Rolul microorganismelor în patogeneza rozaceei

Introducere

Rozaceea este o boală cutanată inflamatorie cronică în apariția căreia par să fie implicați mai mulți factori, dar originea bolii rămâne încă necunoscută. În ultimii ani a fost emisă teoria conform căreia rozaceea se dezvoltă prin apariția unui răspuns imun înnăscut anormal față de diferiți factori de mediu, fapt ce conduce la inflamație şi modificări vasculare⁽¹⁾.

Răspunsul imun înnăscut și bariera epidermică joacă un rol important în patogeneza rozaceei. Țesutul cutanat la pacienții cu rozacee prezintă o susceptibilitate crescută la diverși stimuli precum toxine, modificări de temperatură, microorganisme, radiații ultraviolete. Celulele sistemului imun și cele care alcătuiesc bariera epidermică sub acțiunea acestor stimuli se activează eliberând o serie de citokine, chemokine, molecule antimicrobiene și radicali liberi de oxigen⁽²⁾. Studii recente atribuie un rol important catelicidinei, o peptidă care este eliberată ca răspuns la injuria epidermului în vederea apărării împotriva invaziei microbiene. Această peptidă pare a fi implicată în chemotaxia leucocitelor, în procesul de angiogeneză și în expresia componentelor matricei extracelulare⁽³⁾.

Rozaceea afectează porțiunea centrală a feței. În funcție de stadiu, se pot observa eritem, telangiectazii, papule sau pustule. Rozaceea poate fi clasificată în 4 stadii: eritem tranzitor, eritem persistent şi telangiectazic, papulo-pustule şi noduli mari inflamatori (figurile  1și 2)⁽⁴⁾. Cel mai frecvent, leziunile sunt simetrice⁽⁵⁾. Afectează în special adulții, fiind descrise puține cazuri la copii sau adolescenți. La nivel european, prevalența rozaceei este mai mare în nordul Europei (Suedia - 10%) față de sud (Germania - 2%). Este mai frecventă în rândul femeilor, dar rinofima se observă aproape exclusiv la bărbați⁽⁶⁾.

Demodex

Au fost descrise peste 100 de specii de Demodex, fiind izolate de la diferite mamifere şi de la om, prezentând  specificitate de specie. În cele mai multe cazuri nu este implicat în patologie, dar de exemplu Demodex canis produce o afecțiune severă la câini. În ceea ce priveşte omul, rolul Demodex în patologie este neclar şi controversat⁽⁷⁾.

Prevalența Demodex este de 100% în populația generală⁽⁸⁾. La om au fost descrise două specii de Demodex, folliculorum şi brevis, localizate în special la nivelul feței, scalpului şi toracelui superior. Demodex folliculorum se găseşte la nivelul infundibulului folicular, iar Demodex brevis la nivelul glandelor sebacee şi glandelor Meibomian⁽⁹⁾. A fost izolat şi din conductul auditiv extern sau zona genitală⁽⁷⁾. Din cauza localizării mai profunde, D. brevis este mai dificil de pus în evidență şi de aceea multe studii fac referire în principal la D. folliculorum⁽¹⁰⁾.

Demodex este un parazit care se găseşte la nivel cutanat la indivizi sănătoşi. Dar s-a observat că la pacienții cu rozacee, în zonele afectate se găseşte într-un număr crescut. În plus, se pare că Demodex este implicat în colonizarea cutanată cu diferite microorganisme, jucând rol de vector⁽¹¹⁾. Se presupune că Demodex este implicat şi în reacția inflamatorie din rozacee şi că ar conduce la trecerea din stadiul telangiectazic în cel papulo-pustular⁽¹²⁾.

S-a observat că numărul de paraziți Demodex creşte odată cu înaintarea în vârstă⁽⁷⁾. Pentru a determina prezența Demodex la nivel cutanat, se poate efectua o biopsie cutanată sau se poate utiliza o bandă adezivă, care este aplicată la nivelul feței, iar ulterior este analizată la microscop, unde sunt observați paraziții vii (standardized skin surface biopsy)⁽⁹⁾. Prin tehnica descrisă anterior se poate determina numărul de paraziți pe o anumită suprafață, prin banda adezivă fiind colectate partea superficială a stratului cornos şi conținutul foliculilor. Identificarea paraziților în urma examenului histopatologic este adeseori dificilă⁽¹³⁾.

De-a lungul timpului i s-a atribuit un rol parazitului Demodex în diferite afecțiuni dermatologice, precum rozaceea, dermatita periorală, dermatita seboreică, pitiriazisul folliculorum, alopecia seboreică sau blefarita⁽¹⁴⁾. Keratinocitele reprezintă o sursă de hrană pentru Demodex; astfel, acesta este responsabil de formarea de microleziuni la nivel epidermic, ceea ce îi permite penetrarea în derm. În plus, s-a pus în evidență că, în cazul pacienților cu rozacee, compoziția sebumului este diferită în comparație cu populația generală, ceea ce poate favoriza dezvoltarea parazitului^(7,10). Bariera cutanată fiind alterată, se pare că au loc stimularea receptorilor Toll‑like (TLR) şi expresia antigenelor parazitare. În plus, s-a observat că la nivelul foliculilor infectați la pacienții cu rozacee se află limfocite T, care secretă IL 17, cu rol în stimularea TLR⁽¹⁰⁾.

 

În rozacee s-a identificat o expresie crescută a receptorilor TLR2, care sunt activați în principal de contactul cu microorganisme. Astfel, în rozacee se presupune că un rol îl deține Demodex, prin eliberarea de chitină din structura sa⁽¹⁵⁾. Studii recente au pus în evidență niveluri crescute de catelicidine, unele dintre acestea negăsindu-se la nivelul pielii sănătoase, fiind implicate în eliberarea de factori proinflamatori de la nivelul keratinocitelor. În plus, catelicidinele sunt implicate şi în procesul de angiogeneză. Se consideră că D. folliculorum ar putea juca un rol în expresia şi funcția acestor peptide⁽¹⁶⁾. În plus, la pacienții cu rozacee s-au observat niveluri crescute de kalicreină 5, o protează care induce trecerea catelicidinei în forma sa activă, LL37. Activarea TLR conduce la niveluri crescute de kalicreină⁽¹⁵⁾.

S-a observat că, alături de TLR şi catelicidine, nivelul de NALP 3 este de 4 ori mai mare în rozaceea eritemato-telangiectazică şi de 10 ori mai mare în cea papulo-pustulară, ceea ce conduce la activarea inflamazomului interleukinei 1-beta, proces ce ar putea fi implicat în activarea răspunsului imun înnăscut în rozacee⁽¹⁷⁾.

Într-un studiu recent s-a pus în evidență că la pacienții cu rozacee se găsesc 12,8 Demodex/cm², în comparație cu lotul de control, unde valoarea a fost de 0,7 Demodex/cm²⁽¹⁸⁾. Yamasaki şi colaboratorii au sugerat că în rozacee rolul principal îl joacă mecanismele imune, care ulterior conduc la proliferarea excesivă a Demodex. În plus, aceştia aduc în discuție şi faptul că există cazuri de rozacee fără un număr crescut de Demodex^(19,20). Pentru a fi explicat acest fapt au fost emise mai multe ipoteze, printre care un răspuns fals negativ utilizând standardized skin surface biopsy sau prezența în special la acei pacienți a D. brevis, microorganism mai dificil de evidențiat. În plus, sunt studii care atestă inducerea unui fenomen de hipersensibilitate de tip întârziat de către parazit, care, de asemenea, implică evidențierea dificilă a acestuia^(8,21).

Bacillus oleronius

B. oleronius este un microorganism gram negativ, care a fost pus în evidență recent la un pacient cu rozacee prin disecția unui D. folliculorum. Se presupune că ar putea exista o relație de simbioză între cele două microorganisme^(11,22). Lacey a pus în contact antigene derivate din B. oleronius cu celule mononucleare extrase de la pacienți cu rozacee şi a observat că are loc stimularea proliferării acestora. Astfel a fost emisă ipoteza conform căreia pacienții cu rozacee vin în contact cu antigene din structura B. oleronius, fapt ce ar putea fi implicat în procesul inflamator prezent în această afecțiune^(11,23).

În plus, neutrofile recoltate de la indivizi sănătoşi au fost puse în contact cu antigene provenite de la B. oleronius şi s-a observat migrare celulară şi eliberare de metaloproteinaze, interleukina 8 şi TNF, ceea ce poate sta la baza procesului inflamator din rozacee⁽¹⁷⁾. În structura B. oleronius s-au identificat lipoproteine şi proteine de şoc termic ce reprezintă triggeri pentru TLR2, implicați în stimularea răspunsului imun înnăscut⁽¹⁾.

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori a fost descris pentru prima dată în 1984 de Marshall și Warren, fiind numit Campylobacter pyloridis⁽²⁴⁾. H. pylori este un microorganism gram negativ, care infectează aproximativ 50% din populație la nivel global. Studiile au demonstrat că microorganismul prezintă tropism pentru mucoasa gastrică, fiind implicat într-o serie de afecțiuni gastrointestinale, printre care se numără gastrita, ulcerul gastric și duodenal și adenocarcinomul gastric⁽²⁵⁾.

Printre mecanismele de virulență pe care le posedă se numără eliberarea de toxine, cele mai importante fiind cytotoxin associated gene A (CagA) și vacuolating cytotoxin A (VacA)⁽²⁵⁾. În funcție de expresia sau nu a acestor factori de virulență, tulpinile de H. pylori au fost clasificate în tipul 1, care eliberează cele două toxine, și tipul 2, care nu eliberează nici una dintre ele⁽²⁶⁾.

Pe lângă strânsa legătură între infecția cu H. pylori și afecțiunile gastrointestinale, există studii care sugerează că microorganismul este implicat în numeroase alte patologii extradigestive, incluzând afecțiuni cardiologice, hematologice, hepatobiliare, dar și dermatologice⁽²⁷⁾. Dintre afecțiunile dermatologice, rozaceea, urticaria cronică, psoriazisul și alopecia areata au fost cel mai frecvent asociate cu infecția cu H. pylori⁽⁵⁾.

Mecanismul prin care infecția cu H. pylori conduce la dezvoltarea leziunilor din rozacee este încă neclar. Unii autori au propus ca ipoteză faptul că H. pylori este implicat în creșterea nivelului de oxid nitric la nivel sanguin și tisular, responsabil de procesul inflamator și vasodilatația din rozacee. În plus, se pare că la pacienții infectați cu H. pylori s-au observat niveluri ridicate ale speciilor reactive de oxigen și scăderea compușilor antioxidanți. De asemenea, la pacienții cu rozacee s-au pus în evidență creșterea numărului de specii reactive de oxigen și ameliorarea leziunilor în urma administrării de agenți antioxidanți⁽²⁸⁾. Se pare că sub acțiunea proteinei Cag A, epiteliul gastric secretă citokine, în special IL8. Eliberarea acestor citokine are efect stimulator asupra celulelor inflamatorii (neutrofile, limfocite T, bazofile). Activarea neutrofilelor conduce la eliberarea de radicali liberi de oxigen și oxid nitric, proces care are ca rezultat lezarea endoteliului⁽²⁶⁾.

În lumina acestor observații, cu toate acestea, Baz și colaboratorii, în studiul lor, au concluzionat că stresul oxidativ în rozacee este prezent indiferent de prezența sau absența infecției cu H. pylori⁽²⁹⁾.

Relația dintre H. pylori și rozacee a fost investigată de numeroși cercetători. Totuși, asocierea rămâne una controversată⁽³⁰⁾. În studiul realizat de Rebora a fost emisă pentru prima dată ipoteza conform căreia H. pylori ar putea fi implicat în patogeneza rozaceei, ipoteză care a avut la bază faptul că toți pacienții incluși în studiu au prezentat ameliorări ale afecțiunii în urma tratamentului cu metronidazol⁽²⁶⁾. 

Mai târziu, și alte studii au susținut această teorie^(28,31,32). În studiul condus de Gravina și colaboratorii, care a inclus 90 de pacienți cu rozacee, la 97,2% dintre pacienți s-a observat ameliorarea sau chiar dispariția leziunilor după eradicarea infecției⁽²⁸⁾. Totuși, unii cercetători infirmă existența unei legături între rozacee și infecția cu H. pylori^(33,34). În studiul realizat de Herr și colaboratorii nu s-au observat ameliorări semnificative nici a eritemului și nici a leziunilor papulo-pustuloase în ceea ce privește atât pacienții care primeau tratament cu antibiotice, cât și grupul placebo⁽³⁴⁾. Studiul lui Myiachi sugerează că metronidazolul are efect antioxidant, atenuând stresul oxidativ prezent, prevenind și ameliorând leziunile de rozacee⁽³⁵⁾. Un rol în ameliorarea leziunilor l-ar juca și antagoniștii H2⁽³⁶⁾. Aceste efecte ar explica ameliorarea leziunilor de rozacee după tratamentul împotriva infecției cu H. pylori.

Printre argumentele care au condus la ipoteza conform căreia H. pylori poate fi implicat în patogeneza rozaceei se numără și asocierea bolii cu anumite afecțiuni gastrice (hipoclorhidrie, gastrită și anomalii ale mucoasei jejunale), dar și apariția sezonieră, fenomen prezent și la pacienții cu ulcer gastric⁽³⁷⁾.

Unii autori au susținut asocierea dintre infecția cu H. pylori și rozacee pe baza prevalenței mai crescute a infecției în rândul acestor pacienți. Studiul realizat de Argenziano a evidențiat că peste 80% dintre pacienții cu rozacee și dispepsie prezentau anticorpi anti-H. pylori și 6% dintre pacienții cu rozacee dar fără dispepsie prezentau acești anticorpi. În ceea ce privește Ac de tip IgA, proporțiile au fost de 62%, respectiv 6%. S-a observat că Ac, atât de tip IgG, cât și IgA, au fost mai frecvent prezenți la pacienții cu formele papuloase decât cele eritematoase. În plus, 75% dintre pacienții cu rozacee și dispepsie prezentau anticorpi anti-CagA⁽³⁸⁾. Mai multe studii prezintă o prevalență mai mare a infecției cu H. pylori în rândul pacienților cu rozacee față de grupul de control^(28,31).

Szlachcic și colaboratorii evidențiază în studiul lor o prevalență mai crescută a H. pylori la pacienții cu rozacee față de grupul martor și ameliorarea leziunilor de rozacee după eradicarea infecției cu H. pylori. În plus, ei emit ipoteza conform căreia rozaceea este influențată nu doar de prezența H. pylori la nivelul mucoasei gastrice, ci și la nivelul mucoasei orale, iar lipsa ameliorării leziunilor după eradicarea microorganismului de la nivel gastric se poate datora persistenței acestuia la nivelul cavității orale⁽³⁹⁾. De asemenea, un studiu recent atrage atenția asupra faptului că H. pylori colonizează cavitatea orală. Astfel, după eradicarea infecției de la nivel gastric, au loc recăderi anuale în 13% din cazuri, din cauza colonizării care există la nivelul cavității orale⁽⁴⁰⁾.

Staphylococcus epidermidis

S. epidermidis este un coc gram-pozitiv şi reprezintă în jur de 90% din flora aerobă rezidentă de la nivel cutanat, fiind cel mai frecvent microorganism izolat de la nivelul florei cutanate⁽⁴¹⁾.

În mai multe studii s-a obținut izolarea S. epidemidis din pustulele leziunilor pacienților cu rozacee. Whitfeld şi colaboratorii sugerează că S. epidermidis ar putea fi implicat în patogeneza rozaceei prin faptul că aceşti pacienți prezintă modificări ale vascularizației la nivel local. Astfel, se presupune că temperatura crescută ar putea influența microorganismul, care dintr-un comensal să devină patogen⁽⁴²⁾.

Studiile au pus în evidență diferențe între tulpinile de S. epidemidis izolate din leziunile de rozacee şi cele provenite de pe pielea normală. Astfel, se pare că cele din rozacee dețin factori de virulență capabili să stimuleze răspunsul imun. Sunt stimulați în special TLR⁽¹⁵⁾.

Alte microorganisme

Studiul realizat de Fernandez-Obrego aduce în atenție rolul Chlamydia Pneumoniae în rozacee. Acesta a identificat că 8 dintre cei 10 pacienți incluşi în studiu prezentau anticorpi împotriva C. Pneumoniae, iar la 4 din 10 s-a detectat antigenul în biopsii de la nivel malar. Totuşi, rolul C. pneumoniae în patogeneza rozaceei rămâne neclar⁽⁴³⁾.

În studiul condus de Murillo şi colaboratorii s-a pus în evidență pentru prima dată prezența Bartonellei quintana într-un Demodex, la un pacient cu un stadiu incipient de rozacee. Sunt necesare studii suplimentare pentru a se clarifica dacă Demodex reprezintă un vector pentru B. quintana⁽⁴⁴⁾.

Parodi și colaboratorii concluzionează în studiul lor că eradicarea suprapopulării bacteriene de la nivelul intestinului subțire (small intestinal bacterial overgrowth - SIBO) are efect benefic asupra leziunilor de rozacee, obținând regresia aproape completă a leziunilor. În plus, au observat că SIBO a fost mai frecventă în lotul cu rozacee decât în lotul de control⁽⁴⁵⁾. Totuși, Gravina și colaboratorii sugerează că SIBO nu ar juca un rol în patogeneza rozaceei⁽²⁸⁾.

Concluzii

Rozaceea este o afecțiune cronică multifactorială, cu o patogeneză complexă, dar incomplet elucidată. Numeroase studii evidențiază un potențial rol al microorganismelor în inițierea leziunilor din rozacee. Cele mai multe studii atribuie un rol microorganismelor Demodex şi H. pylori, dar încă nu există dovezi ferme care să susțină implicarea acestora în etiologia bolii. Rămân în continuare controverse şi întrebări fără răspuns, fiind necesare studii suplimentare.

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Acknowledgement: This work was possible with the financial support of Young Researchers Grant from the Carol Davila University of Medicine and Pharmacy, no. 33884/11.11.2014 and 33897/11.11.2014