător asupra prescripției și ulterior asupra calității vieții a milioane de femei aflate la menopauză. Prescripțiile terapiei de substituție hormonală au scăzut cu mai mult de două treimi în majoritatea țărilor. În mod particular, la acest declin a contribuit personalul medical educat în spiritul rezultatelor incriminatorii ale acestor studii. Femeile de pretutindeni au căzut într­-o stare de confuzie și teamă în urma titlurilor alarmante din mass-media. Acest fapt a fost demonstrat printr­-un studiu realizat prin intermediul unui website - Menopause Metters: 70% dintre femeile care au abandonat terapia de substituție hormonală au mai puțin de 50 de ani, iar în lumina cunoștințelor actuale, 45% dintre ele nu ar fi abandonat medicația(7).
O serie de noi critici ale acestor studii(8,9,10,11) au fost publicate, inclusiv o lucrare care analizează datele raportate ale scăderii incidenței cancerului de sân atribuite scăderii utilizării terapiei de substituție hormonală post-studiile WHI și MWS(12).
Studiul WHI și-a propus să examineze efectele TSH pe o populație feminină preponderent asimptomatică, cu vârsta medie de 65 de ani. 
WHI a fost un trial controlat randomizat care a înrolat circa 160.000 de subiecți, având ca obiectiv testarea efectelor TSH. A fost un studiu în majoritate american, finanțat de stat și oprit înainte de finalizare, în mai 2002, după 5 ani de urmărire, din cauza numărului neașteptat de mare de cazuri de cancer de sân, afecțiuni cardiace coronariene, atac ischemic cerebral (40% mai mult comparativ cu placebo) și embolie pulmonară (50% mai mult comparativ cu placebo).
Dacă însă luăm în considerare faptul că, în perioa­da celor 5 ani, circa 42% din pacientele din grupul de intervenție au renunțat la medicament, respectiv că 11% din pacientele alocate pentru placebo au ales să treacă la terapie, atunci efectele sunt, în fapt, de reconsiderat.
În plus, riscul de apariție a fost raportat în procente alarmante, și nu în numere absolute: de exemplu, creșterea cu 26% a riscului de cancer la sân însemnând, de fapt, un caz adițional pe an la 1.000 de femei(3).
MWS a fost un studiu observațional pe bază de ches­tio­nare adresate femeilor aflate în programul de screening al cancerului de sân în Marea Britanie care beneficiau de o monitorizare ulterioară a cancerelor de sân confirmate. Acest studiu a dat naștere unor controverse majore privitoare la utilizarea pe lungă durată a TSH, sugerând că terapia hormonală combinată a „dublat” riscul de cancer de sân. 
Rezultatul acestor studii a atras atenția mai multor organizații guvernamentale de pretutindeni, cu rol în elaborarea politicilor de sănătate, rezultatul fiind modificări ale recomandărilor de practică clinică cu impact asupra practicii zilnice în cazurile de menopauză(3).
De fapt, designul și modul de raportare a rezultatelor studiului WHI au fost subiectul unor intense critici încă de la publicarea în 2002, dar și ulterior(8-13).
Rezultatele privitoare la riscul de cancer de sân au fost ajustate de autori în ultimii 10 ani, astfel încât semnificația statistică a devenit marginală, apărând astfel serioase dubii privitoare la cauzalitatea asocierii între TSH și cancerul de sân(9).
Reducerea semnificativă a riscului de cancer de sân la femeile histerectomizate care în trialul WHI au făcut parte din brațul de terapie doar cu estrogeni a fost puțin mediatizat. 
De asemenea, beneficiile înregistrate legate de reducerea riscului de cancer de colon, reducerea numărului de fracturi și reducerea globală a mortalității, precum și efectele favorabile cardiovasculare la pacientele mai tinere au fost mai puțin aduse în atenția publicului(3).
Au existat voci care au solicitat o analiză externă critică a modului în care rezultatele inițiale ale WHI au fost raportate, dat fiind impactul profund pe care aceste date le-au avut asupra vieții multor femei(14).
În două analize independente, Shapiro a analizat rezultatele CR și MWS(8,11) aplicând criteriile de cauzali­tate - evaluarea erorilor sistematice și plauzabilitatea biologică. Analiza lui a evidențiat multiple erori de design care ar fi putut denatura rezultatele, concluzia fiind că „TSH ar putea sau nu să crească riscul de cancer de sân, însă trialul CR nu a stabilit că terapia de substituție hormonală se asociază cu risc crescut de cancer de sân”(8,11,3).
După analiza critică a MWS(11), s-­a ajuns la un moment dat la formularea potrivit căreia numele de „Million Women Study” se impune cu emfază în fața oricărei tentative de critică. „În fapt, a fost vorba de un studiu observaţional, cu inerentele lui probleme și incertitudini intrinsece, asemenea tuturor studiilor observaționale. Dovezile obținute nu au fost certe și astfel singurul efect al numărului foarte mare de participanți a fost acela de a genera autoritate statistică unor rezultate în fapt incerte”(11).
Reducerea ratelor cancerului de sân ca urmare a stopării TSH a fost clamată în special ca urmare a publicării a două studii ecologice(15,16). Din analiza critică a acestor studii a reieșit că urmărind tendința incidenței cancerului de sân după momentul diminuării utilizării TSH este dificil de afirmat, pe baza dovezilor din studii ecologice, că TSH este sau nu responsabilă de apariția cancerului de sân. În plus, tendința de scădere a incidenței cancerului de sân a debutat înainte ca rezultatele studiului WHI să fie publicate(3,12).
Mai trebuie să amintim că designul WHI a fost conceput acum 20 de ani, utilizând preparatele în uz la acea vreme. Azi, dozele sunt mai mici, se utilizează calea transdermală, iar unele preparate sunt identice cu hormonii endogeni - ca urmare este de așteptat ca profilul de risc să fie diferit de cel al preparatelor utilizate în studiile analizate.
Preparate noi apar permanent și un studiu ob­ser­vațional din 2008 sugerează că riscul de cancer de sân este neinfluențat în cazul utilizării progesteronului natural(17).
Date noi din studiul KEEPS(18), corelate cu cele publicate în 2012 de Schierbeck(19) vin să reafirme conceptul că TSH începută precoce în „fereastra de oportunitate”(3) pare să confere o favorabilă balanță risc/beneficii. 
Și aceste studii trebuie citite critic și evaluate dincolo de cifre: trialul KEEPS nu a avut putere statistică suficientă pentru a evalua toate obiectivele primare, iar studiul danez a raportat un efect neutru asupra cancerului de sân după 16 ani de urmărire, însă rata evenimentului de urmărit a fost redusă, astfel că se impune rezervă în generalizarea rezultatelor pozitive. Mai mult, trialul a avut un braț fără tratament, nu unul placebo, așa cum ar fi fost recomandat(3,18,19).
Cum ar arăta însă studiul ideal, apt să răspundă definitiv tuturor acestor controverse? Este nevoie de un trial randomizat, placebo-controlat, care să aibă suficientă putere statistică pentru a evalua beneficiile și riscurile majore în care să se utilizeze TSH corectă, pentru indicația terapeutică administrată corect pe durată corectă, în grupul de vârstă corect, la o populație feminină cât mai variată rasial(3,20).
Până la finalizarea unui astfel de studiu va trece timp și este de așteptat ca până atunci părerile să fie în continuare contrare. Se va argumenta prin intervale de confidență prea largi, prin valori mici ale riscului relativ, prin heterogenitatea din metaanalize. În acest interval însă vom fi nevoiți să răspundem întrebărilor și nevoilor practicienilor, dar mai ales celor ale pacientelor, care vor fi tot mai numeroase. Care este mesajul către public, într-un moment de confuzie dat de incapacitatea de a explica cât de mic este un risc mic, respectiv ce beneficii depășesc acest risc? Cum vom transla la pacienta din fața noastră rezultatele de multe ori contradictorii ale acestor studii, anume cum să facem trecerea de la o asociere observată la un verdict de cauzalitate(21)?
În lumina celor de mai sus, este de salutat apariția pe piața terapeutică de la noi a unui produs nou, cu aplicare transdermală, utilizat în tratamentul secvențial de substituţie hormonală pentru simptomele determinate de deficitul de estrogeni la femeile aflate în post-menopauză (care au cel puțin 6 luni de la ultimele sângerări menstruale sau de la menopauza indusă chirurgical, cu sau fără păstrarea uterului)(22).
Lenzetto (estradiol 1,53 mg/doză spray transdermic, soluţie) se administrează o dată pe zi, fie în monoterapie (la pacientele cu histerectomie), fie ca tratament continuu secvențial (în asociere cu un progestativ, la cele fără histerectomie).
Studiile clinice efectuate au demonstrat niveluri de estradiol seric în stare de echilibru pe toată durata tratamentului, pentru toate cele trei dozări(23). De asemenea, s-a înregistrat o îmbunătățire marcantă a simptomelor menopauzale, respectiv reducerea frecvenței și severității bufeurilor(23).
Ca doză inițială se administrează o pulverizare dozată o dată pe zi la nivelul pielii uscate și sănătoase a antebrațului. Doza poate fi crescută la două pulverizări dozate pe zi la nivelul antebrațului, în funcție de răspunsul clinic. Creșterea dozei trebuie să fie bazată pe severitatea simptomelor din menopauză ale femeii și trebuie să aibă loc numai după cel puțin 4 săptămâni de tratament continuu cu Lenzetto. Doza zilnică maximă este de 3 pulverizări dozate (4,59 mg/zi) la nivelul antebrațului. 
Pentru inițierea și continuarea tratamentului simptomelor din post-menopauză trebuie utilizată cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp.
Pacientele trebuie reevaluate periodic în funcție de starea clinică (de exemplu, la intervale cuprinse între 3 luni și 6 luni), pentru a stabili dacă tratamentul mai este necesar.
Particularitatea produsului este dată de forma de prezentare, spray transdermic cu doză măsurată de estradiol, ce permite adaptarea tratamentului la nevoile fiecărei paciente, în funcție de severitatea simptomelor și răspunsul terapeutic. 
Dezbaterea din jurul TSH este foarte probabil că va continua, iar până la apariția acelor dovezi medicale indubitabile, practicienii și pacientele vor trebui să apeleze la recomandările derivate din studiile (numeroase și costisitoare) pe care le avem actualmente la dispoziție, interpretate critic și aplicate specific.