Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERMs), cum ar fi tamoxifenul, sau inhibitori de aromatază (AIS), cum ar fi anastrozolul, reprezintă tratamentul endocrin preferat pentru cei mai mulţi pacienţi cu cancer de sân care au receptori hormonali. Cu toate acestea, mulţi pacienţi dezvoltă la un moment dat boală progresivă, în pofida acestei terapii, sau devin rezistenţi.
Fulvestrant acţionează selectiv asupra receptorilor de estrogeni, scăzându-le afinitatea pentru stimularea hormonală (selective estrogen receptor down-regulator =SERD). Fulvestrantul a demonstrat activitate şi eficacitate la pacienţii cu receptori hormonali şi cancer de sân în linia întâi sau a doua. Eficacitatea fulvestrantului a fost demonstrată în studii de neoadjuvanţă sau în cancere metastatice, fie singur, fie în combinaţie cu alte terapii, cum ar fi anastrozolul sau terapia ţintită. În plus, 500 mg de fulvestrant s-au dovedit a fi mai eficiente decât 250 mg, fără diferenţe semnificative ale profilului de toxicitate(1).
Fulvestrant, un antagonist al receptorilor estrogenici, se leagă, blochează şi distruge aceşti receptori. „Reglarea în mod negativ” a nivelului receptorilor estrogenici celulari, la rândul său, duce la exprimarea redusă a receptorilor de progesteron. S-a demonstrat că fulvestrantul este la fel de eficient ca inhibitorii de aromatază de a treia generaţie (AI), cum este anastrozolul, la pacientele în postmenopauză cu cancer de sân avansat hormono-sensibil care progresează după tamoxifen.
Într-un studiu randomizat, de faza a III-a, s-a demonstrat că fulvestrantul a avut eficacitate similară cu tamoxifenul în tratamentul de primă linie al femeii în postmenopauză cu cancer de sân avansat şi receptori hormonali pozitivi. Beneficiul clinic privind tratamentul cu fulvestrant după terapia cu inhibitori de aromatază a fost raportat la un număr substanţial de pacienţi (28-46%). Pe de altă parte, a fost, de asemenea, demonstrat că sensibilitatea la terapia endocrină se menţine în continuare. Astfel, fulvestrantul poate fi utilizat în prima linie sau în a doua linie de hormonoterapie(2).
În cazul pe care l-am prezentat, fulvestrantul a fost administrat în linia a II-a de hormonoterapie, pacienta având un beneficiu clinic.
Examenul imunohistochimic sumar fără precizare Ki67 ca factor de gravitate, existenţa metastazelor osoase multiple şi vârsta relativ tânără a pacientei ne-au făcut să optăm pentru chimioterapie ca prim tratament. Ulterior am recurs, după cum am arătat, la hormonoterapie.
În pofida unor studii care au demonstrat superioritatea fulvestrantului faţă de unii inhibitori de aromatază (a se vedea exemplul următor), am ales varianta de terapie cu fulvestrant în linia a II-a, cunoscând că poate acţiona şi în cazurile când pacienta a căpătat rezistenţă la alte terapii hormonale. Astfel, cităm un studiu(1) care a demonstrat că fulvestrant (Faslodex), la o doză de 500 mg, a fost superior faţă de anastrozol ca terapie de primă linie pentru cancerele de sân avansate cu receptorii hormonali pozitivi.
În faza a II-a a studiului „FIRST”, supravieţuirea globală şi rata de progresie a bolii au fost semnificativ mai bune în lotul cu fulvestrant decât utilizând standardul actual de tratament cu anastrozol(3).
Nu în ultimul rând, trebuie să amintim şi asocierea pe care fulvestrantul o poate avea cu unele terapii ţintite.
Terapia ţintită cu Ibrance (palbociclib) a fost aprobat de FDA din SUA în februarie 2015 pentru a fi utilizată în combinaţie cu terapia hormonală Femara (letrozol) pentru a trata cancerul de sân avansat local sau metastatic.
Combinaţia se foloseşte ca primă linie de tratament la paciente care nu au avut o terapie hormonală anterioară în postmenopauză, evident cu receptori estrogenici pozitivi şi HER2 negativ.
Alt studiu („PALOMA III”) a testat Ibrance combinat cu Faslodex (fulvestrant), înregistrându-se mai mult decât dublu de supravieţuire fără progresia bolii, comparativ cu Faslodex singur la femeile în postmenopauză diagnosticate cu HER2 negativ în stadiu avansat de cancer mamar şi receptori hormonali pozitivi(4).
Prezentare de caz
Chimioterapia plus radioterapia paliativă
Istoric:
Pacientă de 55 de ani, cu diagnosticul de carcinom ductal invaziv mamar drept la prezentare T4N2M1(infiltrare tegumentară supraadiacentă, determinări secundare osoase multiple coloana vertebrală, scapulo-humerală stânga, clavicula dreaptă, stern, bazin, oase femurale în treimea proximală), polichimiotratat cu o cură (Endoxan, 5FU, Metrotrexat). A efectuat: DT=20 Gy/5fr. La nivel: coloană vertebrală lombosacrată, bazin osos, femur treimea proximală cu scop paliativ antialgic
În timpul tratamentului, a efectuat tratament suportiv/ antialgic. Iradierea a decurs fără incidente deosebite.
Intervenţie chirurgicală
Vârsta: 55 de ani.
Diagnostic principal (DRG Cod 1): C50.9 - tumoră malignă de sân, fără precizare.
Diagnostice secundare (DRG):
1. Istoric personal de iradiere.
2. Tumoră malignă secundară a osului şi măduvei osoase.
Stare la externare: vindecată.
Pacienta în vârstă de 55 de ani, cunoscută cu neoplasm mamar PC1, R1, se prezintă pentru intervenţia chirurgicală (sân drept, ulcerat). Se intervine chirurgical în data de 19.10.2011 şi se practică mastectomie dreaptă de toaletă, cu evoluţie favorabilă. Se externează cu recomandările:
Examen histopatologic
MACRO:
Tumoră cu diametrul de 5/5 cm; aderenţă la tegument, areolă şi mamelon, ulceraţie în suprafaţă.
MICRO:
1-3. tumoră + piele + areolă + mamelon: carcinom invaziv ductal (G3) ce infiltrează pielea, areola şi mamelonul; zonă de ulceraţie în suprafaţă.
4. Peritumoră: ţesut mamar indemn; adiacent - fibre musculare indemne.
5. Distanţă: ţesut conjunctivo-grasos.
Concluzii: tumoră reziduală, carcinom invaziv ductal G3.
ypT4
ypNx M=8500/3
Examen imunohistochimic
Rezultate - PCR
Bloc - 94201; Bloc - 94204
Histopatologic: carcinom ductal invaziv cu infiltrarea tegumentului supraiacent.
Imunohistochimic: ER pozitiv 60%; PGR pozitiv 50%; CerbB2 negativ.
Concluzii:
Testele imunohistochimice susţin diagnosticul histopatologic şi se vor interpreta corelat cu încadrarea anatomo-clinică a tumorii.
Procentul mare de receptori ER şi PGR pledează mai probabil pentru originea mamară a tumorii, faţă de cea la nivelul glandelor anexe cutanate.
Rezultat:
Tulburări de venticulaţie şi modificări fibrotice în benzi şi pseudonodulare situate la nivelul lobului superior bilateral, lobului mediu şi lingulei.
Câţiva micronoduli pulmonari nespecifici situaţi la nivelul lobului superior bilateral.
Micronodul pulmonar sechelar calcificat situat în segmentul latero-bazal al lobului inferior drept.
Pahipleurită postero-laterală stângă.
Fără adenopatii mediastinale.
Fără epansamente pleuro-pericardice.
Ficat cu dimensiuni normale, structură omogenă. Fără dilataţii de căi biliare. Colecist parţial evacuat.
Ax venos spleno-portal permeabil, calibru normal.
Splină, pancreas, rinichi, glande suprarenale fără procese patologice. Splină accesorie de 4 mm infrahilară.
Fără procese patologice utero-anexiale.
Vezică urinară în semirepleţie, pereţi subţiri.
Fără adenopatii abdomino-pelvine.
Fără ascită.
Importante modificări structurale osoase prin prezenţa de multiple arii predominant osteocondensante la nivelul segmentelor osoase scalate (oasele bazinului, corpi vertebrali, coaste, clavicula dreaptă, cap humeral stâng, stern).
Fără prize de contrast patologice parenchimatoase infra- sau supratentoriale.
Lărgirea spaţiului temporal anterior bilateral (chist arahnoidian versus atrofie corticală temporală).
Sistem ventricular simetric, dimensiuni uşor crescute.
Structurile liniei mediane în poziţie normală.
Cisterne bazale libere.
Fără modificări la nivelul structurilor osoase.
Sinusuri şi mastoide cu pneumatizare normală.
Concluzii:
-
Fără adenopatii supra- sau subdiafragmatice.
-
Determinări secundare osoase.
-
Câţiva micronoduli pulmonari nespecifici situaţi la nivelul lobului superior bilateral.
-
Fără prize de contrast patologice parenchimatoase infra- sau supratentoriale.
Terapia medicală
Chimioterapie de tip CMF
Hormonoterapie:
-
Exemestan până pe 23.09.2013.
-
Pe 30 octombrie 2013 prezintă o accentuare a durerilor osoase şi o creştere a CA 15-3, apar şi dureri poliarticulare care par a fi efecte secundare ale exemestanului deoarece încetează la oprirea acestei medicaţii.
-
Se instituie terapia cu faslodex, înregistrându-se o scădere a valorilor CA15-3. Terapia cu faslodex se continuă până pe 24.07.2014, când se înregistrează o nouă creştere a valorilor CA 15-3.
Concluzii:
-
Terapia cu faslodex este o alternativă în linia a doua de hormonoterapie, după evoluţia bolii sub inhibitori de aromatază.
-
Terapia cu faslodex poate induce şi în linia a doua de tratament remisiuni clinice durabile.
-
Faslodexul este bine tolerat clinic, cu efecte secundare minime.