Rosacea is a chronic inflammatory skin disorder, which affects an important segment of the general population. Its etiology is unknown, but the interest of many researchers is directed to the role of microorganisms, especially to Demodex mites and Helicobacter pylori. A higher density of Demodex mites were noticed in patients with rosacea than in the general population. Demodex mites seem to be involved in the initiation of an inflammatory process by destroying the cutaneous barrier. On the other hand, many studies show a higher prevalence of the infection with H. pylori in patients with rosacea than in the control group and the improvement of the skin lesions after the eradication of the infection. Moreover the oxidative stress induced by the microorganism seems to play an important role in the development of the lesions. However, further studies are still needed to understand the role of these microorganisms in the pathogenesis of rosacea.
Keywords
rosacea, Demodex, Helicobacter pylori
Rezumat
Rozaceea este o boală cutanată inflamatorie cronică, ce afectează un segment important din populaţie. Etiologia este necunoscută, dar interesul multor cercetători se îndreaptă spre rolul microorganismelor, în special Demodex şi H. pylori. S-a observat că la pacienţii cu rozacee există o densitate crescută a Demodex în comparaţie cu populaţia generală. Demodex pare să fie implicat în iniţierea unui proces inflamator, prin distrugerea barierei cutanate. Pe de altă parte, multe studii prezintă o prevalenţă mai mare a infecţiei cu H. pylori la cei cu rozacee faţă de lotul de control şi ameliorarea leziunilor cutanate după eradicarea infecţiei. În plus, stresul oxidativ indus de microorganism pare să joace un rol important în dezvoltarea leziunilor. Totuşi, sunt necesare încă cercetări suplimentare pentru înţelegerea rolului acestor microorganisme în patogeneza rozaceei.
Rozaceea este o boală cutanată inflamatorie cronică în apariția căreia par să fie implicați mai mulți factori, dar originea bolii rămâne încă necunoscută. În ultimii ani a fost emisă teoria conform căreia rozaceea se dezvoltă prin apariția unui răspuns imun înnăscut anormal față de diferiți factori de mediu, fapt ce conduce la inflamație şi modificări vasculare(1).
Răspunsul imun înnăscut și bariera epidermică joacă un rol important în patogeneza rozaceei. Țesutul cutanat la pacienții cu rozacee prezintă o susceptibilitate crescută la diverși stimuli precum toxine, modificări de temperatură, microorganisme, radiații ultraviolete. Celulele sistemului imun și cele care alcătuiesc bariera epidermică sub acțiunea acestor stimuli se activează eliberând o serie de citokine, chemokine, molecule antimicrobiene și radicali liberi de oxigen(2). Studii recente atribuie un rol important catelicidinei, o peptidă care este eliberată ca răspuns la injuria epidermului în vederea apărării împotriva invaziei microbiene. Această peptidă pare a fi implicată în chemotaxia leucocitelor, în procesul de angiogeneză și în expresia componentelor matricei extracelulare(3).
Rozaceea afectează porțiunea centrală a feței. În funcție de stadiu, se pot observa eritem, telangiectazii, papule sau pustule. Rozaceea poate fi clasificatăîn 4 stadii: eritem tranzitor, eritem persistentşi telangiectazic, papulo-pustule şi noduli mari inflamatori (figurile 1și 2)(4). Cel mai frecvent, leziunile sunt simetrice(5). Afectează în special adulții, fiind descrise puține cazuri la copii sau adolescenți. La nivel european, prevalența rozaceei este mai mare în nordul Europei (Suedia - 10%) față de sud (Germania - 2%). Este mai frecventă în rândul femeilor, dar rinofima se observă aproape exclusiv la bărbați(6).
Demodex
Au fost descrise peste 100 de specii de Demodex, fiind izolate de la diferite mamifere şi de la om, prezentând specificitate de specie. În cele mai multe cazuri nu este implicat în patologie, dar de exemplu Demodexcanis produce o afecțiune severă la câini. În ceea ce priveşte omul, rolul Demodex în patologie este neclar şi controversat(7).
Prevalența Demodex este de 100% în populația generală(8). La om au fost descrise două specii de Demodex, folliculorum şi brevis, localizate în special la nivelul feței, scalpului şi toracelui superior. Demodexfolliculorum se găseşte la nivelul infundibulului folicular, iar Demodexbrevis la nivelul glandelor sebacee şi glandelor Meibomian(9). A fost izolat şi din conductul auditiv extern sau zona genitală(7). Din cauza localizării mai profunde, D. brevis este mai dificil de pus în evidență şi de aceea multe studii fac referire în principal la D. folliculorum(10).
Demodex este un parazit care se găseşte la nivel cutanat la indivizi sănătoşi. Dar s-a observat că la pacienții cu rozacee, în zonele afectate se găseşte într-un număr crescut. În plus, se pare că Demodex este implicat în colonizarea cutanată cu diferite microorganisme, jucând rol de vector(11). Se presupune că Demodex este implicat şiînreacția inflamatorie din rozaceeşi căar conduce la trecerea din stadiul telangiectazic în cel papulo-pustular(12).
S-a observat că numărul de paraziți Demodex creşte odată cu înaintarea în vârstă(7). Pentru a determina prezența Demodex la nivel cutanat, se poate efectua o biopsie cutanată sau se poate utiliza o bandă adezivă, care este aplicată la nivelul feței, iar ulterior este analizată la microscop, unde sunt observați paraziții vii (standardized skin surface biopsy)(9). Prin tehnica descrisă anterior se poate determina numărul de paraziți pe o anumită suprafață, prin banda adezivă fiind colectate partea superficială a stratului cornos şi conținutul foliculilor. Identificarea paraziților în urma examenului histopatologic este adeseori dificilă(13).
De-a lungul timpului i s-a atribuit un rol parazitului Demodex în diferite afecțiuni dermatologice, precum rozaceea, dermatita periorală, dermatita seboreică, pitiriazisul folliculorum, alopecia seboreică sau blefarita(14). Keratinocitele reprezintă o sursă de hrană pentru Demodex; astfel, acesta este responsabil de formarea de microleziuni la nivel epidermic, ceea ce îi permite penetrarea în derm. În plus, s-a pus în evidență că, în cazul pacienților cu rozacee, compoziția sebumului este diferită în comparație cu populația generală, ceea ce poate favoriza dezvoltarea parazitului(7,10). Bariera cutanată fiind alterată, se pare că au loc stimularea receptorilor Toll‑like (TLR) şi expresia antigenelor parazitare. În plus, s-a observat că la nivelul foliculilor infectați la pacienții cu rozacee se află limfocite T, care secretă IL 17, cu rol în stimularea TLR(10).
În rozacee s-a identificat o expresie crescută a receptorilor TLR2, care sunt activați în principal de contactul cu microorganisme. Astfel, în rozacee se presupune că un rol îl deține Demodex, prin eliberarea de chitină din structura sa(15). Studii recente au pus în evidență niveluri crescute de catelicidine, unele dintre acestea negăsindu-se la nivelul pielii sănătoase, fiind implicate în eliberarea de factori proinflamatori de la nivelul keratinocitelor. În plus, catelicidinele sunt implicate şi în procesul de angiogeneză. Se consideră că D. folliculorum ar putea juca un rol în expresia şi funcția acestor peptide(16). În plus, la pacienții cu rozacee s-au observat niveluri crescute de kalicreină 5, o protează care induce trecerea catelicidinei în forma sa activă, LL37. Activarea TLR conduce la niveluri crescute de kalicreină(15).
S-a observat că, alături de TLR şi catelicidine, nivelul de NALP 3 este de 4 ori mai mare în rozaceea eritemato-telangiectazică şi de 10 ori mai mare în cea papulo-pustulară, ceea ce conduce la activarea inflamazomului interleukinei 1-beta, proces ce ar putea fi implicat în activarea răspunsului imun înnăscut în rozacee(17).
Într-un studiu recent s-a pus în evidență că la pacienții cu rozacee se găsesc 12,8 Demodex/cm2, în comparație cu lotul de control, unde valoarea a fost de 0,7 Demodex/cm2(18). Yamasaki şi colaboratorii au sugerat că în rozacee rolul principal îl joacă mecanismele imune, care ulterior conduc la proliferarea excesivă a Demodex. În plus, aceştia aduc în discuție şi faptul că există cazuri de rozacee fără un număr crescut de Demodex(19,20). Pentru a fi explicat acest fapt au fost emise mai multe ipoteze, printre care un răspuns fals negativ utilizând standardized skin surface biopsy sau prezența în special la acei pacienți a D. brevis, microorganism mai dificil de evidențiat. În plus, sunt studii care atestă inducerea unui fenomen de hipersensibilitate de tip întârziat de către parazit, care, de asemenea, implică evidențierea dificilă a acestuia(8,21).
Bacillus oleronius
B. oleronius este un microorganism gram negativ, care a fost pus în evidență recent la un pacient cu rozacee prin disecția unui D. folliculorum. Se presupune că ar putea exista o relație de simbioză între cele două microorganisme(11,22). Lacey a pus în contact antigene derivate din B. oleronius cu celule mononucleare extrase de la pacienți cu rozacee şi a observat căare loc stimularea proliferării acestora. Astfel a fost emisăipoteza conform căreia pacienții cu rozacee vinîncontact cu antigene din structuraB. oleronius, fapt ce ar putea fi implicat în procesul inflamator prezent în această afecțiune(11,23).
În plus, neutrofile recoltate de la indivizi sănătoşi au fost puse în contact cu antigene provenite de la B. oleronius şi s-a observat migrare celulară şi eliberare de metaloproteinaze, interleukina 8 şi TNF, ceea ce poate sta la baza procesului inflamator din rozacee(17). În structura B. oleronius s-au identificat lipoproteine şi proteine de şoc termic ce reprezintă triggeri pentru TLR2, implicați în stimularea răspunsului imun înnăscut(1).
Helicobacter pylori
Helicobacter pylori a fost descris pentru prima dată în 1984 de Marshall și Warren, fiind numit Campylobacter pyloridis(24). H. pylori este un microorganism gram negativ, care infectează aproximativ 50% din populație la nivel global. Studiile au demonstrat că microorganismul prezintă tropism pentru mucoasa gastrică, fiind implicat într-o serie de afecțiuni gastrointestinale, printre care se numără gastrita, ulcerul gastric și duodenal și adenocarcinomul gastric(25).
Printre mecanismele de virulență pe care le posedă se numără eliberarea de toxine, cele mai importante fiind cytotoxin associated gene A (CagA) și vacuolating cytotoxin A (VacA)(25). În funcție de expresia sau nu a acestor factori de virulență, tulpinile de H. pylori au fost clasificate în tipul 1, care eliberează cele două toxine, și tipul 2, care nu eliberează nici una dintre ele(26).
Pe lângă strânsa legătură între infecția cu H. pylori și afecțiunile gastrointestinale, există studii care sugerează că microorganismul este implicat în numeroase alte patologii extradigestive, incluzând afecțiuni cardiologice, hematologice, hepatobiliare, dar și dermatologice(27). Dintre afecțiunile dermatologice, rozaceea, urticaria cronică, psoriazisul și alopecia areata au fost cel mai frecvent asociate cu infecția cu H. pylori(5).
Mecanismul prin care infecția cu H. pylori conduce la dezvoltarea leziunilor din rozacee este încă neclar. Unii autori au propus ca ipoteză faptul că H. pylori este implicat în creșterea nivelului de oxid nitric la nivel sanguin și tisular, responsabil de procesul inflamator și vasodilatația din rozacee. În plus, se pare că la pacienții infectați cu H. pylori s-au observat niveluri ridicate ale speciilor reactive de oxigen și scăderea compușilor antioxidanți. De asemenea, la pacienții cu rozacee s-au pus în evidență creșterea numărului de specii reactive de oxigen și ameliorarea leziunilor în urma administrării de agenți antioxidanți(28). Se pare că sub acțiunea proteinei Cag A, epiteliul gastric secretă citokine, în special IL8. Eliberarea acestor citokine are efect stimulator asupra celulelor inflamatorii (neutrofile, limfocite T, bazofile). Activarea neutrofilelor conduce la eliberarea de radicali liberi de oxigen și oxid nitric, proces care are ca rezultat lezarea endoteliului(26).
În lumina acestor observații, cu toate acestea, Bazși colaboratorii, în studiul lor, au concluzionat că stresul oxidativ în rozacee este prezent indiferent de prezența sau absența infecției cu H. pylori(29).
Relația dintre H. pyloriși rozacee a fost investigată de numeroși cercetători. Totuși, asocierea rămâne una controversată(30). În studiul realizat de Rebora a fost emisă pentru prima dată ipoteza conform căreia H. pylori ar putea fi implicat în patogeneza rozaceei, ipoteză care a avut la bază faptul că toți pacienții incluși în studiu au prezentat ameliorări ale afecțiunii în urma tratamentului cu metronidazol(26).
Mai târziu, și alte studii au susținut această teorie(28,31,32). În studiul condus de Gravina și colaboratorii, care a inclus 90 de pacienți cu rozacee, la 97,2% dintre pacienți s-a observat ameliorarea sau chiar dispariția leziunilor după eradicarea infecției(28). Totuși, unii cercetători infirmă existența unei legături între rozacee și infecția cu H. pylori(33,34). În studiul realizat de Herr și colaboratorii nu s-au observat ameliorări semnificative nici a eritemului și nici a leziunilor papulo-pustuloase în ceea ce privește atât pacienții care primeau tratament cu antibiotice, cât și grupul placebo(34). Studiul lui Myiachi sugerează că metronidazolul are efect antioxidant, atenuând stresul oxidativ prezent, prevenind și ameliorând leziunile de rozacee(35). Un rol în ameliorarea leziunilor l-ar juca și antagoniștii H2(36). Aceste efecte ar explica ameliorarea leziunilor de rozacee după tratamentul împotriva infecției cu H. pylori.
Printre argumentele care au condus la ipoteza conform căreia H. pylori poate fi implicat în patogeneza rozaceei se numără și asocierea bolii cu anumite afecțiuni gastrice (hipoclorhidrie, gastrită și anomalii ale mucoasei jejunale), dar și apariția sezonieră, fenomen prezent și la pacienții cu ulcer gastric(37).
Unii autori au susținut asocierea dintre infecția cu H. pylori și rozacee pe baza prevalenței mai crescute a infecției în rândul acestor pacienți. Studiul realizat de Argenziano a evidențiat că peste 80% dintre pacienții cu rozacee și dispepsie prezentau anticorpi anti-H. pylori și 6% dintre pacienții cu rozacee dar fără dispepsie prezentau acești anticorpi. În ceea ce privește Ac de tip IgA, proporțiile au fost de 62%, respectiv 6%. S-a observat că Ac, atât de tip IgG,câtși IgA, au fost mai frecvent prezenți la pacienții cu formele papuloase decât cele eritematoase. În plus, 75% dintre pacienții cu rozacee și dispepsie prezentau anticorpi anti-CagA(38). Mai multe studii prezintă o prevalență mai mare a infecției cu H. pylori în rândul pacienților cu rozacee față de grupul de control(28,31).
Szlachcic și colaboratorii evidențiază în studiul lor o prevalență mai crescută a H. pylori la pacienții cu rozacee față de grupul martor și ameliorarea leziunilor de rozacee după eradicarea infecției cu H. pylori. În plus, ei emit ipoteza conform căreia rozaceea este influențată nu doar de prezența H. pylori la nivelul mucoasei gastrice, ci și la nivelul mucoasei orale, iar lipsa ameliorării leziunilor după eradicarea microorganismului de la nivel gastric se poate datora persistenței acestuia la nivelul cavității orale(39). De asemenea, un studiu recent atrage atenția asupra faptului că H. pylori colonizează cavitatea orală. Astfel, după eradicarea infecției de la nivel gastric, au loc recăderi anuale în 13% din cazuri, din cauza colonizării care există la nivelul cavității orale(40).
Staphylococcus epidermidis
S. epidermidis este un coc gram-pozitiv şi reprezintă în jur de 90% din flora aerobă rezidentă de la nivel cutanat, fiind cel mai frecvent microorganism izolat de la nivelul florei cutanate(41).
În mai multe studii s-a obținut izolareaS. epidemidis din pustulele leziunilor pacienților cu rozacee. Whitfeld şi colaboratorii sugerează că S. epidermidis ar putea fi implicat în patogeneza rozaceei prin faptul că aceşti pacienți prezintă modificări ale vascularizației la nivel local. Astfel, se presupune că temperatura crescută ar putea influența microorganismul, care dintr-un comensal să devină patogen(42).
Studiile au pus în evidență diferențe între tulpinile de S. epidemidis izolate din leziunile de rozacee şi cele provenite de pe pielea normală. Astfel, se pare că cele din rozacee dețin factori de virulență capabili să stimuleze răspunsul imun. Sunt stimulați în special TLR(15).
Alte microorganisme
Studiul realizat de Fernandez-Obrego aduce în atenție rolul Chlamydia Pneumoniae în rozacee. Acesta a identificat că 8 dintre cei 10 pacienți incluşi în studiu prezentau anticorpi împotriva C. Pneumoniae, iar la 4 din 10 s-a detectat antigenul în biopsii de la nivel malar. Totuşi, rolul C. pneumoniae în patogeneza rozaceei rămâne neclar(43).
În studiul condus de Murilloşi colaboratorii s-a pusînevidențăpentru prima datăprezențaBartonellei quintana într-un Demodex, la un pacient cu un stadiu incipient de rozacee. Sunt necesare studii suplimentare pentru a se clarifica dacă Demodex reprezintă un vector pentru B. quintana(44).
Parodi și colaboratorii concluzionează în studiul lor că eradicarea suprapopulării bacteriene de la nivelul intestinului subțire (small intestinal bacterial overgrowth - SIBO) are efect benefic asupra leziunilor de rozacee, obținând regresia aproape completă a leziunilor. În plus, au observat că SIBO a fost mai frecventă în lotul cu rozacee decât în lotul de control(45). Totuși, Gravina și colaboratorii sugerează că SIBO nu ar juca un rol în patogeneza rozaceei(28).
Concluzii
Rozaceea este o afecțiune cronică multifactorială, cu o patogeneză complexă, dar incomplet elucidată. Numeroase studii evidențiază un potențial rol al microorganismelor în inițierea leziunilor din rozacee. Cele mai multe studii atribuie un rol microorganismelor Demodex şi H. pylori, dar încă nu există dovezi ferme care să susțină implicarea acestora în etiologia bolii. Rămân în continuare controverse şi întrebări fără răspuns, fiind necesare studii suplimentare.
Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.
Acknowledgement: This work was possible with the financial support of Young Researchers Grant from the Carol Davila University of Medicine and Pharmacy, no. 33884/11.11.2014 and 33897/11.11.2014
Bibliografie
Steinhoff M, Schauber J, Leyden JJ. New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings. J Am Acad Dermatol. 2013;69(6 Suppl 1):S15-26.
Steinhoff M, Buddenkotte J, Aubert J, et al. Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea. J Investig Dermatol Symp Proc. 2011;15(1):2-11.
Yamasaki K, Gallo RL. Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity. J Investig Dermatol Symp Proc. 2011;15(1):12-5.
Forsea D, Popescu R, Popescu CM. Compendiu de dermatologie și venerologie Editura Tehnică, 1996.
Wong F, Rayner-Hartley E, Byrne MF. Extraintestinal manifestations of Helicobacter pylori: a concise review. World J Gastroenterol. 2014;20(34):11950-61.
Wollina U. Recent advances in the understanding and management of rosacea. F1000Prime Rep. 2014;6:50.
Jarmuda S, O’Reilly N, Zaba R, et al. Potential role of Demodex mites and bacteria in the induction of rosacea. J Med Microbiol. 2012;61(11):1504-10.
Forton F, Germaux MA, Brasseur T, et al. Demodicosis and rosacea: epidemiology and significance in daily dermatologic practice. J Am Acad Dermatol. 2005;52(1):74-87.
Forton FM. Papulopustular rosacea, skin immunity and Demodex: pityriasis folliculorum as a missing link. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26(1):19-28.
Lacey N1, Delaney S, Kavanagh K, Powell FC. Mite-related bacterial antigens stimulate inflammatory cells in rosacea. Br J Dermatol. 2007;157(3):474-81.
Lazaridou E, Fotiadou C, Ziakas NG, et al. Clinical and laboratory study of ocular rosacea in northern Greece. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(12):1428-31.
Moravvej H, Dehghan-Mangabadi M, Abbasian MR, et al. Association of rosacea with demodicosis. Arch Iran Med. 2007;10(2):199-203.
Zhao YE, Guo N, Xun M, et al. Sociodemographic characteristics and risk factor analysis of Demodex infestation (Acari: Demodicidae). J Zhejiang Univ Sci B. 2011;12(12):998-1007.
Two AM, Wu W, Gallo RL, Hata TR. Rosacea: part I. Introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors. J Am Acad Dermatol. 2015;72(5):749-58.
Barco D, Alomar A. Rosacea. Actas Dermosifiliogr. 2008;99(4):244-56.
Forton F, Seys B. Density of Demodex folliculorum in rosacea: a case control study using standardized skin surface biopsy. Br J Dermatol. 1993; 128: 650–659.
Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat Med. 2007;13: 975–980.
Schauber J, Gallo RL. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system. J Allergy Clin Immunol. 2008; 122: 261–266.
Roitt IM. Hypersensibilite´ de type IV. In: Roitt, Brostoff, Male, editors. Immunologie. Traduit de l’anglais par Revillard JP et Fridman WH. De Boeck Universite´ Ed, 48 Ed; 1997. p. 329-40.
Lacey N, Delaney S, Kavanagh K, Powell FC. Mite-related bacterial antigens stimulate inflammatory cells in rosacea. Br J Dermatol. 2007;157:474–81.
Yamasaki K, Gallo RL. The molecular pathology of rosacea. J Dermatol Sci. 2009;55(2):77-81.
Marshall BJ, Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet 1984;1:1311-5.
Kao CY, Sheu BS, Wu JJ. Helicobacter pylori infection: An overview of bacterial virulence factors and pathogenesis. Biomed J. 2016;39(1):14-23.
Tüzün Y, Keskin S, Kote E. The role of Helicobacter pylori infection in skin diseases: facts and controversies. Clin Dermatol. 2010;28(5):478-82.
Franceschi F, Gasbarrini A. Helicobacter pylori and extragastric diseases. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(2):325-34.
Gravina A, Federico A, Ruocco E, et al. Helicobacter pylori infection but not small intestinal bacterial overgrowth may play a pathogenic role in rosacea. United European Gastroenterol J. 2015 Feb;3(1):17-24.
Baz K, Cimen MY, Kokturk A, et al. Plasma reactive oxygen species activity and antioxidant potential levels in rosacea patients: correlation with seropositivity to Helicobacter pylori. Int J Dermatol. 2004;43(7):494-7.
Bonamigo RR, Leite CS, Wagner M, Bakos L. Rosacea and Helicobacter pylori: interference of systemic antibiotic in the study of possible association. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2000;14(5):424-5.
Boixeda de Miquel D, Vázquez Romero M, Vázquez Sequeiros E, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication therapy in rosacea patients. Rev Esp Enferm Dig. 2006;98(7):501-9.
Utas S, Özbakir Ö, Turasan A, Utas C. Helicobacter pylori eradication treatment reduces the severity of rosacea. J Am Acad Dermatol 1999;40: 433-5.
Bamford JT, Tilden RL, Gangeness DE. Does Helicobacter pylori eradication treatment reduce the severity of rosacea? J Am Acad Dermatol. 2000;42(3):535-6.
Herr H, You CH. Relationship between Helicobacter pylori and rosacea: it may be a myth. J Korean Med Sci. 2000;15(5):551-4.
Miyachi Y. Potential antioxidant mechanism of action for metronidazole: implications for rosacea management. Adv Ther. 2001;18(6):237-43.
Abram K, Silm H, Maaroos HI, Oona M. Risk factors associated with rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24(5):565-71.
Kutlubay Z, Zara T, Engin B, et al. Helicobacter pylori infection and skin disorders. Hong Kong Med J. 2014;20(4):317-24.
Argenziano G, Donnarumma G, Iovene MR, et al. Incidence of anti-Helicobacter pylori and anti-CagA antibodies in rosacea patients. Int J Dermatol. 2003;42(8):601-4.
Szlachcic A. The link between Helicobacter pylori infection and rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16(4):328-33.
Yee JK. Helicobacter pylori colonization of the oral cavity: A milestone discovery. World J Gastroenterol. 2016;22(2):641-8.
Cogen AL. The role of staphylococcus epidermidis in cutaneous defense. 2009. University of Carolina, San Diego.
Whitfeld M, Gunasingam N, Leow LJ, et al. Staphylococcus epidermidis: a possible role in the pustules of rosacea. J Am Acad Dermatol. 2011;64(1):49-52.
Fernandez-Obregon A, Patton DL. The role of Chlamydia pneumoniae in the etiology of acne rosacea: response to the use of oral azithromycin. Cutis. 2007;79: 163–7.
Murillo N, Mediannikov O, Aubert J, Raoult D. Bartonella quintana detection in Demodex from erythematotelangiectatic rosacea patients. Int J Infect Dis. 2014;29:176-7.
Parodi A, Paolino S, Greco A, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in rosacea: clinical effectiveness of its eradication. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(7):759-64.