Miastenia gravis în practica medicului de medicină generală

Generalităţi

Miastenia gravis (MG) se caracterizează prin slăbiciune musculară scheletică fluctuantă, nedureroasă, cu afectare oculară, bulbară, respiratorie, a muşchilor membrelor şi care se agravează în special seara sau la efort. Pacienţii acuză oboseală uşoară, tulburări de vedere sau dificulăţi la masticaţie; fiind o boală autoimună mediată de anticorpi cu sediul de acţiune asupra joncţiunii neuromusculare, tratamentul de întreţinere vizează administrarea de preparate imunomodulatoare. Managementul acestei boli variază în diferite ţări, dar steroizii şi imunosupresoarele au fost utilizate de mult timp combinate cu inhibitori ai colinesterazei. Rata mortalităţii a scăzut de la 30% în anii 1950 la 10% în 2000, dar remisiunile complete rămân staţionare. Din cauza administrării pe termen lung, imunosupresia care s-a iniţiat cu o doză moderată şi gradual crescută, până la doze mari de steroizi, a generat o paletă diversă de tulburări, precum hipertensiune arterială, osteoporoză cortizonică, osteonecroză aseptică, boli infecţioase, diabet zaharat, ulcer gastric, depresie şi psihoză cortizonică⁽¹⁾.

Epidemiologie

Miastenia gravis este o afecţiune autoimună, cu o prevalenţă de 0,5-2,4 pacienţi/100.000 de locuitori⁽²⁾. Aproximativ 10% dintre pacienţi sunt copii şi adolescenţi. A fost raportată preponderenţa feminină în MG cu debut precoce, existând, pe de altă parte, o creştere a prevalenţei şi incidenţei MG cu debut tardiv în întreaga lume. În afară de profilul serologic al autoanticorpilor, MG poate fi clasificată în funcţie de localizarea deficitului (ocular versus generalizat), de vârsta de apariţie a simptomelor şi de patologia timusului.

Imunopatologie

Joncţiunea neuromusculară nu posedă barieră hematonervoasă, astfel încât anticorpii atacă uşor componentele sale. Cel mai specific anticorp al pacienţilor cu MG este anticorpul antireceptor pentru acetilcolină (AChR) şi se găseşte la 85% dintre pacienţii cu MG generalizată şi la 50% dintre pacienţii cu MG oculară. Există diferite tipuri de anticorpi în acest sens: izotipul AChR este reprezentat de imunoglobulina G-IgG1 sau IgG3- şi, prin urmare, citotoxicitatea celulară va fi dependentă de anticorpi, iar citotoxicitatea dependentă de complement are ca principal mecanism imunopatologic distrugerea membranei joncţiunii prin blocarea competitivă reversibilă a receptorilor. Aproximativ 70% dintre cazurile seronegative pentru AChR sunt, într-adevăr, seropozitive prin testele de imunodetecţie celulară⁽³⁾.

Între 15% şi 50% dintre pacienţii care nu sunt pozitivi pentru anticorpi anti-AChR au anticorpi antikinază muscular specifică (MuSK)^(4,5). Frecvenţa MuSK-MG diferă în funcţie de populaţie, cu o valoare mai mare în ţările europene decât în ţările asiatice. MuSK este o proteină exprimată în membrana musculară postsinaptică şi este legată funcţional la AChR, fiind necesară proceselor fiziologice ale acestui receptor. Anticorpii MuSK asociaţi miasteniei aparţin subclasei IgG4 care nu leagă complementul, iar miastenia cu MuSK are caracteristici clinice bine delimitate, cum ar fi afectarea preoponderent bulbară, atrofie musculară şi o cruţare relativă a muşchilor oculari⁽⁶⁾.

Clasificare

MG autoimună poate fi subdivizată în funcţie de profilul autoanticorpilor serici, vârsta de debut, prezenţa sau absenţa anomaliilor timice şi de distribuţia slăbiciunii musculare. Simptomele individuale includ numai afectare oculară (ptoză palpebrală, diplopie), fiind de tip ocular; în forma generalizată predomină implicarea musculară. MG generalizată cu debut precoce se instalează la termen (sub 50 de ani), în timp ce MG generalizată cu debut tardiv apare la vârsta de peste 50 ani. Aproximativ 70% dintre formele de miastenie cu debut precoce sunt asociate cu hiperplazia limfofoliculară a timusului, în timp ce miasteniile cu debut tardiv se caracterizează prin involuţie timică dependentă de vârstă. În schimb, 10-15% dintre toţi pacienţii dezvoltă timom şi aproximativ 30% dintre pacienţii cu timom dezvoltă MG, denumită miastenie timomatoasă (MGT)⁽⁷⁾. Aceşti pacienţi sunt mai susceptibili la simptome bulbare şi criză miastenică. Se poate însă ca aplazia medulară (aplazia pură a celulelor roşii), precum şi neuromiotonia să fie condiţii patologice asociate timomului. O tomografie computerizată este considerată ca fiind principalul instrument de screening pentru timom, această metodă având un grad înalt de sensibilitate/specificitate. Substanţa de contrast nu este obligatorie, dar sunt necesare tomografia computerizată de urmărire a timomului, subdiagnosticarea/supradiagnosticarea hiperplaziei timice şi diagnosticarea unui posibil timom ocult.

Tipuri de miastenie

Miastenia generalizată

Pacienţii cu miastenie generalizată au o formă mai severă a bolii şi pot prezenta slăbiciune la nivelul altor grupe musculare. Miastenia gravis generalizată se întâlneşte la aproximativ 50-80% dintre cei care dezvoltă simptome oculare. Pacienţii prezintă treptat dificultăţi de vorbire, probleme la mestecat şi înghiţit, probleme în îndeplinirea sarcinilor de zi cu zi, cum ar fi pieptănarea părului sau urcatul scărilor, cauzate de slăbiciunea muşchilor braţelor şi picioarelor.

Miastenia oculară

La aproximativ 15% dintre pacienţii cu miastenia gravis, muşchii care controlează mişcarea ochilor şi a pleoapelor rămân singurii afectaţi. În aceste cazuri, afecţiunea este cunoscută sub numele de miastenia gravis oculară. Timp de cinci ani, bolnavii cu simptome de miastenie oculară care nu prezintă afectarea altor grupe de muşchi sunt mai puţin susceptibili de a dezvolta slăbiciune musculară la alte niveluri.

Miastenia congenitală

Miastenia gravis congenitală diferă de alte forme de miastenie, deoarece este cauzată mai degrabă de un defect genetic decât de un răspuns anormal al sistemului imunitar. Miastenia gravis congenitală este, de obicei, moştenită autozomal recesiv, ceea ce înseamnă că o persoană trebuie să posede o copie a genei defecte de la ambii părinţi pentru a dezvolta boala. Dacă o persoană are o singură copie a genei defecte, va fi purtătoare, dar nu va prezenta niciun simptom.

Tranzientul miastenic neonatal

Miastenia gravis neonatal-tranzitorie este o formă rară de miastenie care afectează, de obicei, 10-15% dintre copiii născuţi din mame miastenice, inclusiv pe cei care sunt simptomatici. În timpul sarcinii, autoanticorpii mamei pot fi transferaţi intraplacentar, ducând la distrugerea receptorilor fetali pentru acetilcolină. De obicei, simptomele se remit.

Miastenia juvenilă

Miastenia juvenilă este cea mai frecventă dintre cele trei tipuri de miastenia gravis observată la copii şi adolescenţi. Forma juvenilă, care debutează înaintea vârs­tei de 18 ani, este o afecţiune rară, cronică şi necesită tratament pe tot parcursul vieţii. Simptomele sale – slăbiciune musculară şi oboseală – sunt tratabile. Şi copiii cu această afecţiune – în special cei care dezvoltă boala înainte de pubertate – pot avea perioade lungi de timp fără recidive.

Simptomatologie

Slăbiciunea în MG apare la nivel facial (facies miopatizat), ocular (ptoză uşoară/moderată/severă), extraocular (diplopie), bulbar, la membre şi axial – muşchii. Pacienţii se plâng de slăbiciune intensă şi oboseală în timpul exerciţiului la utilizarea repetitivă a muşchilor, cu restabilirea cel puţin parţială a rezistenţei după perioade de odihnă. MG se poate prezenta cu cădere a capului, în special în cazurile cu MuSK pozitiv şi la vârstnici^(8,9). Simptome nonmotorii, cum ar fi anxietatea, depresia, insomnia şi vezica urinară hiperactivă, sunt uneori dificil de gestionat, ca urmare a interacţiunilor colinergice-anticolinergice. Pentru medicul de familie/generalist este suficientă cunoaşterea acestor simptome cardinale.

Diagnostic

Diagnosticul miasteniei este confirmat în special prin testare serologică – tehnici de imunodetecţie a anticorpilor anti-AChR, anti-MuSK şi anti-LRP4. S-a raportat că aproximativ 85% dintre pacienţii cu miastenie generalizată sunt seropozitivi pentru anticorpii anti-AChR. Restul pacienţilor cu forma generalizată a bolii pot fi seronegativi pentru anticorpii anti-MuSK (aproximativ 5%) şi pentru anticorpii anti-LRP4 (aproximativ 1,5%). Un procentaj mic (aproximativ 10%) dintre pacienţii miastenici pot fi chiar seronegativi⁽¹⁰⁾.

Tomografia computerizată şi/sau rezonanţa magnetică nucleară (RMN) sunt instrumente de diagnostic imagistic în vederea excluderii unei patologii timice. Suplimentar, acolo unde este cazul, se va efectua un examen RMN în vederea eliminării altor cauze ale simptomelor neurologice, precum accidentul vascular cerebral, scleroza multiplă sau atingeri ale trunchiului cerebral.

Electrodiagnosticul joncţiunii neuromusculare, prin teste specifice, vine să completeze tabloul diagnostic al bolii. La miastenici, rezultatele acestor investigaţii pot fi uneori normale şi de aceea diagnosticul poate fi omis sau întârziat. De aceea, sunt necesare teste electromiografice, cum ar fi stimularea nervoasă repetitivă sau electromiografia de fibră unică, aceasta din urmă având o sensibilitate mai crescută.

Tratament. Terapia simptomatică. Imunoterapia

Miastenia gravis este o boală cronică, dar tratabilă. Obiectivul tratamentului este ameliorarea/remiterea simptomatologiei, cu efecte secundare minime ale medicaţiei. Ghidurile clinice şi experţii în domeniu recomandă individualizarea tratamentului pentru fiecare pacient în parte. Strategiile de tratament pentru miastenia gravis pot fi împărţite în: (a) tratamente simptomatice cu inhibitori ai colinesterazei, care facilitează transmiterea neuromusculară; (b) tratament imunoterapeutic (glucocorticosteroid; glucocorticosteroid + azatio­prină, ciclosporină A, metotrexat, micofenolat mofetil; micofenolat mofetil sau tacrolimus pentru terapia de bază, ciclofosfamidă sau rituximab pentru terapia de escaladare) pentru terapia de întreţinere; (c) tratamente de epuizare a anticorpilor (imunoglobulină intravenoasă, plasmafereză sau absorbţie imună) pentru intervenţia terapeutică acută; (d) timectomie⁽¹¹⁾.

Tratamentul simptomatic de primă linie pentru pacienţii cu anticorpi pozitivi pentru AChR este reprezentat de administrarea de inhibitori ai colinesterazei, bromura de piridostigmină (Mestinon®). Aceştia asigură amelio­rarea temporară a simptomelor, neameliorând complet sau susţinut simptomele miastenice la majoritatea pacienţilor, neafectând progresia bolii. Acestea ar putea fi suficiente pentru gestionarea pacienţilor cu formă uşoară sau pur oculară a miasteniei şi ar putea permite reducerea dozajului terapiei imunomodulatoare. Aceşti agenţi au un debut rapid al acţiunii (15-30 minute), cu un peak maxim la aproximativ două ore, iar efectele lor durează trei-patru ore.

Imunoterapia vizează administrarea de corticosteroizi, care asigură o imunosupresie eficientă, un beneficiu rapid, în două-trei săptămâni, determinând remisiunea a 30% dintre cazuri şi ameliorarea a 50%. Se recomandă iniţierea cu doze mici şi creşterea progresivă, existând sub formă de tablete şi injectabilă. Agenţii imunosupresivi nonsteroidieni, azatioprina (Imuran®), asigură ameliorarea simptomatologiei la 70-90% dintre cazuri, cu o instalare a efectelor în 6-12 luni şi cu o maximizare a acestora în 1-2 ani, permiţând scăderea dozelor de cortizon în timp, doza de administrare fiind de 1-3 mg/kgc.

Micofenolat mofetil 500 mg (CellCept®) are efecte mai slabe decât ale Imuranului®, care este mai bine tolerat, cu reacţii adverse mai rare. Ciclofosfamida este indicată în forma severă/rebelă la tratamentele standard, prin puls-terapie, 500 mg/m²/lună, cu stabilizarea simptomelor. Dezavantaje: reacţii adverse multiple, digestive, hematologice, alopecie ariată sau difuză, hematurie, neoplazii.

Terapii imunobiologice: anticorpi monoclonali (rituximab, efgartigimod, ravulizumab). Tratamentul miasteniei refractare se face prin administrarea de anticorpi monoclonali, imunoglobuline intravenoase, plasmafereză, ciclofosfamidă sau rituximab.

Timectomia este o verigă importantă în tratament cu efecte benefice, dar nu imediate. Are indicaţie în: miastenia cu timom, forma generalizată a miasteniei cu anticorpi anti-AChR, miastenie oculară cu anticorpi anti-AChR şi cu puseuri frecvente, forma generalizată cu anticorpi negativi refractară la tratamente standard⁽¹²⁾.

Criza miastenică

Între 15% şi 20% dintre pacienţii cu miastenie trec printr-o criză a bolii în decursul vieţii. Criza miastenică este de două ori mai frecventă la femei decât la bărbaţi. Femeile sunt afectate în acest sens înaintea vârstei de 55 de ani. După această vârstă, femeile şi bărbaţii sunt afectaţi în mod egal. Durata medie de la debutul bolii şi până la prima criză miastenică este între 8 şi 12 luni. Aproximativ o treime dintre femeile cu miastenie au prezentat exacerbări pe perioada sarcinii. În caz de criză miastenică, durata medie de spitalizare, cauzată de necesitatea intubării orotraheale, a fost de 17 zile⁽¹²⁾. Aproximativ 18% dintre pacienţii miastenici internaţi din cauza unei crize au avut nevoie de asistenţă medicală suplimentară într-un centru de recuperare. Întreruperea bruscă a terapiei imunosupresive, în special la un pacient miastenic cu evoluţie clinică instabilă, se va solda, desigur, cu înteţirea simptomelor miastenice şi cu posibila precipitare a unei crize⁽¹³⁾. O criză miastenică poate fi precipitată de anumiţi factori. Dincolo de acest aspect, infecţia este responsabilă pentru 40-70% din episoadele de criză. Antibioterapia iniţială este deseori aleasă la serviciul de primiri urgenţe, care poate apărea înaintea unui consult la un specialist neurolog. Din acest motiv, este foarte important pentru medicul de urgenţe să fie conştient de potenţialul acelui antibiotic şi că administrarea sa ar putea declanşa o criză miastenică. În practica curentă s-a observat că unii medici de familie trimit miastenicii la oftalmolog sau la serviciul de urgenţe, unde uneori, din nefericire, pacientul este subdiagnosticat sau supradiagnosticat, întârziind în acest fel atât diagnosticarea corectă şi specializată, cât şi iniţierea unui tratament în funcţie de stadiul şi simptomele bolii în momentul prezentării la medic. În acest sens ar fi de dorit ca atât medicul de familie, medicul de urgenţe, oftalmologul, chirurgul, ginecologul, stomatologul, anestezistul, internistul, cardiologul, pneumologul, infecţionistul şi specialiştii în terapie intensivă să aibă cunoştinţe suficiente asupra fiziopatologiei şi clinicii acestei afecţiuni neuromusculare. Miastenia este o boală care adeseori impune o abordare interdisciplinară.

Concluzii

Miastenia gravis este o boală rară, cronică, dar tratabilă. Am încercat, pe cât posibil, să aducem în atenţia medicului de familie/medicului de medicină generală aspectele primordiale ale acestei patologii şi, odată cu ele, un minimum de cunoştinţe necesare acesteia. Sigur, aspectele particulare interdisciplinare, precum miastenia şi sarcina, reabilitarea şi kinetoterapia musculoscheletală, calitatea vieţii bolnavului de miastenie, prevenţia tulburărilor psihice din miastenie, problemele stomatologice şi anumite tipuri de anestezie, rămân subiectul unor publicaţii exclusive şi apanajul specialiştilor în domeniu. De asemenea, considerăm de o mare importanţă punerea accentului pe probleme de calitate a vieţii bolnavului miastenic, prin organizarea de conferinţe, întruniri, dezbateri şi, de ce nu, înfiinţarea unui nucleu ştiinţific specializat, destinat acestui scop. 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat