Tratamentul afectării pulmonare în sclerodermia sistemică

Sclerodermia este o boală a ţesutului conjunctiv cu etiologie şi patogenie complexe, incomplet cunoscută. Cea mai frecventă cauză de deces la pacienţii cu sclerodermie sistemică este reprezentată de fibroza pulmonară interstiţială, din acest motiv se depun eforturi mari în dezvoltarea de noi terapii pentru încetinirea progresiei bolii.

Terapiile folosite pentru controlul afectării pulmonare interstiţiale fibrozante din sclerodermie sunt următoarele: terapia imusupresoare sintetică – ciclofosfamidă, micofenolat mofetil, terapia biologică (rituximab, tocilizumab), terapia antifribrozantă (nintedanib) şi transplantul autolog cu celule stem. 

Eficacitatea şi siguranţa ciclofosfamidei

Ciclofosfamida a reprezentat pentru o vreme îndelungată prima linie de tratament în faţa fibrozei pulmonare interstiţiale. Totuşi, au apărut noi medicamente, iar tratamentul cu ciclofosfamidă este îngreunat de toxicitatea acesteia. În mod natural apare întrebarea dacă ciclofos­famida îşi mai are locul în tratamentul sclerodermiei sistemice.

În primul rând, ciclofosfamida este un agent de alchi­lare ce poate fi administrat atât oral, cât şi intravenos. Aceasta acţionează ca un imunosupresor citotoxic prin modularea funcţiei limfocitelor, care duce în final la scăderea inflamaţiei şi fibrozei. În Scleroderma Lung Study I s-a observat faptul că, după utilizarea ciclofos­famidei oral timp de 12 luni, pacienţii au prezentat o uşoară îmbunătăţire a funcţiei pulmonare şi a calităţii vieţii, însă acest efect s-a remis la un an după oprirea tratamentului^(1,2).

Ciclofosfamida pare a fi cea mai eficientă în tratamentul formelor de sclerodermie sistemică cu afectare pulmonară incipientă. În anul 2005, a fost publicat un studiu prospectiv care evidenţiază o îmbunătăţire atât a Scorului Rodnan, cât şi a capacităţii vitale funcţionale după terapia puls cu 500 mg de ciclofosfamidă timp de un an.

Trebuie să punem în balanţă efectele benefice ale acesteia cu reacţiile adverse, astfel fiind descrise toxicitatea gonadală şi cea vezicală. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost cistita hemoragică, amenoreea, supresia medulară, alopecia, greaţa şi vărsăturile. Cistita hemoragică apare în mod special la pacienţii care nu se hidratează corespunzător, iar aspectul urinei poate varia de la hematurie microscopică până la hematurie francă. Hemoragiile apar în urma creşterii fragilităţii capilare, dilataţiei arteriolare, iritării mucoasei, dar şi în urma eliberării unor factori proinflamatori, şi anume TNF-alfa, IL-1 şi NO. Se recomandă astfel un consum crescut de apă pentru a încuraja diureza şi eliminarea rapidă a acroleinului, agentul incriminat în afectarea vezicală. Ciclofosfamida este responsabilă şi de supresia medulară, care poate evolua cu şoc septic şi deces⁽³⁾.

Din păcate, la pacienţii tineri se ridică problema reac­ţiilor adverse legate de sterilitate. Acestea sunt depen­dente de doză şi în multe cazuri sunt ireversibile, prezentându-se clinic la femei ca amenoree şi la bărbaţi sub formă de atrofie testiculară. Din aceste motive, este importantă educarea pacienţilor cu privire la riscurile terapiei înainte de iniţierea ciclofosfamidei. Au fost raportate şi cazuri de cardiotoxicitate, boală hepatică venoocluzivă, malignităţi secundare şi, paradoxal, chiar toxicitate pulmonară.

Eficacitatea şi siguranţa micofenolatului mofetil

După introducerea ciclofosfamidei s-a observat că, deşi aceasta are un efect benefic asupra fibrozei pulmo­nare progresive, acesta se remite după 24 de luni de la sistarea administrării. În cadrul Scleroderma Lung Study II, studiu dublu-orb, s-a propus ipoteza conform căreia o cură cu micofenolat mofetil timp de 24 de luni ar fi mai sigură, mai bine tolerată şi cu efecte pe termen lung mai bune decât ale ciclofosfamidei. Au existat două braţe, unul care a primit micofenolat mofetil (1500 mg de două ori pe zi) timp de 24 de luni şi un altul cu ciclofosfamidă (doze cuprinse între 1,8 şi 2,3 mg/kg corp) timp de 12 luni, în următoarele 12 luni primind placebo. Deşi la final nu s-a observat o diferenţă în conservarea capacităţii vitale funcţionale sau a DLCO, micofenolat mofetil a fost mult mai bine tolerat.

Un alt studiu de cohortă australian a analizat eficacitatea micofenolatului şi a azatioprinei pe o perioadă de cel puţin 12 luni de tratament. Bilanţul s-a relizat folosind evalaurea computer-tomografică de înaltă rezoluţie şi, respectiv, testele funcţionale pulmonare. În privinţa dinamicii capacităţii vitale funcţionale totale, studiul australian amintit anterior a demonstrat că, sub terapia cu azatioprină, respectiv micofenolat mofetil, nu există variabilitate negativă la urmărirea la trei ani de la iniţiere⁽⁴⁾.

Deşi administrarea de micofenolat mofetil este mai bine tolerată decât cea a altor agenţi imunosupresori, este important să menţionăm reacţiile adverse cele mai frecvent întâlnite. Într-un studiu în care au participat 172 de pacienţi, dintre care 63 au reprezentat grupul de control, cele mai frecvente reacţii adverse au fost tulburările gastrointestinale şi infecţiile, în proporţie de 12%. Tratamentul a fost oprit la 9% dintre pacienţi din cauza sistării activităţii bolii, la 8% din cauza reacţiilor adverse şi la 14% din cauza lipsei efectului terapeutic⁽⁵⁾.

Eficacitatea şi siguranţa terapiilor biologice

Datorită evoluţiei constante în medicină, au fost introduse noi terapii în tratamentul sclerodermiei sistemice – şi anume, terapiile biologice. Sunt însă greu de stabilit momentul optim de iniţiere al tratamentului, raportul cost-eficacitate, beneficiul pe care pacientul îl va avea, dar şi riscurile. Tocilizumabul, deşi nu a fost comparat direct cu micofenolatul mofetil (MMF), reprezintă o bună alternativă la cei cu intoleranţă la MMF şi care au o formă de fibroză pulmonară interstiţială incipientă. Se administrează săptămânal, subcutanat, în doză de 162 mg, observându-se o îmbunătăţire a funcţiilor respiratorii în 48 de săptămâni (într-un trial clinic de fază 3, s-a descris o scădere cu doar 14 ml a FVC comparativ cu grupul placebo, la care scăderea a fost de 255 ml)⁽⁶⁾.

Terapia cu nintedanib, un inhibitor de tirozin-kinază, a fost introdusă recent ca alternativă pentru pacienţii cu sclerodermie sistemică. Într-un studiu dublu-orb alcătuit din 576 de pacienţi, împărţiţi în două categorii, s-a observat faptul că cei care au primit nintedanib au avut o scădere medie a capacităţii vitale funcţionale de doar 54,4 ml pe an, în timp ce grupul placebo a avut o scădere medie de 93,3 ml pe an⁽⁷⁾. Contraindicaţiile tratamentului sunt însă importante, nintedanibul neputând fi administrat celor cu afectare moderată sau severă a funcţiilor hepatice sau femeilor însărcinate.

Transplantul autolog de celule stem

Au apărut numeroase studii ce abordează tema unei noi opţiuni de tratament – şi anume, transplantul autolog de celule stem. Studiile ASSIST, ASTIS şi SCOT au comparat eficacitatea şi supravieţuirea pe termen lung la pacienţii cu sclerodermie şi afectare pulmonară incipientă, dar şi severă, un grup fiind sub tratament cu ciclofosfamidă, iar celălalt grup fiind supus transplantului autolog cu celule stem^(8,9,10). În anul 2011, ASSIST a arătat, pe un lot de 19 pacienţi, faptul că, din cei nouă care au primit ciclofosfamidă, opt au prezentat progresie a bolii, în timp ce toţi cei 10 pacienţi care au primit transplant autolog au avut o îmbunătăţire a funcţiilor pulmonare⁽⁸⁾. Totuşi, aceştia au afirmat că este nevoie de o mai bună cercetare şi urmărire pe termen lung pentru a avea rezultate clare. În acelaşi timp se desfăşura studiul ASTIS (din anul 2001 şi până în anul 2013), pe un lot de 156 de pacienţi din 29 de centre europene⁽⁹⁾. Poate cea mai interesantă concluzie a acestui studiu este faptul că, deşi transplantul autolog de celule stem duce la o supravieţuire pe termen lung mai bună decât la cei trataţi cu ciclofosfamidă, rata de deces în primul an după transplant este mare, 13 decese (16,5%), opt decese fiind legate de procedura medicală, comparativ cu niciun deces legat de tratament în celălalt braţ⁽⁹⁾.

Desigur, acum se ridică problema pacienţilor cu forme severe de fibroză pulmonară, la care tratamentul cu ciclofosfamidă sau micofenolat mofetil nu mai este eficient. Astfel, în anul 2018, studiul SCOT a tratat această problemă pe un lot de 75 de participanţi (36 cu transplant autolog de celule stem şi 39 cu tratament cu ciclofosfamidă)⁽¹⁰⁾. Rezultatele arată faptul că supravieţuirea fără evenimente la 54 de luni este de 79% în grupul supus transplantului autolog şi de 50% în celălalt grup. Totuşi, decesele periprocedurale rămân ridicate şi par că reprezintă cel mai important obstacol în acceptarea acestui tratament la scară largă.

Concluzii

Având în vedere complexitatea şi dinamica acestei boli, alegerea unui tratament optim este dificilă deoarece trebuie luate în calcul multe variabile: evoluţia bolii, contraindicaţiile şi reacţiile adverse, forma de afectare pulmonară, dar şi dorinţele şi aşteptările pacientului, tratamentul potrivit reprezentând, de fapt, rezultatul colaborării bune între medic şi pacient.

Putem spune că, în formele incipiente de boală, ciclofosfamida şi micofenolatul mofetil sunt opţiuni bune de tratament dacă sunt tolerate. Terapiile biologice încep să câştige teren, fiind mai bine tolerate şi având efecte asemănătoare terapiilor clasice. Totuşi, în formele severe, transplantul autolog de celule stem pare a fi cea mai bună opţiune, însă vine cu riscuri mari, rolul medicului fiind de a expune aceste opţiuni de tratament, de a informa asupra beneficiului posibil, dar şi asupra riscurilor, şi de a ajuta pacientul în a lua cea mai bună decizie pentru el. 

Conflict de interese: niciunul declarat

Suport financiar: niciunul declarat