SINTEZE

Rezistenţa la antibiotice a Cutibacterium (anterior Propionibacterium) acnes. Particularităţi terapeutice în acneea vulgară

 Cutibacterium (former Propionibacterium) acnes antibiotic resistance. Therapeutic aspects in acne vulgaris

First published: 31 octombrie 2018

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Inf.55.3.2018.2033

Abstract

Acne vulgaris is a disorder of the pilosebaceous unit that affects approximately 85% of teenagers. There are multiple factors involved in the pathogenesis, among which an imbalance in the skin microbiota, with an increased representation of Cutibacterium (former Propionibacterium) acnes, that activates innate immunity and leads to chronic inflammation. This review highlights recent observations regarding the influence of different Cutibacterium acnes phylotypes in acne and the importance of antimicrobial resistance of acne-associated strains.

Keywords
acne vulgaris, Cutibacterium acnes, antimicrobial resistance

Rezumat

Acneea vulgară este o boală a unităţii pilosebacee, care afectează aproximativ 85% dintre adolescenţi. În fiziopatologie sunt implicaţi o serie de factori, printre care şi disbioza cutanată, cu o reprezentare crescută a Cutibacterium (anterior Propionibacterium) acnes, care activează răspunsul imun înnăscut, generând o inflamaţie cronică. Acest articol sintetizează ultimele informaţii în legătură cu rolul diferitelor subtipuri filogenetice ale Cutibacterium acnes implicate în acnee şi importanţa rezistenţei acestora la antibiotice.

Introducere

Acneea vulgară reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, având un impact semnificativ psihosocial şi financiar. La nivel mondial, studiile arată că aproximativ 85% dintre tinerii cu vârste cuprinse între 12 şi 24 de ani sunt afectaţi, precum şi 35% dintre femeile şi 20% dintre bărbaţii de peste 30 de ani(1). Tabloul clinic poate varia considerabil, de la forme uşoare până la forma fulminantă sistemică.

Structura implicată în dezvoltarea acneei vulgare este aparatul pilosebaceu, asupra căruia acţionează diferiţi factori, cum ar fi: susceptibilitatea genetică, producerea excesivă de sebum, cu o compoziţie modificată, formarea de comedoane prin acumularea de corneocite la nivelul ostiumului folicular, răspunsul inflamator exacerbat, factorii hormonali, dieta şi, nu în ultimul rând, disbioza cutanată prin colonizarea foliculului pilosebaceu de către Cutibacterium acnes, cu reducerea Staphylococcus epidermidis(1).

Acest articol prezintă rolul subtipurilor filogenetice de Cutibacterium acnes implicate în acnee, precum şi influenţa rezistenţei la antibiotice, cu scopul de a oferi noi perspective în ceea ce priveşte abordarea terapeutică.

Rolul Cutibacterium acnes în patogeneza acneei

Recente studii moleculare de clasificare taxonomică au evidenţiat existenţa unui microbiom cutanat normal variat, reprezentat în special de bacterii aparţinând următoarelor familii: Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria şi Bacteroidetes. La nivel de gen, majoritatea microorganismelor au fost Propionibacteria (32%), Streptococcus (17%), Staphylococcus (8%), Corynebacterium (4%) şi Lactobacillus (3%)(2).

Cutibacterium acnes este o bacterie anaerobă, Gram-pozitivă, aparţinând familiei Actinobacteria, care colonizează keratinocitele de la nivelul foliculilor pilosebacei. În mod fiziologic, la nivelul suprafeţei cutanate, unde există un mediu aerob, predomină Staphylococcus spp., în special Staphylococcus epidermidis, iar Cutibacterium se află în cantitate redusă. Rolul său este de a coloniza mediile bogate în sebum şi de a menţine un echilibru al microbiomului cutanat normal, prin diminuarea proliferării agenţilor patogeni(2). Cu toate acestea, este neclar mecanismul prin care acest microorganism devine patogen, cu dezvoltarea leziunilor din acnee.

În numeroase studii, McDowell şi colaboratorii au identificat cinci subtipuri diferite de Cutibacterium acnes, cunoscute ca tipul IA1, IA2, IB, II şi III, care prezintă proprietăţi inflamatorii şi de virulenţă distincte(3).

Mai mult, Lomholt şi Kilian au evidenţiat faptul că pacienţii cu acnee nu au un număr mai mare de Cutibacterium acnes faţă de populaţia sănătoasă, ci prezintă o predominanţă diferită a subtipurilor filogenetice(4). Astfel, anumite subtipuri pot fi exclusiv comensale, precum IB, II şi III, pe când altele pot să acţioneze ca patogeni oportunişti, mai ales IA1, care colonizează mediile hiperseboreice la pacienţii cu acnee(4). De asemenea, Kwon şi colaboratorii au decelat aceeaşi distribuţie a subtipurilor la nivelul suprafeţei cutanate şi al comedoanelor, pe când la nivelul papulelor şi al pustulelor s-a observat o creştere a subtipului IA şi o scădere a celor IB şi II(5).

Totodată, un alt rol important în disbioza cutanată a pacienţilor cu acnee îl reprezintă reducerea proporţiei de Staphylococcus epidermidis. Fiziologic, Staphylococcus epidermidis inhibă proliferarea Cutibacterium acnes la nivel cutanat, reducând implicit inflamaţia determinată de subtipurile proinflamatorii(6). Cu toate acestea, într-un articol din 2016, Christensen şi Scholz nu au decelat nicio diferenţă a activităţii Staphylococcus epidermidis la indivizii sănătoşi, comparativ cu pacienţii cu acnee(7).

Rezistenţa la antibiotice a Cutibacterium acnes

Tratamentul acneei vulgare constă în antibiotice şi retinoizi, administrate atât topic, cât şi sistemic. În ceea ce priveşte tratamentul antibiotic, acesta a devenit o adevărată provocare, deoarece s-a observat incidenţa crescută a tulpinilor de Cutibacterium acnes care au dezvoltat rezistenţă la eritromicină (macrolid), clindamicină (lincosamidă) şi tetraciclină, de-a lungul timpului administrate de primă intenţie în această patologie(6). Rezistenţa s-ar putea datora folosirii prelungite şi nepotrivite a acestor agenţi microbieni, care au generat apariţia de mutaţii genetice ale Cutibacterium acnes. Mai mult, studiile au demonstrat că cel mai rezistent subtip filogenetic la eritromicină şi clindamicină este IA1, asociat predominant cu apariţia acneei(4). Important de menţionat este şi faptul că există comunităţi polimicrobiene diferite în fiecare unitate pilosebacee, cu prezenţa unor tulpini bacteriene variate cu rezistenţe la antibiotice, fapt care ar limita răspunsul general la tratamentul convenţional(6).

Un alt factor implicat în dezvoltarea rezistenţei la antibiotice este reprezentat de formarea biofilmelor bacteriene, prin limitarea accesului celulelor de apărare ale gazdei şi scăderea penetrării agenţilor antimicrobieni, crescând astfel gradul de toleranţă la antibiotice(6,8).

Un studiu efectuat în 2009-2010 în Japonia pe un lot de 69 de pacienţi a evidenţiat faptul că cele mai multe tulpini de Cutibacterium acnes erau rezistente la clindamicină (18,8%)(9). În plus, s-a observat că mai mult de 80% dintre aceşti pacienţi prezentau şi Staphylococcus epidermidis rezistent la clindamicină(9). Astfel, cu toate că rolul fiziopatologic al Staphylococcus epidermidis în acneea vulgară rămâne neclar, acesta poate deveni un rezervor de gene de rezistenţă la antibiotice la nivel cutanat(9).

Un articol publicat în Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie în 2016 a descris o prevalenţă scăzută a Staphylococcus aureus la pacienţii cu acnee, datorită utilizării de lungă durată a antibioticelor(10). Cu toate acestea, au fost identificate tulpini rezistente la eritromicină, clindamicină şi tetraciclină(10). Astfel, prin curele îndelungate de antibioterapie, există un risc crescut de a selecta tulpini de Staphylococcus aureus rezistente la multiple antibiotice(10).

Pentru a limita dezvoltarea rezistenţei la antibiotice, ghidurile internaţionale recomandă utilizarea tratamentelor alternative, cum ar fi peroxid de benzoil sau acid azelaic, singure sau în asociere cu retinoizi topici. Aceste substanţe au atât rol bactericid potent prin reducerea Cutibacterium acnes şi a altor specii bacteriene la nivelul foliculului pilosebaceu, cât şi rol comedolitic şi antiinflamator(1).

La pacienţii cu acnee moderată spre severă care nu răspund la combinaţiile topice, sunt recomandate doxiciclina şi minociclina (tetracicline) şi mai puţin eritromicina şi azitromicina (macrolide), datorită rolului mixt, antimicrobian, dar şi antiinflamator. Dintre cele enumerate, s-a demonstrat o eficienţă sporită a minociclinei, datorită concentrării la nivel folicular, dar cu o incidenţă mai mare a efectelor adverse(1). Din acest motiv, doxiciclina este prescrisă ca antibiotic sistemic de primă linie în tratamentul acneei vulgare(1). De asemenea, într-un articol publicat în 2018 s-a demonstrat eficacitatea crescută a sareciclinei, aparţinând unei noi clase de tetracicline, cu spectru antibacterian îngust, şi care se administrează în doză unică zilnic (1,5 mg/kgc) timp de 12 săptămâni, în tratamentul acneei moderate sau severe(11).

Noi opţiuni terapeutice în tratamentul acneei vulgare

Având în vedere faptul că formarea biofilmelor bacteriene reprezintă un factor adiţional de patogenitate, ar putea fi utilă folosirea de agenţi antibiofilm(12). Un exemplu este reprezentat de substanţa Myrtacine®, un extras etanolic de mirt, care ar favoriza penetranţa  antibioticelor şi ar avea proprietatea de a restabili sensibilitatea la antibiotice, chiar şi a tulpinilor rezistente(6).

De asemenea, vaccinarea care are ca ţintă factorul 2 de virulenţă Christie-Atkins-Munch-Peterson (CAMP2) din Cutibacterium acnes(13) ar putea reprezenta o nouă linie de tratament, cu toate că sunt necesare studii suplimentare în vederea selectării exacte a antigenelor-ţintă, pentru a nu distruge microbiomul(14). Totodată, autovaccinul stafilococic sau vaccinul cu tulpini stafilococice prestabilite ar putea contribui la restabilirea echilibrului microbiomului cutanat şi a răspunsului antimicrobian al gazdei.

O nouă terapie care poate avea numeroase beneficii în tratamentul acneei vulgare ar fi administrarea de probiotice, ca de exemplu Lactobacillus salivarius (LS03), care are atât rol antibacterian împotriva Cutibacterium acnes, cât şi proprietăţi antiinflamatoare, prin inhibarea eliberării de IL-8(15).

Concluzii

Microbiomul are un rol important în fiziologia tegumentului, echilibrul dintre Staphylococcus epidermidis şi Cutibacterium acnes fiind esenţial în menţinerea homeostaziei cutanate. Deşi Cutibacterium acnes este în general considerat un microorganism comensal, la pacienţii cu acnee vulgară, în condiţii de seboree excesivă, sunt selectate anumite subtipuri filogenetice potenţial patogene, în special subtipul IA1, a căror virulenţă este sporită de formarea biofilmelor bacteriene.

Numeroase studii au raportat dezvoltarea rezistenţei la antibiotice a Cutibacterium acnes, ceea ce atrage atenţia asupra importanţei de a limita folosirea antibioticelor topice şi sistemice pe o durată îndelungată şi sub formă de monoterapie. Astfel, se recomandă utilizarea tratamentelor alternative, cum ar fi peroxid de benzoil sau acid azelaic, singure sau în asociere cu retinoizi topici. Mai multe studii sunt necesare atât pentru stabilirea unei asocieri directe între compoziţia microbiomului cutanat şi progresia acneei vulgare, cât şi pentru descoperirea unor noi opţiuni terapeutice.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Zaenglein AL, Thiboutot DM. Acne Vulgaris In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV. et al Dermatology, Third Edition, Ed. Elsevier 2012 p545-559.
  2. Weyrich LS, Dixit S, Farrer AG, et al. The skin microbiome: associations between altered microbial communities and disease. Australas J Dermatol. 2015;56:268-74.
  3. McDowell A, Barnard E, Nagy I, et al. An expanded multilocus sequence typing scheme for Propionibacterium acnes: investigation of `pathogenic`, `commensal` and antibiotic resistant strains. PLoS ONE. 2012;7(7): e41480.
  4. Lomholt HB, Kilian M. Population genetic analysis of Propionibacterium acnes identifies a subpopulation and epidemic clones associated with acne. PLoS One. 2010;5(8):e12277.
  5. Kwon HH, Yoon JY, Park SY, et al. Analysis of distribution patterns of Propionibacterium acnes phylotypes and Peptostreptococcus species from acnes lesions. Br J Dermatol. 2013;169:1152-5.
  6. Dreno B, Pecastaings S, Corvec S, et al. Cutibacterium acnes (Propionibacterium acnes) and acne vulgaris: a brief look at the latest updates. JEADV. 2018;32:5-14.
  7. Christensen GJM, Scholz CFP, Enghild J, et al. Antagonism between Staphylococcus epidermidis and Propionibacterium acnes and its genomic basis. BMC Genomics. 2016; 17:152. 
  8. Mihai MM, Holban AM, Giurcăneanu C, et al. Microbial biofilms: impact on the pathogenesis of periodontitis, cystic fibrosis, chronic wounds and medical device-related infections. Curr Top Med Chem. 2015;15(16):1552-76.
  9. Nakase K, Nakaminami H, Takenaka Y, et al. Relationship between the severity of acne vulgaris and antimicrobial resistance of bacteria isolated from acne lesions in a hospital in Japan. J Med Microbiol. 2014;63(Pt 5):721-8. 
  10. Delost GR, Delost ME, Armile J, et al. Staphylococcus aureus carriage rates and antibiotic resistance in patients with acne vulgaris. JAAD. 2016;74(4):673-8.
  11. Moore A, Green LJ, Bruce S, et al. Once-daily oral sarecycline 1,5 mg/kg/day is effective for moderate to severe acne vulgaris: results from two identically designed, phase 3, randomized, double-blind clinical trials. JDD. 2018;17(9):987.
  12. Mihai MM, Popa MI, Clatici VG, Voicu C, Maftei-Antoneag IM, Giurcăneanu C. Propionibacterium acnes and acne etiopathogenesis. RoJCED. 2014;1(1):78-80.
  13. Wang Y, Hata TR, Tong YL, et al. The anti-inflammatory activities of Propionibacterium acnes CAMP factor-targeted acne vaccines. J Invest Dermatol 2018;138(11):2355-64.
  14. Contassot E. Vaccinating against acne: benefits and potential pitfalls. J Invest Dermatol 2018; 138(11):2304-6.
  15. Deidda F, Amoruso A, Nicola S, et al. New approach in acne therapy: a specific bacteriocin activity and a targeted anti IL-8 property in just 1 probiotic strain, the L. salivarius LS03. J Clin Gastroenterol. 2018;52:S78-S81.

Articole din ediţiile anterioare

SINTEZE | Ediţia 1 49 / 2017

Carbapenemases in Enterobacteriaceae – overview and importance

Mircea Ioan Popa, Andrei-Alexandru Muntean, Mădălina-Maria Muntean

Carbapenemazele în infecţiile cu Enterobacteriaceae – aspecte generale și importanță Suggested citation for this article: Muntean MM, Muntean AA, ...

26 aprilie 2017