Patogeneza infecţioasă și antibioterapia hidradenitei supurative

Introducere

Hidradenita supurativă (HS), cunoscută și sub denumirile de hidrosadenită, acnee inversă, maladia Verneuilh, sindrom de obstrucție foliculară sau apocrinită, a fost definită drept „o afecțiune cutanată inflamatorie, cronică, recurentă, invalidantă a foliculului pilos, ce apare mai frecvent după pubertate și se caracterizează clinic prin leziuni inflamatorii dureroase, profunde, dispuse la nivelul regiunilor bogate în glande apocrine, cel mai adesea axilar, inghinal și anogenital“^(1,2).

La nivel internațional, nu există date epidemiologice care să reflecte frecvența exactă a HS, valorile raportate până în prezent variind semnificativ de la un centru la altul^(3,4). În Statele Unite ale Americii, un studiu retrospectiv ce a inclus peste 15 milioane de pacienți a evidențiat o prevalență a HS în anul 2007 de 0,053%⁽⁵⁾. A predominat sexul feminin, la care a fost decelat un risc de aproximativ trei ori mai mare comparativ cu sexul masculin⁽⁵⁾. În Europa, prevalențele raportate au fost de 1% în Franța⁽⁶⁾ și în Danemarca⁽³⁾, rezultatele fiind obținute în urma efectuării screeningului populațional prin chestionar, metodă care implică totuși riscul de a supradiagnostica afecțiunea. În România nu există rapoarte asupra epidemiologiei HS.

Deși HS este o patologie rară, aceasta este asociată cu un important impact fizic, emoțional și social⁽⁷⁾. Studii recente au evidențiat afectarea semnificativă a indicilor de calitate a vieții, mai pregnantă comparativ cu alte afecțiuni dermatologice precum neurofibromatoza de ti I, urticaria cronică, dermatita atopică sau chiar psoriazisul^(7,8). Durerea, dispoziția leziunilor în regiunea ano-genitală, gradul de severitate al bolii sunt factori care influențează direct starea psihică a pacienților. Într-un studiu efectuat în departamentul de dermatologie al clinicii Mayo din Statele Unite ale Americii, aproximativ 42,9% dintre cei 268 de pacienți diagnosticați cu HS sufereau concomitent de depresie⁽⁹⁾.

Diagnosticul de HS se stabilește pe baza informațiilor anamnestice și a tabloului clinic caracteristic. Astfel, sunt sugestive următoarele: un istoric familial de HS⁽¹⁾; un istoric personal de cel puțin două episoade eruptive cutanate pe durata a șase luni, manifestate prin leziuni inflamatorii, supurative, recurente, dispuse la nivelul regiunilor de elecție⁽¹⁾; dezvoltarea de noduli, ce pot evolua prin formarea unor traiecte sinuzale și confluarea în abcese dureroase ce pot fistuliza la nivel cutanat; obstrucția cronică, profundă a foliculului pilosebaceu și dezvoltarea de cicatrice invalidante⁽¹⁰⁾. Deși HS nu este o afecțiune inflamatorie de etiologie infecțioasă, microorganisme comensale cutanate ori bacterii patogene pot agrava simptomatologia pacienților. Totuși, se consideră drept diagnostic pentru HS un rezultat bacteriologic negativ sau care evidențiază prezența microbiotei cutanate^(1,11).

Biopsiile nu sunt recomandate în mod standardizat, dar, pentru o mai bună înțelegere a mecanismelor fiziopatologice, este importantă observarea semnelor histopatologice: hiperkeratinizarea foliculului pilos, asociată cu ocluzia acestuia, urmată de dilatația sa și de apariția unui infiltrat inflamator perifolicular, alcătuit inițial din polimorfonucleare, ulterior având un aspect de tip granulomatos⁽¹²⁾. Modificările descrise conduc la formarea unui chist⁽¹²⁾.

Deși au mai fost propuse și alte sisteme de clasificare clinică a HS, cel mai util pentru stabilirea unei abordări terapeutice optime rămâne acela tradițional, Hurley, în care există trei stadii de severitate⁽¹³⁾:

• Stadiul I - formarea de abcese, unice sau multiple, fără traiecte sinuzale și fără semne de cicatrizare.
• Stadiul II - abcese recurente cu traiecte sinuzale și cicatrizare.
• Stadiul III – afectare difuză sau multiple abcese și traiecte interconectate, dispuse pe întreaga suprafață afectată.

Mai recent, în vederea monitorizării mai facile a pacienților incluși în studii clinice, a fost propusă evaluarea medicală globală (Physician Global Assessment - PGA), ce stabilește șase stadii clinice de severitate⁽¹⁴⁾:

• Absentă: fără noduli inflamatori sau neinflamatori.
• Minimă: prezența nodulilor neinflamatori.
• Ușoară: mai puțin de cinci noduli inflamatori/ un abces sau o fistulă cutanată și nici un nodul inflamator.
• Moderată: mai mult de cinci noduli inflamatori/ un abces și unul sau mai mulți noduli inflamatori/ 2-5 abcese sau fistule și mai puțin de 10 noduli inflamatori.
• Severă: 2-5 abcese sau fistule și 10 sau mai mulți noduli inflamatori.
• Foarte severă: mai mult de cinci abcese și fistule cutanate.

Complicațiile infecțioase, cele neoplazice, precum carcinomul spinocelular, ce se pot dezvolta secundar procesului inflamator cronic local, mobilitatea redusă prin cicatricele extinse contribuie la morbiditatea și chiar mortalitatea prin HS⁽¹⁵⁾. Mai mult, tabloul clinic impresionant al HS poate fi completat de comorbidități invalidante, precum: bolile inflamatorii intestinale (Boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragică), spondilartropatii, alte patologii incluse în sindromul de ocluzie foliculară, precum acneea conglobată și foliculita decalvantă a scalpului, boala Behçet și altele^(1,16).

Deși incomplet elucidată, etiologia HS este multifactorială, fiind implicate: moștenirea genetică, fumatul, prezența sindromului metabolic, complicațiile infecțioase recidivante⁽¹⁷⁾, dezvoltarea de biofilme bacteriene, un răspuns imunitar aberant. În absența unei patogeneze clare, în prezent se consideră că HS este o afecțiune inflamatorie, nu infecțioasă, chiar dacă la nivelul leziunilor este prezentă o microbiotă polimorfă. Semnele clinice de infecție pot fi prezente, însă rezultatele adeseori inconcludente ale examenelor microbiologice, precum și eșecul terapiei cu medicamente antibiotice nu au condus la stabilirea unui rol clar al infecțiilor bacteriene în patogeneza HS, fiind considerate secundare proceselor diskeratozice foliculare.

În acest articol de tip review am urmărit să analizăm impactul infecțiilor bacteriene asupra evoluției HS, dar și utilitatea terapiei cu antibiotice în managementul acestei afecțiuni.

Hidradenita supurativă - afecțiune inflamatorie cu factor declanșator infecțios?

În ultimul deceniu, atenția comunității științifice s-a concentrat asupra similitudinilor patogenetice ale HS și ale bolii Crohn, afecțiune inflamatorie intestinală, precum hiperactivitatea imunității înnăscute cu posibil factor declanșator infecțios sau răspunsul ambelor patologii la terapia imunomodulatoare anti-TNF alfa⁽¹⁸⁾. În HS s-a observat o expresie membranară crescută keratinocitară a receptorilor toll-like (TLR)^(18,19). Aceștia sunt activați de molecule asociate microorganismelor patogene (pathogen-associated molecular patterns - PAMP), precum lipopolizaharidul bacteriilor gram-negative, declanșând cascade activatoare intracelulare proapoptotice sau proinflamatorii, cu producerea de citokine și chemokine⁽¹⁸⁾. Infecțiile cronice din HS mențin un răspuns inflamator cutanat persistent⁽¹⁸⁾, ceea ce conduce la o hiperplazie epidermică psoriaziformă⁽¹²⁾, cu ocluzia foliculilor piloși și, implicit, cu apariția de noi leziuni.

O reală provocare a diagnosticului bacteriologic al HS este reprezentată de dificila misiune a specialistului microbiolog de a diferenția microbiota comensală de cea patogenă. Numeroase studii s-au concentrat asupra descrierii leziunilor de HS din punct de vedere bacteriologic și au ajuns la concluzia că cele mai multe dintre acestea erau fie sterile, fie colonizate cu floră microbiană saprofită^(20,21). Mai recent, a fost demonstrată implicarea bacteriilor cu fenotipul producător de biofilme în patogeneza HS, fapt care aduce noi perspective atât asupra diagnosticului bacteriologic, cât și a răspunsului la tratament al infecțiilor din această dermatoză cronică inflamatorie.

Biofilmele bacteriene sunt compuse din comunități mono‑ sau polimicrobiene, încorporate într-o matrice mucopolizaharidică. Această arhitectură aparte conferă microorganismelor toleranță la substanțele antimicrobiene și față de mecanismele de protecție ale gazdei, astfel încât determină infecții cronice^(22,23). Mai mult, în funcție de disponibilitatea nutrienților și a oxigenului în cadrul biofilmului, microorganismele se diferențiază metabolic. Atunci când există un deficit nutritiv, se pot diferenția subtipurile „dormante“ și de tip „persister“, cu un metabolism redus⁽²⁴⁾. Aceste fenotipuri prezintă toleranță la antibiotice și rate de multiplicare reduse, fără să se dezvolte pe mediile de cultură uzuale⁽²²⁾. Astfel s-ar putea explica situațiile paradoxale observate în HS: persistența infecțiilor, în ciuda antibioterapiei efectuate corect, conform susceptibilității microorganismelor la substanțe antimicrobiene; rezultatele neconcludente ale examenului bacteriologic, negative ori cu evidențierea microbiotei comensale^(25,26).

Matusiak L et al. (2014) au caracterizat sensibilitatea la antibiotice a  microorganismelor izolate prin tehnici de cultură clasice, în aerobioză, de la nivelul leziunilor de HS⁽²⁷⁾. Speciile bacteriene cel mai frecvent izolate au fost Staphylococcus epidermidis (22%), urmat, în proporții egale, de Proteus mirabilis și Staphylococcus aureus (13,6%), Enterococcus faecalis (11.9%) și de alte specii din familia Enterobacteriaceae⁽²⁷⁾. Majoritatea prelevatelor au fost polimicrobiene⁽²⁷⁾. A fost detectată o rezistență crescută la antibiotice. Aproximativ trei sferturi dintre tulpini au fost rezistente la monobactami și mai mult de jumătate la tetracicline, la macrolide, trimetoprim/sulfametoxazol, respectiv la lincosamide⁽²⁷⁾.

Rezultatele obținute în acest studiu, precum și din alte studii asemănătoare descrise în literatura de specialitate au condus la următoarea grupare a microorganismelor izolate de la nivelul leziunilor de HS:

• Specii de Staphylococcus (S. aureus și stafilococi coagulazo-negativi).
• Bacterii din microbiota intestinală (Enterococcus spp., Enterobacteriaceae).
• Anaerobi.

Atât S. aureus, cât și stafilococii coagulazo-negativi aparțin microbiotei comensale cutanate și în general se pune întrebarea: când și cum ar putea avea un rol patogen? Sunt aceste bacterii cauza principală în fiziopatologia HS sau doar colonizatori ai unor leziuni inflamatorii preexistente?

S. aureus a fost considerat principalul agent bacterian implicat în patogeneza HS, dar, conform unor date mai recente, s-a observat faptul că acest microorganism este implicat în fazele incipiente ale bolii, fiind responsabil de fenomenele inflamatorii și de necroza foliculului pilosebaceu⁽²⁷⁾. În plus, Matusiak L et al. (2014)  au evidențiat faptul că S. aureus a fost izolat predominant de la pacienți fumători, subliniind faptul că nicotina promovează colonizarea și multiplicarea acestui agent patogen, cu o evoluție nefavorabilă a HS^(27,28).

Pe de altă parte, Sartorius K et al. (2012) au prelevat probe de la nivelul dermului profund utilizând LASER‑ul CO_2, în vederea identificării microorganismelor prin tehnici de cultură aerobă și anaerobă, în exacerbările de HS. Majoritatea pacienților au avut infecții polimicrobiene, cu asocieri de până la opt specii bacteriene diferite⁽²⁹⁾. Astfel, de la nivel axilar și genital au fost izolați predominant stafilococi coagulazo-negativi precum S. hominis, S. epidermidis și S. haemolyticus, Micrococcus luteus sau Micrococcus varians. Majoritatea pacienților au prezentat atât superficial, cât și în profunzimea leziunilor Corynebacterium spp.⁽²⁹⁾ Microorganisme anaerobe precum Clostridium spp., Prevotella spp. și/sau Propionibacterium spp. au fost, de asemenea, identificate⁽²⁹⁾. Deși s-a observat faptul că infecțiile cu stafilococi coagulazo-negativi au în general o evoluție subacută, microorganismele sunt capabile să dezvolte biofilme, cu persistența acestora la nivelul leziunilor cutanate sau la nivelul dispozitivelor medicale implantabile^(29). Mai mult, pot determina exacerbări infecțioase la pacienți imunodeprimați⁽²⁹⁾.

În plus, S. lugdunensis, o specie virulentă de stafilococi coagulazo-negativi ce colonizează în general regiunea inghinală și perineală, a fost descrisă inițial ca fiind cea mai importantă cauză a infecției postchirurgicale în HS^(27,30,31). Recent, alte studii au accentuat faptul că S. lugdunensis ar fi responsabil de formarea abceselor de la nivelul HS⁽³⁰⁾. Rolul său real în fiziopatologia HS rămâne a fi stabilit.

Numeroase bacterii ce aparțin florei intestinale, precum Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabillis, Enterococcus faecalis, au fost izolate frecvent de la nivelul leziunilor, dar rolul acestora în patogeneza HS nu este cunoscut⁽²⁷⁾.

De asemenea, bacterii anaerobe precum Propionibacterium acnes, Propionibacterium granulosum, Corynebacterium spp. au fost identificate în leziunile profunde și superficiale ale HS, însă nici în acest caz nu s-a stabilit un mecanism clar fiziopatologic^(29,32).

O altă ipoteză patogenică a HS a fost sugerată de Nikolakis G et al. (2015), care a evidențiat faptul că, pe fondul unui răspuns imunitar înnăscut aberant, microbiota comensală devine patogenă, fenomen asemănător microorganismelor oportuniste în imunodepresie⁽³³⁾.

Tratamentul hidradenitei supurative

În absența unor date calitative și cantitative asupra colonizării bacteriene,  este dificilă misiunea stabilirii unui tratament medical precis cu rezultate favorabile. Având în vedere complexitatea și diversitatea microbiologică a HS, principala întrebare ar putea fi: care este abordarea terapeutică optimă?

Urmărind datele din literatura medicală, putem observa faptul că în tratamentul uzual al HS sunt incluse multiple clase de medicamente: antibiotice, antiinflamatoare, retinoizi, hormoni, analgezice și imunosupresoare, ce pot fi asociate uneori cu tratamentul chirurgical sau LASER⁽¹⁾. Întrucât calitatea vieții unui pacient diagnosticat cu HS este semnificativ afectată, se recomandă deseori un suport psihologic⁽¹⁾. Alte măsuri nefarmacologice sunt reprezentate de: menținerea unei igiene riguroase, evitarea traumatismelor, evitarea fumatului, menținerea unei greutăți constante, cu un indice de masă corporală cuprins între 19 și 25⁽¹⁾.

Problema majoră în cazul hidradenitei supurative este reprezentată de abordarea terapeutică, întrucât nu există un tratament ideal eficient. Au fost luate în considerare multiple modalități terapeutice.

Antibioterapia. Prezența bacteriei la nivelul leziunii nu este sinonimă cu infecția, iar biofilmul nu este constant în patologia HS. Așadar, care este principala țintă a tratamentului, mai ales când flora bacteriană este frecvent rezistentă la antibioticele recomandate?

În prezent, în toate stadiile de severitate ale HS se recomandă ca primă linie de tratament antibioterapia, dar provocarea reală rămâne aceea de a alege antibioticul potrivit chiar dacă microbiologia HS este incomplet înțeleasă.

În general, terapia topică cu clindamicină 0,1% este indicată în stadiul I sau în formele ușoare ale stadiului II al HS⁽¹⁾. Atât efectele adverse, precum afecțiunile gastrointestinale, cât și dezvoltarea rezistenței la antibiotice pot apărea pe parcursul tratamentului. În aceste cazuri, trebuie documentate și luate în considerare anumite măsuri. Ca primă linie de tratament, clindamicina topică 0,1% se asociază cu terapia sistemică cu tetraciclină 500 mg, însă nu trebuie neglijate cele mai frecvente efecte adverse ale acesteia: fotosensibilitatea și toxicitatea renală⁽¹⁾.

O altă alternativă este reprezentată de terapia combinată clindamicină 300 mg de două ori pe zi și rifampicină 600 mg, o dată sau de două ori pe zi, recomandată frecvent pacienților care nu răspund la măsurile convenționale de tratament⁽¹⁾. Totuși, medicamentele pot determina reacții adverse importante, în special hepatice sau gastrointestinale, incluzând și infecțiile cu Clostridium difficile⁽¹⁾. Un lucru demn de luat în considerare este faptul că rifampicina este un inductor puternic al citocromului P450, astfel încât poate influența metabolismul și toxicitatea altor substanțe metabolizate pe aceeași cale, precum contraceptivele orale⁽¹⁾.

Conform studiului realizat de Join-Lambert et al. (2011), pentru stadiile II și III ale HS se recomandă o terapie sistemică formată prin asocierea a trei antibiotice precum: rifampicină - moxifloxacin - metronidazol, deseori precedată de terapia sistemică cu ceftriaxonă⁽³⁴⁾. Și în acest caz au fost subliniate posibilele efecte adverse, precum fotosensibilitatea și infecțiile cu levura Candida albicans⁽³⁴⁾.

Un posibil algoritm terapeutic a fost sugerat de Matusiak L et al. (2014), indicând de primă intenție antibioterapia cu amoxicilină/acid clavulanic sau cea cu fluorochinolone⁽²⁷⁾. Alte opțiuni ar fi reprezentate de terapia combinată clindamicină și rifampicină sau de triterapia cu rifampicină, moxifloxacin și metronidazol⁽²⁷⁾. Ca tratament de întreținere s-a recomandat administrarea de tetracicline, datorită efectului antiinflamator al acestei clase de antibiotice⁽²⁷⁾.

Terapia antiinflamatorie. Adițional terapiilor mai sus enumerate se recomandă și antiinflamatoarele nesteroidiene, datorită efectului antipiretic și antiinflamator al acestora⁽¹⁾. Aceste medicamente acționează prin blocarea ciclooxigenazei, conducând la reducerea producției de prostaglandine și, implicit, a inflamației.

În același context, medicația antiinflamatorie reprezentată de corticosterozii injectați intralezional – triamcinolon acetonide 5-10 mg/ml – și-a dovedit eficacitatea reducând considerabil inflamația⁽¹⁾. Deseori, aceasta se asociază cu corticoterapia sistemică (0,5-0,7 mg/kgc prednisolon per os), ce are efecte atât antiinflamatorii, cât și imunosupresoare, antiproliferative și vasoconstrictoare⁽¹⁾.

Printre numeroasele recomandări terapeutice din HS se regăsește și dapsona, întrucât are atât proprietăți antibacteriene, cât și antiinflamatoare, demonstrându-și eficacitatea în dermatozele asociate cu infiltrat neutrofilic și complexe imune circulante⁽¹⁾.

Terapia imunomodulatoare. În concordanță cu unele studii care descriu defectul imunologic din cadrul HS, tratamentul imunomodulator reprezentat de gama-globulinele intramusculare a fost, de asemenea, recomandat, întrucât suprimă inflamația și modulează diferite cascade imunologice^(1,35). În plus, suplimentarea cu zinc a fost frecvent recomandată în terapia HS, deoarece are atât efecte antiinflamatoare, cât și antiandrogenice⁽¹⁾.

Terapia biologică. În urma revizuirii unor date din studiile anterioare, s-a constatat că ocluzia porțiunii superioare a foliculului pilosebaceu este datorată infiltratului inflamator perifolicular.^(12,28). Luând acest lucru în considerare, terapia biologică cu anticorpi monoclonali anti-TNF alpha (ex.: adalimumab, infliximab) a fost inițiată cu scopul de a suprima expresia citokinelor. Într‑un studiu comparativ, s-a dovedit faptul că eficacitatea infliximabului, administrat 5 mg/kgc, i.v., este superioară celei a adalimumabului, administrat 40 mg o dată pe săptămână, timp de 3 luni⁽³⁶⁾. Cu toate acestea, adalimumabul este singurul medicament biologic aprobat de Food and Drug Administration pentru tratamentul HS.

Terapia cu retinoizi. Datorită mecanismului de acțiune asupra foliculului pilosebaceu, retinoizii (ex. isotretionin, acitretin) au fost incluși în managementul terapeutic al HS. Mai mult, s-a demonstrat că ei ar avea și rol antiinflamator, acționând asupra chemotaxiei monocitelor⁽³⁷⁾. Un lucru demn de luat în considerare este mecanismul de acțiune al acitretinului întrucât acesta influențează în mod direct rata de proliferare a keratinocitelor⁽³⁷⁾. De asemenea, el reduce inflamația de la nivelul dermului și epidermului, inhibând chemotaxia polimorfonuclearelor⁽³⁷⁾. În prezent, nu există date suficiente care să demonstreze eficacitatea pe termen lung a retinoizilor în tratamentul HS, astfel încât utilizarea lor este contestată.

Terapia hormonală. De asemenea, și terapia hormonală și-a demonstrat eficiența prin acțiunea andiandrogenicelor, precum ciproterona (100 mg/zi) și estrogeni⁽¹⁾.

Tratamentul chirurgical. În stadiile severe de HS sau în cazurile refractare, se recomandă abordarea chirurgicală, asociată cu terapia medicamentoasă și regim igieno-dietetic⁽¹⁾. Această combinație s-a dovedit a fi cea mai eficientă în prevenirea apariției de noi leziuni, precum și în controlul progresiei bolii. Așadar, ca prim pas operator se îndepărtează tractul sinusal epitelizat și detritusurile celulare asociate, urmat de eliminarea țesuturilor inflamate și a secrețiilor⁽¹⁾. Alături de metodele chirurgicale convenționale, vaporizarea țesuturilor cu ajutorul LASER-elor CO₂ sau erbium pot contribui la obținerea unor rezultate terapeutice optime^(38,39). Studii adiționale sunt necesare pentru a determina cu exactitate eficiența terapiei LASER pe termen lung în HS.

Concluzii

În vederea elucidării enigmelor patogenetice, propunem două direcții principale de cercetare: analiza profilului de virulență al microorganismelor și corelarea acestuia cu răspunsul gazdei la injuria bacteriană; descrierea comunităților bacteriene din cadrul biofilmelor, atât din punct de vedere arhitectural, cât și fiziologic, prin analiza aprofundată a mecanismelor de comunicare intercelulare. Tehnicile de diagnostic modern, precum cele de biologie moleculară sau de tip FISH (fluorescent in situ hybridization), ar putea fi utile în acest demers.

Cumulând datele revizuite, considerăm că, într-adevăr, antibioterapia joacă un rol important în managementul HS pe termen lung, în principal datorită efectului antiinflamator, și nu al eliminării agentului patogen infecțios. Terapia ar trebui inițiată în concordanță cu profilul de sensibilitate la antibiotice al microorganismelor izolate în laborator, fiind individualizată în funcție de severitatea HS, de tratamentele anterioare, de interacțiunile medicamentoase și comorbiditățile fiecărui pacient. Mai mult, asocierea antibioterapiei cu medicația biologică anti-TNF alfa reprezintă o alternativă eficientă de tratament, care poate ameliora semnificativ calitatea vieții pacienților, în special în stadiile severe de boală.

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.