TEMA EDITIEI

Particularităţi ale anticoagulării la pacienţii cu cancer

 Particulars of anticoagulation in patiens with cancer

First published: 28 octombrie 2021

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Med.143.5.2021.5541

Abstract

The patient with cancer has a high thromboembolic risk (deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism, stroke). On the other hand, the risk of bleeding is also in­creased, which requires a careful assessment for an in­di­ca­tion adapted to the patient’s profile. The indication for anticoagulation is made for primary and secondary pro­phy­la­xis and for treatment, taking into account the im­por­tance of individualization. The risk profile can be de­ter­mined by evaluating the Khorana score (for venous throm­bo­em­bolism), or the CHA2DS2-VASc score (for those with atrial fibrillation). The personalization of the treatment will be considered depending on: the patient’s risk, the type of neoplasia, risk factors and comorbidities, weight, renal func­tion, characteristics of anticoagulant therapy. In the pa­tient with cancer, with need for antithrombotic treatment, we have indication for: antivitamin K (VKA), direct oral an­ti­coa­gu­lants (DOAC) and low-molecular-weight he­pa­rins (LMWH). This article discusses issues related to the spe­ci­fi­city of anticoagulant treatment in patients with cancer.
 

Keywords
anticoagulation, anticoagulation in cancer

Rezumat

Pacientul cu neoplazie prezintă un înalt risc tromboembolic (tromboză venoasă profundă, tromboembolism pulmonar, accident vascular cerebral). Pe de altă parte, riscul de sân­ge­rare este de asemenea crescut, ceea ce impune o eva­lua­re atentă pentru o indicaţie adaptată profilului pacientului. In­di­ca­ţia de anticoagulare se face pentru profilaxie primară şi se­cun­da­ră şi pentru tratament, ţinând cont de importanţa in­di­vi­dua­li­ză­rii. Profilul de risc poate fi determinat prin eva­lua­rea scorului Khorana (pentru tromboembolism ve­nos) sau a scorului CHA2DS2-VASc (pentru cei cu fibrilaţie atrială). Per­so­na­li­za­rea tratamentului va fi considerată în funcţie de: riscul pacientului, tipul neoplaziei, factori de risc şi co­mor­bi­di­tăţi, greutate, funcţie renală, caracteristicile terapiei anti­coagulante. La pacientul neoplazic cu necesar de tratament antitrombotic avem indicaţie pentru: antivitamine K (VKA), anticoagulante orale directe (DOAC) şi heparine cu greutate moleculară mică (LMWH). În acest articol sunt discutate aspecte legate de specificul tratamentului anticoagulant la pacientul neoplazic.
 

Patologia neoplazică reprezintă o problemă complexă, având în vedere prevalenţa în creştere, dar şi posibilităţile terapeutice din ce în ce mai numeroase şi eficiente care au crescut rata de supravieţuire. Ca urmare, pacienţii au din ce în ce mai frecvent vârste înaintate, ceea ce în­seam­nă mai multe comorbidităţi, însă apar şi probleme le­ga­te de patologia specifică vârstnicului.

Pacientul neoplazic prezintă un înalt risc trombotic, atât arterial, cât şi venos. Pe de altă parte, avem şi un înalt risc hemoragic. Ca atare, abordarea pacientului neo­pla­zic necesită o evaluare atentă şi impune realizarea unui echilibru între terapia anticoagulantă şi riscul de sân­gerare.

Factorii care induc mecanismele tromboembolice sunt reprezentaţi de: stază, leziuni ale endoteliului vascular şi hipercoagulabilitate. Aceşti factori constituie triada Wirchow. Staza este generată de: compresia vasculară prin masa tumorală, invazia vasculară, hipervâscozitatea sanguină, decubitul sau imobilizarea prelungită, depleţia de volum. Lezarea endoteliului vascular apare ca o consecinţă a terapiei chirurgicale, sau a chimiote­ra­piei, sau a radioterapiei, dar poate fi şi consecutivă uti­lizării unui cateter venos central. Hipercoagulabilitatea are o cauzalitate multiplă: factori procoagulanţi (hiperagregabilitate plachetară, mediatori ai inflamaţiei, fibrinoliză scăzută), diverse comorbidităţi, precum şi efectele unor intervenţii terapeutice (chimioterapie, terapii hormonale, imunomodulatoare). Etiologia riscului trombotic la pacientul neoplazic este multifactorială, fiind în relaţie cu tipul tumorii, extinderea acesteia şi efec­tele de vecinătate, terapia aplicată, precum şi cu par­ti­cu­larităţile pacientului (comorbidităţi şi factori de risc in­dividuali).

La pacienţii cu neoplazii, riscul trombozei venoase şi al recurenţei acesteia este crescut şi reprezintă un element de înrăutăţire a prognosticului. Riscul de apa­riţie a fibrilaţiei arteriale fiind crescut, sunt consi­derabil influenţaţi prognosticul pacientului, riscul de complicaţii (îndeosebi accidentul vascular cerebral, apa­riţia sau agravarea insuficienţei cardiace), precum şi riscul letal.

Coordonatele principale care marchează riscul tromboembolic la pacientul cu neoplazii sunt reprezentate de următoarele entităţi(1):

Riscul crescut de fibrilaţie atrială

Localizarea şi tipul neoplaziei

Terapia specifică

Tratamentul chirurgical

Cateter venos central

Factori de risc individuali – vârsta avansată, deficite func­ţionale, obezitate, comorbidităţi.

Din totalitatea cazurilor de pacienţi care au fibrilaţie atrială, un sfert asociază o neoplazie(2).

Localizarea neoplaziei este puternic corelată cu riscul trombotic(3,4) – figura 1.
 

Figura 1. Riscul trombotic în funcţie de localizarea neoplaziei
Figura 1. Riscul trombotic în funcţie de localizarea neoplaziei

Terapia specifică antineoplazică aduce un risc crescut pentru tromboembolismul venos şi pentru fibrilaţia atrială. Atât chimioterapicele (doxorubicină, fluorouracil), cât şi imunoterapia (interleukina 2, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, nilotinib) şi terapia hormonală cresc riscul trombotic(5).

Tratamentul chirurgical creşte de două ori riscul unui trom­boembolism venos şi de patru ori riscul de trombo­em­bolism pulmonar letal(3).

În cazul necesităţii unui cateter venos central pentru tratamentul pacientului cu cancer, creşte riscul trombotic.

Elementele care ţin de particularitatea pacientului (vârsta înaintată, rasa afro-americană, extreme ale greutăţii corporale, deficite funcţionale, comorbidităţi)(1) vor trebui considerate ca având un potenţial protrombotic crescut.

La celălalt pol, trebuie evaluate condiţiile care expun pacientul neoplazic la risc de sângerare. Principalele condiţii care generează risc hemoragic crescut sunt reprezentate de(6,3):

Trombocitopenie

Coagulare vasculară diseminată

Factori fibrinolitici secretaţi de tumori

Fragilitate vasculară

Invazie tumorală (renală, gastrointestinală, melanom)

Efecte ale terapiei (chimioterapie, radioterapie, tratamente chirurgicale).

În contexul necesităţii alegerii variantei favorabile în balanţa indicaţiei de anticoagulare şi risc hemoragic, se identifică situaţii care indică un risc major pentru pacient: trombocitopenia, sângerarea activă, prezenţa meta­stazelor. Riscul de sângerare la pacientul cu cancer este crescut, fiind foarte înalt la cei cu metastaze cerebrale, cancer gastrointestinal (gastric sau pancreatic) şi la cei cu trombocitopenie.

Indicaţia de anticoagulare la pacientul cu fibrilaţie atrială va fi stabilită după evaluarea indicelui CHA2DS2- VASc, care va fi asociat cu datele indicate de scorul HAS-BLED pentru riscul de sângerare.

Având în vedere condiţiile particulare la pacientul neoplazic pentru riscul de tromboză venoasă, se poate folosi pentru cuantificarea indicaţiei de anticoagulare scorul Khorana. Acesta pune în ecuaţie localizarea neoplaziei, nivelul trombocitelor, al leucocitelor, al hemoglobinei şi al indicelui de masă corporală, aşa cum este indicat mai jos:

2 puncte – cancer de stomac, pancreas

1 punct – cancer pulmonar, limfom, genito-urinar (exclusiv prostată)

1 punct – trombocitoză (≥350.000 per mm3)

1 punct – leucocitoză (≥11.000 per mm3)

1 punct – hemoglobină <10 g/dl sau agenţi de stimulare a eritropoiezei

1 punct – IMC ≥35 kg/m2.

Un scor Khorana ≥2 indică un pacient la risc intermediar sau înalt de tromboembolism venos, care poate beneficia de tromboprofilaxie cu anticoagulant oral.

Indicaţiile standard istorice vizau pentru tromboza venoasă profundă asociată cu cancer heparine cu greutate moleculară mică (LMWH). Dalteparina a fost demonstrată a fi superioară antivitaminelor K(7), oferind o reducere cu 52% a riscului de recurenţă a trombozei venoase profunde, fără a influenţa riscul de sângerare şi mortalitatea. Pentru profilaxia accidentului vascular cerebral, la pacientul cu cancer şi fibrilaţie atrială, recomandarea standard era utilizarea antivitaminelor K (VKA)(8).

Apariţia noii terapii orale anticoagulante, anticoagulantele orale directe (DOAC), aduce noi perspective, având în vedere eficienţa cel puţin egală cu a antivitaminelor K, siguranţa superioară şi absenţa necesarului de monitorizare prin teste de laborator.

La pacientul neoplazic cu necesar de tratament antitrombotic avem de ales între: antivitamine K (VKA), anticoagulante orale directe (DOAC) şi heparine cu greutate moleculară mică (LMWH). Indicaţia de anticoagulare la aceşti pacienţi este profilactică pentru tromboza venoasă, recurenţele acesteia şi pentru accidentul vascular cerebral la cei cu fibrilaţie atrială, sau indicaţie de tratament curativ în tromboza venoasă profundă sau în tromboembolismul pulmonar.

Recomandările din ghiduri, respectiv EHRA 2018 (European Heart Rhythm Association) şi ISTH 2018 (International Society on Thrombosis and Haemostasis) indică pentru tratamentul tromboembolismului venos (VTE): heparine cu greutate moleculară mică timp de 3-6 luni, iar la cei cu risc mai mic de sângerare, anticoagulante orale directe. Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral, la cei cu fibrilaţie atrială se indică anticoagulante orale directe sau antivitamine K.

Pentru tratamentul cu heparine cu greutate moleculară mică, avem următoarele indicaţii(9): simptomatologie cu frecvente episoade emetizante, prezenţa unor condiţii care perturbă absorbţia în tractul digestiv, cei cu risc crescut de sângerare (de exemplu: cancerele digestive, de stomac şi pancreas), prezenţa unei medicaţii care interacţionează cu DOAC sau VKA, prezenţa unor frecvente recurenţe de VTE în ciuda tratamentului cu anticoagulante orale. Contraindicaţiile relative la LMWH sunt: imposibilitatea utilizării terapiei injectabile, disfuncţie renală, extreme ale greutăţii (sub 50 kg sau peste 150 kg).

Indicaţiile pentru antivitamine K sunt(9): orice si­tua­ţie care impune monitorizare (sângerare, tulburări în absorbţie), boală cronică renală (BCR) avansată, extreme ale greutăţii (sub 50 kg sau peste 150 kg). Con­tra­in­di­caţii relative se referă la accesibilitate scăzută pentru monitorizare.

Pentru anticoagulantele orale directe avem ca in­di­ca­ţii(9): riscul mic de sângerare la pacientul tratat şi beneficiul oferit de administrarea confortabilă şi de absenţa unor interacţiuni medicamentoase importante. Contraindicaţii relative sunt: neoplasmele gastrointestinale, istoric de sângerare gastrointestinală, extreme ale greutăţii (sub 50 kg sau peste 150 kg), disfuncţia renală (statusul funcţiei re­na­le necesită o indicaţie individualizată). Dintre DOAC, con­se­cu­tiv datelor actuale sprijinite pe medicina bazată pe dovezi, dintre cele existente (dabigatran, apixaban, riva­ro­xa­ban, edoxaban), există o indicaţie de elecţie pentru ri­va­ro­xa­ban, edoxaban şi apixaban. În alegerea DOAC, funcţia renală este punctul central de referinţă. Clearance-ul renal al DOAC este diferit, respectiv: 80% la dabigatran, 50% la edoxaban, 33% la rivaroxaban şi 27% la apixaban. Mo­nitorizarea funcţiei renale este un parametru important, având în vedere dinamica rapidă la aceşti pacienţi. 

Studii clinice recente(3) au comparat eficienţa şi siguranţa DOAC faţă de dalteparin: HOKUSAI VTE Cancer (edoxaban – dalteparin), SELECT-D Pilot trial (rivaroxaban – dalteparin), CARAVAGIO (apixaban – dalteparin), demonstrând noninferioritatea acestora.

Studii înalt semnificative(3), prin designul cu care au fost structurate, au arătat eficienţa şi siguranţa DOAC în comparaţie cu warfarina: EINSTEIN PE/DVT (rivaroxaban – warfarin) pentru VTE simptomatic sau recurent, AMPLIFY (apixaban – warfarin) pentru VTE şi VTE letal, HOKUSAI-VTE (edoxaban – warfarin) pentru tromboza venoasă profundă recurentă şi tromboembolismul pulmonar letal/nonletal, ENGAGE AF-TIMI 48 (edoxaban – warfarin) pentru stroke sau eveniment sistemic embolic, ARISTOTLE (apixaban – warfarin) pentru stroke sau eveniment sistemic embolic.

Relaţia dintre medic şi pacientul cu patologie cardio­on­cologică şi terapie anticoagulantă este complexă şi di­fi­ci­lă. Medicul îşi orientează alegerea după recomandă­rile ghidurilor, dar particularizarea schemei terapeutice devine o sarcină dificilă. De cele mai multe ori, abordarea pa­cien­tului impune o intervenţie în cadrul unei echipe mul­ti­dis­ciplinare care valorizează unicitatea în diversitate şi oferă o îngrijire holistică. Pacientul este cel care decide com­plianţa, aderenţa şi persistenţa la tratament. Pacien­tul trebuie considerat veriga-cheie a succesului terapeutic, şi nu „veriga slabă”. Pacientul trebuie susţinut, educat şi im­pli­cat în actul terapeutic. Medicaţia anticoagulantă este o medicaţie „altfel”, fiindcă o singură omisiune în ad­mi­nis­tra­re poate să compromită tot tratamentul. Este cu­nos­cută în literatura medicală o rată de aproximativ 30% de aderenţă la terapia anticoagulantă, ceea ce impune o atentă intervenţie pentru aderenţa şi persistenţa la tra­ta­ment a pacientului. O bună aderenţă şi persistenţă la tra­ta­ment oferă pacientului o mai bună calitate a vieţii, dar şi o creştere a siguranţei acestuia.

Studii din viaţa reală(10) au arătat că în practica curentă există o recomandare pentru tromboembolism venos, în proporţie de 50% pentru tratamentul cu VKA, 40% cu LMWH şi un procent mic pentru DOAC. La pacienţii cu cancer şi fibrilaţie atrială, DOAC sunt recomandate doar într-o proporţie de 15%.

Observarea recomandărilor ghidurilor de diagnostic şi tratament în comparaţie cu datele obţinute din practică indică necesitatea unei mai bune complianţe a medicilor privind indicaţia antitrombotică făcută pacientului cu cancer.

Datele actuale bazate pe dovezi necesită noi studii, pe loturi mari de pacienţi, pentru a creşte relevanţa biostatistică. Sunt necesare noi studii pentru abordarea optimală în termeni de eficienţă şi siguranţă a anticoagulării la pacienţii neoplazici. Este nevoie de noi strategii pe această zonă de terapie anticoagulantă care să considere aspectele de cost-eficienţă.  

 

Conflict of interests: The author declares no con­flict of interests.

Bibliografie

  1. Ashrani AA, Gullerud RE, Petterson TM, Marks RS, Bailey KR, Heit JA. Risk factors for incident venous thromboembolism in active cancer patients: a population based case-control study. Thromb Res. 2016;139:29–37.

  2. Melloni C, Shrader P, Carver J, et al. Management and outcomes of patients with atrial fibrillation and a history of cancer: the ORBIT-AF registry. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2017;3:192–7.

  3. Mosarla RC, Vaduganathan M, Qamar A, Moslehi J, Piazza G, Giugliano RP. Anti­coa­gu­lation Strategies in Patients With Cancer: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019 Mar 26;73(11):1336-1349.

  4. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008;111:4902–7.

  5. Moslehi JJ. Cardiovascular toxic effects of targeted cancer therapies. N Engl J Med. 2016;375:1457–67.

  6. Kamphuisen PW, Beyer-Westendorf J. Bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer. Thromb Res. 2014;133Suppl 2:S49–55. 

  7. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2):146-53.

  8. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 EHRA practical guide on the use of NOACs in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2018;39:1330–93.

  9. Al-Samkari H, Connors JM. Managing the competing risks of thrombosis, ble­eding, and anticoagulation in patients with malignancy. Blood Adv. 2019 Nov 26;3(22):3770-3779.

  10. Khorana AA, Yannicelli D, McCrae KR, et al. Evaluation of US prescription patterns: Are treatment guidelines for cancer-associated venous thromboembolism being followed? Thromb Res. 2016;145:51–3.