Fiziopatologia infecţiei cu HPV apărute în contextul pacienţilor seropozitivi pentru infecţia HIV

Introducere

Infecţia cu virusul papiloma uman (Human Papilloma Virus, HPV) reprezintă o problemă de sănătate de interes global, HPV fiind un important agent infecţios, carcinogen, regăsindu-se în circa 95% dintre cancerele de col uterin, 90% dintre cancerele anale, 40% dintre cele vulvare, 12% dintre cele orofaringiene şi 3% dintre cele orale⁽¹⁾.

Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (Human Immunodeficiency Virus, HIV) este de asemenea o problemă de sănătate globală, Centrul pentru Controlul şi Prevenţia Bolilor (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) raportând în 2017 existenţa a aproximativ 36,9 milioane de oameni trăind cu această infecţie, dintre care doar 21,7 milioane se aflau sub tratament. De asemenea, tot în 2017 au fost înregistrate 940000 de decese datorate sindromului de imunodeficienţă dobândită (SIDA) şi 1,8 milioane de cazuri noi, dintre care 66% în Africa Sub-Sahariană⁽²⁾.

Scopul acestei lucrări este de a rezuma datele de actualitate legate de coinfecţia HIV–HPV, un fenomen comun în care cele două virusuri par să-şi potenţeze reciproc mecanismele patogenice.

Generalităţi HPV

HPV este un virus ADN care infectează în mod predilect stratul bazal al epiteliului scuamos stratificat. Până acum au fost identificate mai mult de 100 de tulpini, lista fiind într-o continuă creştere⁽³⁾.

Această infecţie este extrem de comună, reuşind să supravieţuiască într-un stadiu latent, iar leziunile produse sunt asimptomatice în primele stadii şi greu detectabile în lipsa unui screening ţintit.

Prevalenţa globală a infecţiei cu HPV a fost estimată la 12%, având valori mai mari în anumite zone precum Africa Sub-Sahariană (24%), Europa de Est (21,4%) şi America Latină (16,1%)⁽⁴⁾.

Infecţia cu HPV se poate produce în multe tipuri de ţesut, dar există anumite zone anatomice predilecte care permit clasificarea clinică a infecţiei cu HPV trei grupuri majore⁽⁵⁾:

1. HPV cutanat (papiloamele cutanate sau negi/veruci pediculate)

2. HPV asociat cu epidermodisplazia veruciformă (o rară genodermatoză)

3. HPV anogenital sau mucozal (împărţit la rândul său în latent, subclinic şi clinic)

În acest review vom analiza cu precădere al treilea grup, acesta făcând referire la verucile genitale, papiloamele laringiene, stadiile precanceroase (aşa-numitele displazii sau neoplazii intraepiteliale), res­pectiv cancerul cervical, vaginal, vulvar, penian, anal şi laringian.

Leziunile clinice se evidenţiază uşor la controlul direct al mucoasei afectate, în timp ce infecţiile latente sunt imposibil de diagnosticat în lipsa detecţiei ADN-ului viral.

Leziunile subclinice pot fi evidenţiate prin aplicarea unei soluţii de 3-5% acid acetic şi observarea modificărilor de culoare tipice.

HPV genital înregistrează în momentul de faţă până la 40 de genotipuri, dintre care 6 şi 11 sunt predominant responsabile de boala benignă, iar tipurile 16 şi 18 sunt cele mai întâlnite în patologiile maligne⁽⁵⁾.

Legarea virionilor de celulele stratului epitelial bazal generează modificări conformaţionale, care afectează proteinele L1 şi L2 ale capsidei, care vor permite penetrarea intracelulară a virusului printr‑un mecanism de endocitoză dependent de clatrină şi folosind un receptor încă nedescoperit⁽⁶⁾.

Două treimi dintre indivizii care au parte de contact sexual cu parteneri infectaţi dezvoltă în timp leziuni, timpul tipic de incubaţie fiind aproximat între 3 săptămâni şi 8 luni, existând şi posibilitatea clearence-ului viral în contextul unui sistem imunitar eficient⁽⁷⁾.

Infecţiile genitale cu HPV reprezintă o povară semnificativă pentru sănătate, fiind principalul agent etiologic pentru cancerul de col uterin, detectabil în 95% dintre cazuri⁽¹⁾.

Generalităţi HIV

Infecţia cu lentivirusul HIV este cauzată de unul din cele două tipuri de retrovirusuri asemănătoare (HIV-1 şi HIV-2), ce determină în timp distrugerea limfocitelor T CD4+ şi afectarea până la compromitere a imunităţii celulare.

Retrovirusurile sunt ARN-virusuri caracterizate prin utilizarea mecanismului de revers-transcriere, pentru a produce copii ADN care vor fi integrate în genomul gazdei.

Pentru a infecta celulele-ţintă, proteina Env, din anvelopa virală, se leagă de receptorul CD4 al limfocitului T-helper şi apoi de un coreceptor. Această legare secvenţială declanşează fuziunea membranei celulare cu particula virală, generând infecţia⁽⁸⁾.

Iniţial, principalul simptom poate fi hiperpirexia nespecifică. Apariţia manifestărilor legate de imunodeficienţă este direct proporţională cu scăderea numărului de limfocite T CD4+. Simptomele pot varia de la purtător asimptomatic până la stadiul final al bolii, de sindrom al imunodeficienţei dobândite (SIDA)⁽⁹⁾.

SIDA este caracterizat de momentul în care sistemul imunitar devine incapabil să apere organismul de diferiţi agenţi patogeni şi permite cantonarea infecţiilor oportuniste, dar şi apariţia multor tipuri de cancere, prin afectarea imunităţii celulare.

Diagnosticul de SIDA este pus când este prezent unul dintre următoarele⁽¹⁰⁾:

• Numărul limfocitelor CD4+ este mai mic de 200 celule/µL.

• Procentul de limfocite T CD4+ este mai mic de 14%.

• Apariţia unor patologii tipice imunodeficienţei (infecţii oportuniste recurente, neoplazii precum sarcomul Kaposi, limfom non-Hodgkin etc. şi disfuncţia neurologică).

Particularităţile coinfecţiei

1. Bolnavii infectaţi cu HPV au o susceptibilitate crescută la infecţia HIV-1

Această observaţie a fost confirmată de mai multe studii^(11–13), care au ţinut cont de factorii de risc. Un studiu⁽¹⁴⁾ a înregistrat chiar o legătură direct proporţională între riscul dobândirii unei infecţii HIV şi prezenţa a două sau mai multe tulpini de HPV la acelaşi individ.

Mecanismul fiziopatologic nu este complet elucidat în acest moment, existând mai multe mecanisme care ar putea juca un rol în acest fenomen.

Cel mai comun mecanism este reprezentat de existenţa unor leziuni care compromit integritatea mucoasei, în cadrul unei infecţii cu HPV, ce creează o poartă de intrare pentru virionii HIV. Acest mecanism a fost studiat şi unanim acceptat în numeroase alte infecţii cu transmitere sexuală care produc leziuni ulcerative şi nonulcerative⁽¹⁵⁾.

Un alt mecanism este reprezentat de faptul că infecţia cu HPV stimulează celulele sistemului imunitar, printre care şi limfocitele T CD4+⁽¹⁶⁾. În încercarea organismului de a efectua clearence-ul HPV, această aglomerare de celule inflamatorii de la nivelul mucoasei reprezintă o poartă ideală pentru HIV-1, a cărui principală ţintă celulară este reprezentată chiar de limfocitele T CD4+.

Se observă de asemenea un succes iniţial al sistemului imunitar, înregistrându-se o scădere a detecţiei HPV, dată probabil de recrutarea unui număr tot mai mare de limfocite T, chiar înainte de apariţia infecţiei HIV⁽¹⁷⁾. Pe de altă parte, femeile care nu au înregistrat acest fenomen au avut un risc mai mic de apariţie a infecţiei HIV.

Acest mecanism a fost observat în mai multe studii, atât în mucoasa colului uterin, cât şi în cea peniană⁽¹⁶⁾, crescând interesul profilaxiei anti-HPV, cu scopul ulterior de profilaxie anti-HIV.

Ultimul mecanism studiat are legătură cu proteina E7, produsă în cadrul infecţiei cu tulpina HPV 16, care, prin inhibiţia sintezei unei alte proteine, numită E-caderină, cu rol în adeziunea epitelială, creşte permeabilitatea mucoasei genitale⁽¹⁸⁾.

2. Infecţia HIV favorizează infecţia cu HPV

A. Pacienţii recent seropozitivi HIV înregistrează precoce o creştere a prevalenţei HPV

Femeile HIV-pozitive au o prevalenţă mult mai mare a infecţiei cu HPV⁽¹⁹⁾, precum şi un risc mai ridicat de a dobândi multiple tulpini de HPV^(20,21,22).

Un studiu⁽²¹⁾ a demonstrat că tulpinile de HPV cu risc înalt au avut o prevalenţă de 20,3% la femei care erau seronegative HIV, comparativ cu 49,1% în momentul în care au devenit seropozitive. Aceste rezultate susţin ipoteza că prevalenţa HPV creşte precoce în perioada post-seroconversie HIV, sugerând că fenomenul nu are legătură cu o scădere a numărului de limfocite T CD4+ circulante (care are loc mai târziu).

Acelaşi tip de creştere a prevalenţei s-a înregistrat şi pentru verucile cauzate de tulpinile HPV cu risc scăzut, explicaţia fiind că acest fenomen reprezintă trecerea de la o fază de infecţie latentă la una clinic manifestă⁽²³⁾.

Faptul că prevalenţa HPV creşte înaintea scăderii numărului de limfocite T CD4+ circulante, imediat după detecţia HIV-1, sugerează existenţa unui alt mecanism şi reprezintă o ţintă pentru viitoarele studii.

B. Infecţia HIV favorizează HPV în mai multe faze ale ciclului său patogenetic, cum ar fi penetrarea şi replicarea, precum şi evitarea sistemului imunitar.

Într-un studiu realizat pe ţesuturi epiteliale orale şi cervicale, neinfectate HIV, adăugarea proteinelor HIV de tipul „tat” şi „gp120”, precum şi a citokinelor tipice, TNF-a şi IFN-g, a dus la o destabilizare tisulară, favorizând penetrarea virusului HPV până în stratul bazal, care reprezintă ţinta acestuia⁽²⁴⁾.

În timpul replicării HPV, proteina HIV „tat”, măreşte transcripţia şi expresia E oncongenelor şi L proteinelor din capsidă^(25,26,27).

Când infecţia HIV progresează spre SIDA, se observă o trecere a profilul citokinic al limfocitelor Th1 la Th2, fenomen care ajută HPV să treacă neobservat de sistemul imunitar şi joacă un rol important în persistenţa infecţiei^(28,29).

C. HIV favorizează dobândirea unei infecţii cu HPV şi la nivel clinic

Acest fenomen are loc din cauza căii comune de transmitere sexuală, precum şi prin scăderea progresivă a numărului de limfocite^(30,31).

Astfel, indivizii HIV-pozitivi înregistrează o încărcătură virală HPV mult mai mare, frecvent de la mai multe tulpini de HPV, clearence HPV scăzut⁽³²⁾ şi infecţii cu HPV persistente. Reactivarea unei infecţii latente are loc mai frecvent la pacienţii seropozitivi aflaţi în stadii avansate de imunodepresie⁽³³⁾.

Două studii^(32,34) au demonstrat că o încărcătură virală HIV crescută se asociază cu o creştere a numărului de leziuni scuamoase intraepiteliale, independentă de numărul de limfocite T CD4+. Astfel viremia HIV este considerată un factor predictiv pentru mai multe infecţii oportuniste, producând şi alte modificări ale sistemului imunitar, pe lângă depleţia limfocitară⁽³⁵⁾.

Una dintre modificări este producţia de citokine, care a constituit subiectul unui studiu⁽³⁶⁾ care a analizat şi comparat răspunsul citokinic din secreţiile cervicale ale femeilor HIV-pozitive şi negative, cu sau fără o infecţie HPV adăugată. Profilul citokinic al pacientelor HIV+ a fost semnificativ alterat.

Într-un alt studiu⁽³⁷⁾, pacienţii au avut o rată de detecţie a unei infecţii cu HPV de risc înalt (HR-HPV) de 2 până la 5 ori mai mare în primele 3-6 luni de la dobândirea unei infecţii HIV. Acest lucru poate reflecta şi rata mare de reactivare a infecţiilor cu HPV latente la pacienţii HIV+.

De asemenea, prevalenţa infecţiilor anale cu HPV este semnificativ mărită la pacienţii HIV+. Aceasta a fost 45% pentru orice tulpină de HPV, dintre care 31% tulpini cu risc înalt, comparativ cu 18% şi, respectiv, 13% la cei neinfectaţi HIV, într-un studiu realizat într-o comunitate de bărbaţi care întreţin relaţii sexuale cu alţi bărbaţi din Taiwan⁽²²⁾.

Foarte asemănătoare cu fenomenul de la nivelul mucoasei genitale este şi infecţia cu HPV de la nivel oral, la pacienţii HIV-pozitivi. Prevalenţa HPV în mucoasa bucală a fost de 19% într-un studiu⁽³⁸⁾ cu încărcătura virală HPV de 20 de ori mai mare la pacienţii HIV-pozitivi⁽³⁹⁾.

Particularităţile cancerului cervical în infecţia HPV şi HIV

Cancerul de col uterin reprezintă una dintre bolile definitorii ale sindromului imunodeficienţei umane dobândite (SIDA). Apariţia acestei patologii în rândul femeilor infectate HIV producându-se în medie cu 15 ani mai devreme decât în cazul femeilor seronegative^(40,41).

Tulpina cel mai frecvent implicată în procesul de oncogeneză şi în apariţia cancerului de col uterin invaziv este HPV-16^(41,42), un studiu pe paciente cu cancer de col uterin realizat în Africa Sub-Sahariană clasând în ordine descrescătoare frecvenţa următoarelor tulpini: HPV-18, HPV-35, HPV-45, HPV-33 şi HPV-52⁽⁴³⁾.

Numeroase studii arată că femeile HIV-1 pozitive au o probabilitate crescută de a fi infectate cu multiple tulpini HPV^(44,34,43), iar combinaţii specifice ale acestor tulpini HPV cresc riscul de apariţie a leziunilor premaligne şi a cancerului de col uterin invaziv în comparaţie cu infecţia cu o singură tulpină de HPV⁽⁴⁵⁾.

Într-un studiu realizat în Africa de Sud, în care s-a realizat genotiparea tulpinilor HPV prezente, analizând rezultatele din punctul de vedere al numărului de celule CD4+, s-a constatat că există un risc semnificativ mai mare de infecţie cu tulpini HPV înalt oncogene în rândul femeilor cu un nivel de limfocite T CD4+ < 200 celule/µL⁽¹⁹⁾.

Femeile infectate HIV cu un număr scăzut de celule CD4+ şi încărcătură virală înaltă au un risc crescut de a contracta infecţia cu HPV, acest risc scăzând în rândul pacientelor compliante la tratamentul cu antiretrovirale (ARV)⁽¹²⁾.

Regresia leziunilor intraepiteliale pare să fie un proces mediat de limfocitele tisulare CD4+ şi CD8+, care contribuie la eliminarea celulelor infectate^(46,47,48). Celulele CD4+ ale mucoaselor sunt distruse precoce în infecţia HIV, terapia ARV nereuşind să crească numărul acestora, în ciuda faptului că nivelul de celule CD4+ circulante este crescut^(46,49).

Un studiu realizat de Institutul Naţional Oncologic din Brazilia arată faptul că infecţia HIV nu are un impact negativ în faza iniţială de tratament al cancerului de col uterin, însă este nevoie de un sistem imunitar competent pentru controlul pe termen lung al posibilelor focare microscopice reziduale care pot exista, în ciuda unui aparent răspuns complet la tratament, acest control fiind suboptim în cazul pacienţilor infectaţi HIV⁽⁵⁰⁾.

Recurenţa leziunilor după tratamentul prin termocoagulare are loc într-o proporţie semnificativă, femeile HIV-pozitive cu un număr scăzut de limfocite T CD4+ având cel mai înalt risc, acest lucru putând fi consecinţa imunosupresiei⁽⁵¹⁾. Din aceste considerente, creşterea numărului de celule CD4+ devine un deziderat.

Studii care analizează efectul ARV asupra infecţiei cu HPV la pacienţii infectaţi HIV au generat rezultate contradictorii. Spre deosebire de celelalte boli oncologice definitorii ale SIDA, cum ar fi sarcomul Kaposi sau limfomul non-Hodgkin, cancerul de col uterin şi riscul de a dezvolta această patologie nu vor regresa după instituirea tratamentului cu ARV^(40,52).

Astfel, un studiu realizat pe o cohortă de adolescente infectate HIV a arătat că tratamentul cu ARV pe termen scurt nu a influenţat incidenţa infecţiilor cu HPV⁽⁵³⁾.

Totodată, un alt studiu a constatat că tratamentul cu ARV şi un timp mai lung de expunere la antiretrovirale au scăzut semnificativ infecţia cervicală cu HPV, pentru fiecare lună suplimentară de tratament riscul de detectare a oricărei tulpini de HPV scăzând cu 9%, acest efect fiind semnificativ şi pe genotipul HPV-16. Tot acest studiu a arătat că tulpinile cu risc scăzut au fost mai puţin influenţate de terapia ARV comparativ cu tulpina HPV-16⁽⁵⁴⁾.

Aceste rezultate sugerează necesitatea unui control optim şi pe o perioadă îndelungată a infecţiei HIV, cu refacerea competenţei imune, pentru a ţine sub control infecţia cu HPV.

În timp ce terapia ARV a redus incidenţa leziunilor intraepiteliale scuamoase de grad scăzut (Low Squamous Intraepithelial Lesions, LSIL), impactul acesteia asupra incidenţei leziunilor intraepiteliale scuamoase de grad înalt (High Squamous Intraepithelial Lesions, HSIL) a depins de durata de utilizare.

Femeile HIV pozitive au o probabilitate mai scăzută de regresie a LSIL, însă terapia ARV şi numărul crescut al celulelor CD4+ au fost asociate cu creşterea regresiei LSIL. Nu s-a putut demonstra acelaşi lucru şi în cazul HSIL, unde regresia nu a fost corelată cu statusul HIV⁽¹²⁾. Acest lucru sugerează că imunosupresia datorată infecţiei HIV poate avea un rol mai important devreme în cursul evoluţiei naturale a HPV, şi anume în achiziţia, persistenţa şi progresia către leziunile de grad scăzut, în timp ce carcinogeneza din stadiile avansate poate fi mai puţin dependentă de funcţia imună.

Fenomenul observat este în concordanţă cu studiile de cohortă realizate, care constată că frotiurile realizate din probe recoltate de la femei HIV-pozitive care prezintă atipii celulare sunt în principal leziuni de grad scăzut, cu o prevalenţă mică a leziunilor de grad înalt^(55,56).

În ceea ce priveşte impactul infecţiei HIV asupra rezultatului şi toxicităţii chimioradioterapiei efectuate pentru cancerul de col uterin, există studii care ne aduc informaţii contradictorii.

Un studiu de cohortă alcătuit din 492 de paciente cu cancer de col uterin în stadiu local avansat a constatat că dintre femeile eligibile pentru tratamentul curativ al patologiei neoplazice, cele HIV seropozitive aveau o supravieţuire mai mică decât cele seronegative. Un procent de 58,5% dintre pacientele infectaţi HIV au fost în măsură să tolereze tratamentul combinat, de chimioterapie şi radioterapie, adecvat şi 74,1% doar tratamentul cu radiaţii⁽⁵⁷⁾.

Un alt studiu care a inclus 143 de femei cu cancer de col uterin a arătat că nu s-au detectat diferenţe între pacientele HIV-pozitive cu terapie ARV şi cele HIV-negative în ceea ce priveşte supravieţuirea la doi ani după tratamentul chimioradioterapic. Nu au fost observate diferenţe nici în ceea ce priveşte toxicitatea acută la femeile infectate HIV faţă de cele neinfectate⁽⁵⁸⁾.

Vaccinarea HPV

Infecţia naturală cu HPV induce un răspuns imun umoral şi unul celular la nivelul organismului.

Răspunsul imun umoral conduce la producţia de anticorpi împotriva proteinei L1 a capsidei virale, care sunt utili în prevenirea infecţiei primare a keratinocitelor bazale.

După ce HPV intră în celulă, clearance-ul său depinde de celulele T citotoxice care reacţionează prin identificarea şi eliminarea celulelor infectate prin recunoaşterea proteinei virale exprimate⁽⁵⁹⁾.

Deşi infecţia naturală cu HPV induce atât un răspuns imun umoral, cât şi un răspuns imun celular, protecţia oferită de sistemul imunitar împotriva majorităţii tulpinilor de HPV rămâne totuşi limitată. În mod specific, răspunsul imun generat de infecţia naturală cu HPV este întârziat (seroconversia are loc în 6 până la 18 luni⁽⁶⁰⁾), slab, restricţionat la genotipul de HPV şi de scurtă durată⁽⁶¹⁾.

În cadrul unui studiu a fost analizată asocierea seropozitivităţii cu riscul de detectare a ADN-ului HPV în tractul genital prin evaluarea prevalenţei anticorpilor serici la tipurile HPV 16, 18, 31, 35, 45 la 829 de femei infectate HIV şi la 413 femei neinfectate HIV, dar care prezentau risc de infectare, înregistrate în studiul HIV Epidemiologic Research (HER). Seroprevalenţa anticorpilor anti-HPV 16 a fost de 51,8% în cazul femeilor infectate HIV, comparativ cu 45,5% în cazul femeilor neinfectate HIV, iar cea a anticorpilor anti-HPV 18 a fost de 52%, respectiv 35,6% în cazul femeilor infectate HIV şi, respectiv, neinfectate^(59,62).

Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic, privind riscul unei infecţii cu HPV cu o nouă tulpină, între pacienţii HPV seropozitivi şi cei HPV seronegativi, lucru care a fost valabil atât pentru femeile infectate HIV, cât şi pentru cele neinfectate, pentru toate tipurile testate, cu excepţia HPV 45. Femeile infectate HIV care au fost seropozitive HPV 45 au prezentat un risc mai scăzut de infectare cu această tulpină după aproximativ patru ani^(59,62). Acest lucru sugerează faptul că infecţia naturală cu HPV nu previne o nouă infecţie cu HPV sau reactivarea şi nu oferă imunoprotecţie pentru majoritatea tipurilor de HPV.

Utilizarea vaccinului HPV în rândul persoanelor cu infecţie HIV a făcut subiectul mai multor studii. Datele preliminare arată rate bune de seroconversie şi niveluri mai scăzute ale anticorpilor faţă de bolnavii HIV-pozitivi nevaccinaţi⁽⁶³⁾.

Vaccinarea poate reduce capacitatea HPV de a evita sistemele de apărare ale gazdei. Vaccinurile profilactice împotriva HPV sunt formate din particule sintetice virus-like (VLPs) produse prin exprimarea proteinei recombinate HPV L1 în drojdii şi celule de insecte, care se asamblează pentru a forma o capsidă goală virus-like. Răspunsul umoral indus de vaccin este mult mai puternic decât răspunsul generat de infecţia naturală.

În prezent există trei vaccinuri profilactice HPV aprobate de FDA: bivalent (HPV 16 şi 18), tetravelent (HPV 6, 11, 16 şi 18) şi nonavalent (HPV 6, 11, 16, 18 , 31, 33, 45, 52 şi 58). Vaccinul bivalent a fost aprobat în 2006 doar pentru femei, cel tetravalent a fost aprobat în 2006 pentru femei şi în 2009 şi pentru bărbaţi, iar vaccinul nonavalent a fost aprobat atât pentru femei, cât şi pentru bărbaţi, în 2014⁽⁶¹⁾. Din anul 2018, FDA recomandă vaccinarea cu vaccin nonavalent şi a adulţilor cu vârste cuprinse între 27 şi 45 de ani.

În cazul persoanelor imunocompromise, care nu au mai fost vaccinate, este recomandată vaccinarea HPV până la vârsta de 26 ani^(61,64,65).

Pe baza datelor privind imunogenitatea, obţinute din studiile clinice, regimul original de vaccinare cu trei doze a fost înlocuit cu două doze pentru indivizii imunocompetenţi cu vârsta sub 15 ani, în 2016⁽⁶⁶⁾. În cazul indivizilor imunocompromişi şi al celor cu vârsta peste 15 ani aflaţi la începutul vaccinării, sunt recomandate trei doze⁽⁶⁷⁾.

Într-un studiu efectuat în Africa de Sud, vaccinul bivalent a fost bine tolerat şi sigur, cu imunogenitate similară atât în rândul femeilor HIV-pozitive, cât şi în rândul celor HIV-negative, iar numărul de celule CD4 şi încărcătura virală plasmatică HIV nu au afectat intensitatea răspunsului imun⁽⁶⁸⁾.

În cadrul altor două studii a fost arătat faptul că vaccinul HPV tetravalent este sigur pentru copiii HIV-pozitivi prin respectarea regimului de administrare de trei doze, inducând un răspuns important umoral şi celular anti-HPV, cu rate de seroconversie mai mari de 96% pentru toate cele patru tulpini HPV^(68,69,61).

Un alt studiu care a evaluat persistenţa imunogenităţii la copiii HIV-pozitivi cu vârsta până în 5 ani, a arătat că, deşi ratele de seropozitivitate anti-HPV la copiii HIV-pozitivi au scăzut în timp, datele longitudinale au arătat rate de seroconversie la patru-cinci ani după administrarea ultimei doze a vaccinului tetravalent.

Aceasta a fost similară cu cea din prima lună după terminarea vaccinării. Deşi nivelurile de anticorpi au fost semnificativ mai mari la copiii care au primit o a patra doză de vaccin tetravalent HPV în comparaţie cu copiii care au primit doar trei doze, proporţia de copii care au seroconversie nu diferă între aceste două grupuri. Prin urmare, dacă infecţia HIV este bine controlată, copiii HIV-pozitivi sunt capabili să producă răspunsuri imune de lungă durată cu niveluri de anticorpi care sunt comparabile cu cele ale copiilor HIV negativi^(61,70).

Concluzii

Cele două virusuri par să-şi potenţeze reciproc mecanismele patogenice:

Indivizii infectaţi cu HPV au o susceptibilitate crescută la infecţia HIV-1.

Există o legătură direct proporţională între riscul dobândirii unei infecţii HIV şi prezenţa a două sau mai multe tulpini de HPV la acelaşi individ.

Infecţia HIV favorizează infecţia cu HPV (persoanele recent seropozitive HIV înregistrează precoce o creştere a prevalenţei HPV) în mai multe faze ale ciclului său patogenetic, cum ar fi penetrarea şi replicarea, dar şi evitarea sistemului imunitar. Totodată, acest fenomen este sugerat şi de încărcătura virală HPV, care este mai mare, frecvent de la mai multe tulpini de HPV, şi clearance-ul HPV este scăzut, ducând la apariţia unor infecţii cu HPV persistente.

Pacientele HIV-pozitive cu un număr scăzut de limfocite T CD4+ şi încărcătură virală înaltă prezintă un risc crescut de a contracta infecţia cu HPV, acesta scăzând în rândul femeilor compliante la tratamentul antiretroviral (ARV).

Cancerul de col uterin în rândul pacientelor infectate HIV apare în medie cu 15 ani mai devreme decât în cazul celor seronegative. Cancerul şi riscul de a dezvolta această afecţiune nu vor regresa după iniţierea tratamentului cu ARV asupra infecţiei HIV, la pacienţii infectaţi HPV.

În ceea ce priveşte imunosupresia datorată infecţiei HIV, aceasta poate avea un rol important precoce în cursul evoluţiei naturale a HPV, mai exact în achiziţia, persistenţa şi progresia leziunilor de grad scăzut, în timp ce carcinogeneza din stadiile avansate poate fi mai puţin dependentă de funcţia imună.

Copiii HIV-pozitivi sunt capabili să producă răspunsuri imune de lungă durată cu niveluri de anticorpi comparabile cu ale celor HIV-negativi, dacă infecţia HIV este bine controlată. În cazul persoanelor în stadiul SIDA, care nu au mai fost vaccinate, vaccinarea HPV este recomandată până la vârsta de 26 ani. 

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests