Disbioza cutanată – factor-cheie în dermatita atopică?

Introducere

Dermatita atopică reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, având un impact semnificativ psihosocial şi financiar. Această afecţiune cutanată inflamatorie cronică debutează cel mai frecvent în copilărie şi se manifestă prin xeroză cutanată şi leziuni eritematoase, veziculoase, intens pruriginoase, dispuse în regiunile de elecţie, adeseori flexurale⁽¹⁾. La nivel mondial, studiile arată că aproximativ două milioane de copii suferă de dermatită atopică, incidenţa fiind crescută în ţările dezvoltate. Este importantă asocierea sa cu alte afecţiuni alergice, de exemplu astmul bronşic sau rinita alergică⁽¹⁾.

Etiologia dermatitei atopice este plurifactorială: susceptibilitate genetică, ce conduce la o barieră cutanată defectuoasă, anomalii ale sistemului imunitar înnăscut şi dobândit, cu dezvoltarea unui răspuns exacerbat la stimulii antigenici⁽²⁾. Studiile genomice au relevat existenţa unor mutaţii genetice specifice implicate în patogeneza dermatitei atopice. Mutaţia genei localizate pe cromozomul 1q21, care induce pierderea funcţiei filagrinei, o proteină ce intră în componenţa barierei epidermice, a fost descrisă ca fiind un factor predispozant major în dezvoltarea dermatitei atopice⁽²⁾. De asemenea, există mutaţii ale genelor implicate în integritatea joncţiunilor intercelulare epidermice şi ale genei SPINK5 (inhibitorul serin-proteazei Kazal tip 5), exprimată în epidermul superficial şi care codifică un inhibitor de serin-proteaze, molecule implicate în descuamare şi inflamaţie⁽¹⁾. Pierderea funcţiei filagrinei, scăderea cantităţii de ceramide, nivelul crescut de enzime proteolitice endogene şi pierderea transepidermică a apei conduc la alterarea funcţiei de barieră cutanată⁽²⁾.

În plus, în etiopatogenia dermatitei atopice participă şi factorul imunologic. Dermatita atopică în faza acută se asociază cu producţia crescută a citokinelor limfocitelor T helper 2, IL-4 şi IL-13, care stimulează producţia de IgE şi cresc expresia moleculelor de adeziune a celulelor endoteliale⁽²⁾. Mai mult, cele două tipuri de celule dendritice prezentatoare de antigen, celulele Langerhans şi celulele dendritice epidermice inflamatorii, exprimă pe suprafaţă titruri ridicate de receptori FcεR1, cu înaltă afinitate pentru IgE⁽²⁾. Astfel, atunci când alergenele se leagă de complexul FcεR1-IgE exprimat pe suprafaţa celulelor prezentatoare de antigen, acestea sunt activate, cu exacerbarea răspunsului imunitar coordonat prin limfocitele T⁽²⁾.

Nu în cele din urmă, factorii externi, precum dieta, expunerea la agenţi chimici şi infecţioşi (ipoteza igienei) şi utilizarea antibioticelor, au un rol substanţial în agravarea patologiei.

Ipoteza igienei excesive susţine importanţa expunerii la microorganisme cât mai variate în prima copilărie, fapt ce ar conduce la educarea şi reglarea sistemului imunitar ⁽³⁾. De aceea, cercetări recente s-au concentrat asupra studiului microbiomului cutanat, al rolului său în menţinerea sănătăţii pielii, dar şi în dezvoltarea diferitelor patologii dermatologice. Scopul acestui articol este de a prezenta rolul microbiomului cutanat în dezvoltarea şi evoluţia dermatitei atopice, precum şi modalităţile disponibile în prezent de a preveni sau trata această boală prin reglarea disbiozei cutanate.

Microbiomul cutanat normal

Microbiomul cutanat, unic pentru fiecare persoană în parte, reprezintă totalitatea microorganismelor existente la nivel tegumentar, identificate prin teste genomice. Studiul microbiomului uman a devenit accesibil recent, prin folosirea unor noi tehnici moleculare de clasificare taxonomică, ce se bazează pe analiza ARN 16s ribozomal⁽³⁾.

Densitatea microorganismelor cutanate este de ordinul 10⁷/cm²⁽³⁾. Colonizarea pielii începe imediat după naştere şi, ulterior, influenţează dezvoltarea sistemului imunitar. Analiza genei ARN 16s ribozomale a evidenţiat existenţa unui microbiom cutanat variat, reprezentat în special de bacterii aparţinând următoarelor familii: Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria şi Bacteroidetes⁽⁴⁾. La nivel de gen, majoritatea microorganismelor au fost Propionibacteria (32%), Streptococcus (17%), Staphylococcus (8%), Corynebacterium (4%) şi Lactobacillus (3%)⁽³⁾. Specia Gram-negativă predominantă a fost Roseomonas mucosa⁽³⁾. Un studiu efectuat în SUA în anul 2016 a arătat că bacteriile Gram-negative comensale de la indivizii sănătoşi au rolul de a inhiba creşterea Staphylococcus aureus (S. aureus)⁽⁵⁾. Au fost descrise şi specii mai noi, cum ar fi Dietza maris⁽³⁾.

Diversitatea fungilor la nivel cutanat este, de asemenea, mare. Prin metode moleculare asemănătoare, s-au identificat peste 150 de unităţi taxonomice fungice, predominând genurile Malassezia (cu speciile M. globosa, M. restricta şi M. sympodialis), Penicillium şi Aspergillus. Malassezia necesită lipide pentru a se dezvolta, de aceea regiunile colonizate sunt cele bogate în sebum, precum scalpul, faţa şi gâtul⁽³⁾. Un studiu realizat în Japonia pe 770 de subiecţi sănătoşi a arătat că numărul speciilor Malassezia creşte odată cu vârsta (până la 16-18 ani la bărbaţi şi 10-12 ani la femei) şi scade treptat la ambele sexe până la senescenţă⁽⁶⁾. Genul Candida a fost, de asemenea, prezent, dar la un nivel scăzut⁽³⁾.

Microbiomul cutanat variază de la un individ la altul şi, chiar la acelaşi individ, atât temporal, cât şi în funcţie de regiunea anatomică studiată. De exemplu, la nivelul mâinilor există o mai mare diversitate de bacterii comparativ cu fungii, spre deosebire de picioare, unde se inversează raportul acestora. Totodată, în funcţie de localizare, se pot observa: stafilococi şi Propionibacteria la nivelul regiunilor seboreice (glabelă, conduct auditiv extern, presternal, torace dorsal), Corynebacteria în regiunile sudoripare (axilar, inghinal), β-Proteobacteria şi Flavobacteriales (antebraţe, regiunea fesieră)⁽³⁾.

Microbiomul cutanat este influenţat şi de modalitatea de naştere a individului: copiii născuţi pe cale vaginală sunt colonizaţi mai frecvent de lactobacili, pe când cei născuţi prin operaţie cezariană prezintă stafilococi^(3,4). Mai mult, un studiu realizat în Japonia a arătat că microbiomul cutanat al unui nou-născut este foarte mult influenţat de microbiomul mamei, din cauza contactului fizic prelungit dintre cei doi⁽⁶⁾.

Epidermul are rolul de a menţine integritatea barierei cutanate din punct de vedere fizic şi imunologic prin apărarea continuă împotriva organismelor potenţial patogene. Acest lucru este posibil prin producerea de către keratinocite a proteinelor antimicrobiene, cele mai importante fiind β-defensina 2 şi catelicidina, ce au acţiune bacteriostatică şi bactericidă. Chiar dacă aceste proteine sunt exprimate constitutiv, producţia lor poate fi controlată de anumite bacterii ce aparţin microbiomului cutanat, cum ar fi S. epidermidis şi Propionibacterium spp., care au rolul de a recruta neutrofile şi de a distruge agenţi patogeni ca S. aureus⁽⁷⁾. Bacteriile comensale cutanate influenţează sistemul imunitar prin stimularea limfocitelor T helper 1 şi inhibarea limfocitelor T helper 2, responsabile de patologia alergică⁽⁸⁾. Mai mult, s-a demonstrat faptul că S. epidermidis produce lantibiotice, cunoscute şi sub numele de bactericine, cu rol protector suplimentar împotriva patogenilor⁽⁸⁾.

Microbiomul cutanat în dermatita atopică

Studiile recente au evidenţiat importanţa interacţiunii dintre microbiomul cutanat şi celulele imunitare în etiopatogeneza dermatitei atopice. Studiile au arătat că mai mult de 90% dintre pacienţii cu dermatită atopică sunt colonizaţi cu S. aureus, atât pe zonele afectate (în special regiunile de flexie, precum fosa cubitală sau poplitee), cât şi pe cele indemne⁽³⁾. La nivelul leziunilor, abundenţa S. aureus se corelează cu severitatea bolii, un nivel crescut de S. aureus determinând proporţional manifestări cutanate caracteristice⁽⁹⁾. Tulpinile de S. aureus secretă factori de virulenţă, cum ar fi α-toxina şi proteina A, implicate în invazia şi apoptoza celulară, dar şi δ-toxina, ce induce răspunsul alergic prin degranularea mastocitelor, cu eliberarea de histamină, IL-4 şi IL-13 şi producerea de IgE⁽¹⁰⁾. De asemenea, superantigenele produse de S. aureus joacă un rol important în activarea şi multiplicarea limfocitelor T helper 2⁽⁷⁾. Colonizarea de către S. aureus se produce ca urmare a stimulării expresiei IL-4 şi IL-13, care inhibă sinteza peptidelor antimicrobiene şi favorizează ataşarea S. aureus la nivel tegumentar prin intermediul adezinelor⁽¹¹⁾. Într-un studiu realizat pe şoareci în Japonia, în anul 2015, s-a evidenţiat faptul că inflamaţia de tip eczematos se corelează cu un nivel crescut de S. aureus şi Corynebacterium spp., iar antibioterapia a condus la supresia inflamaţiei şi la profilaxia recurenţelor⁽¹²⁾.

Mai mult, un studiu efectuat în Marea Britanie pe 50 de copii a evidenţiat că cei afectaţi de dermatită atopică la 12 luni avuseseră diferenţe semnificative ale microbiomului cutanat (reducerea stafilococilor comensali) la vârsta de două luni, comparativ cu grupul de control, sugerând că acest gen ar putea oferi protecţie împotriva dezvoltării ulterioare a dermatitei atopice⁽¹³⁾.

Supresia inflamaţiei cutanate din dermatita atopică depinde de inhibarea proliferării limfocitelor T helper 2, realizată de IL-10, sintetizată de limfocitele T reglatoare şi celulele prezentatoare de antigen. Mai mult, studii recente au arătat că bacteria comensală S. epidermidis ar putea oferi o protecţie împotriva S. aureus, prin secreţia unor proteoglicani care induc sinteza de IL-10 de către celulele prezentatoare de antigen. Astfel, bacteriile comensale ar putea avea un rol-cheie în controlul inflamaţiei cutanate din dermatita atopică⁽⁸⁾. Cu toate acestea, un studiu efectuat în Hong Kong în 2016 a relevat o densitate mai mare a S. epidermidis decât a S. aureus în zonele cele mai afectate, sugerând faptul că S. epidermidis ar putea fi un factor independent al severităţii bolii⁽¹⁴⁾.

Metodele de secvenţiere a ARN 16s ribozomal nu au demonstrat doar o creştere a S. aureus, ci şi o scădere a diversităţii microbiene comensale⁽¹¹⁾. Mai mult, reducerea diversităţii florei comensale pare să fie corelată cu perioadele de acutizare, genurile comensale Streptococcus, Propionibacterium şi Corynebacterium apărând într-un număr mai mare post-tratament. Astfel, terapia antiinflamatoare şi emolientă este asociată cu o creştere a diversităţii microbiene⁽¹¹⁾, arătând încă o dată importanţa funcţionării corecte a barierei cutanate în menţinerea unui microbiom tegumentar normal.

Alte studii au arătat că există şi o creştere a diversităţii fungice, fiind detectate M. restricta, M. globosa şi M. dermatis la aproximativ 90% dintre pacienţii cu dermatită atopică, evidenţiind astfel un posibil rol patogenic al fungilor. Mai mult, s-au descoperit genotipuri M. globosa specifice dermatitei atopice⁽³⁾. De asemenea, în serul pacienţilor cu dermatită atopică s-au identificat anticorpi specifici IgE anti-M. globosa, absenţi la indivizii sănătoşi. Pe de altă parte, mai multe studii au descris specia M. sympodialis ca fiind cea mai abundentă la pacienţii cu dermatită atopică şi posibilitatea coexistării acesteia cu o specie non-Malassezia, numită Cryptococcus diffluens⁽¹⁵⁾.

De asemenea, au fost descrise şi specii bacteriene anaerobe, precum speciile Clostridium şi Serratia. La nivelul feţei, la pacienţii cu dermatită atopică s-a identificat un nivel crescut al Stenotrophomonas maltophilia şi un nivel scăzut al speciilor comensale P. acnes şi al stafilococilor coagulazo-negativi⁽³⁾. Acest lucru sugerează că absenţa anumitor specii microbiene este la fel de importantă ca prezenţa altora.

Eczema herpeticum este o complicaţie ameninţătoare de viaţă a dermatitei atopice cauzate de infecţia cu virusul Herpes simplex şi poate duce la desfigurare şi orbire din cauza infecţiei oculare. Aceşti pacienţi au frecvent un nivel mai mare de 1.000 UI/mL IgE, sunt colonizaţi cu S. aureus şi au o formă severă de dermatită atopică. Deoarece majoritatea pacienţilor cu dermatită atopică au titruri mari de IgG împotriva virusului, dar 5% dintre pacienţi fac Eczema herpeticum, se consideră că factorii ce ţin de gazdă, cum ar fi cei genetici, determină dermatita atopică cu susceptibilitate pentru Eczema herpeticum⁽¹¹⁾.

Metode terapeutice care reglează disbioza din dermatita atopică

Menţinerea unui microbiom normal pare să aibă un rol important în fiziologia tegumentului. Agenţii de hidratare reţin apa în stratul cornos, favorizând proliferarea bacteriilor comensale, capabile să concureze cu organismele potenţial patogene⁽¹⁶⁾. Hidratarea optimă îmbunătăţeşte funcţia barierei cutanate şi reduce usturimea, pruritul, eritemul şi eroziunile asociate cu xeroza. În acest scop se pot utiliza emoliente, umectanţi, creme hidratante sau agenţi ocluzivi, iar unele formule au şi acţiune prebiotică, favorizând dezvoltarea microbiomului cutanat normal. Agenţii emolienţi cresc elasticitatea pielii prin umplerea spaţiilor dintre corneocite; agenţii umectanţi şi de hidratare sunt substanţe ce reţin apa şi reechilibrează bariera hidrolipidică, iar agenţii ocluzivi au rolul de a preveni evaporarea apei de la suprafaţa epidermului. În plus, agenţii de hidratare au şi proprietăţi antiinflamatoare, reglând răspunsul imun⁽¹⁷⁾.

Agenţii de hidratare pot conţine apă deionizată sau apă termală. S-a demonstrat că un emolient ce conţine 50% apă termală bogată în seleniu poate să reducă severitatea bolii şi să crească diversitatea microbiomului cutanat la pacienţii cu dermatită atopică, prin creşterea numărului de bacterii keratolitice din familia Xanthomonadaceae şi reducerea celor Staphylococcus spp.⁽¹⁸⁾.

Prebioticele au fost iniţial definite ca ingrediente nedigerabile, care influenţează benefic gazda prin stimularea selectivă a activităţii unui grup limitat de bacterii. Produsele de uz topic ar putea conţine prebiotice cu rol în menţinerea microbiomului cutanat normal.

Studii recente au evidenţiat că aplicarea unui lizat de bacterie Gram-negativă nepatogenică, Vitreoscilla filiformis, a contribuit la refacerea microbiomului cutanat la pacienţii cu dermatită atopică⁽¹⁹⁾. S-au observat reducerea inflamaţiei, stimularea producţiei de β-defensină şi a altor mecanisme imune de apărare, reducerea semnificativă a severităţii şi a probabilităţii de recădere a dermatitei atopice după folosirea unei creme cu lizat de V. Filiformis⁽¹⁹⁾. Mai mult, emolientele preparate cu acest lizat şi apă termală bogată în seleniu au fost asociate cu o creştere semnificativă a genului Xanthomonas⁽¹⁹⁾.

În ceea ce priveşte probioticele orale, numeroase studii au demonstrat ineficienţa lor în prevenţia sau tratarea dermatitei atopice⁽²⁰⁾.

Agenţii ocluzivi, cum ar fi ceramidele, pot fi surse de carbon şi nitrogen pentru bacterii. Nivelul de ceramide din piele este semnificativ scăzut la pacienţii cu dermatită atopică, astfel că o creştere a ceramidelor în piele ar putea avea un rol important în menţinerea fiziologiei cutanate⁽¹⁸⁾.

A mai fost evidenţiat şi rolul niacinamidei (vitamina B2) în menţinerea microbiomului cutanat normal. Astfel, combinată cu diverşi emolienţi, aceasta poate să inhibe dezvoltarea S. aureus meticilino-rezistent⁽¹⁸⁾.

Chiar dacă antibioticele sunt des utilizate în tratamentul infecţiei cu S. aureus, deoarece previn şi scad inflamaţia, aceste medicamente au dezavantajul de a distruge nu doar S. aureus, ci şi bacteriile benefice şi de a selecta microorganisme rezistente la antibiotice, ca de exemplu S. aureus meticilino-rezistent⁽⁹⁾.

Nu în ultimul rând, există un real interes asupra terapiei cu transplant de microbiom cutanat de la indivizi sănătoşi la pacienţi cu dermatită atopică^(5,9).

Concluzii

Dermatita atopică este o boală cronică inflamatorie cutanată, cu un important impact asupra calităţii vieţii pacienţilor. Funcţionarea anormală a barierei cutanate este cel mai important factor patogenic, iar disbioza intervine suplimentar în alterarea integrităţii tegumentare, fiind caracterizată de scăderea numărului de microorganisme comensale şi de proliferarea agenţilor patogeni. Reducerea reprezentării microorganismelor comensale şi înmulţirea speciilor S. aureus, M. restricta şi M. globosa conduc la deteriorarea barierei cutanate, la declanşarea procesului inflamator şi a complicaţiilor acestuia. Pentru controlul dermatitei atopice este important să coroborăm măsurile de igienă cu cele de refacere a barierei cutanate şi a microbiomului cutanat normal. Hidratarea adecvată cu agenţi ce refac bariera hidrolipidică şi reglează fiziologia microbiomului cutanat este optimă pentru tratarea acestei patologii. Emolientele cu prebiotice sau chiar transplantul de microbiom cutanat ar putea avea un rol crucial atât în prevenţia, cât şi în tratamentul precoce al dermatitei atopice. Mai multe studii sunt necesare pentru stabilirea unei asocieri directe a compoziţiei microbiomului cutanat cu progresia acestei patologii, dar şi în vederea descoperirii unor noi opţiuni terapeutice.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.