OTOLOGY

Neurinomul de acustic – review de literatură

 Acoustic neuroma – literature review

First published: 20 septembrie 2022

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/ORL.56.3.2022.6920

Abstract

Acoustic neuroma, or vestibular schwannoma, is an intra­cra­nial, benign tumor that arises from the Schwann cell sheath of the vestibulocochlear nerve. It represents 6-10% of all intracranial tumors and 85-90% of the tumors located in the cere­bello­pontine angle. The study of acoustic neurinoma has reached a new level nowadays, a special attention being paid to the pathophysiological mechanisms, early diagnosis and management of this pathology, with the development and improvement of new methods of treatment.

Keywords
acustic neuroma, vestibular schwannoma, type 2 neurofibromatosis, MRI

Rezumat

Neurinomul de acustic, sau schwanomul vestibular, este o tu­moa­re benignă intracraniană, care îşi are originea din tea­ca celulelor Schwann ale nervului vestibulocohlear. Acesta re­pre­zin­tă 6-10% din totalitatea tumorilor intracraniene şi 85-90% din tumorile localizate în unghiul pontocerebelos. Stu­die­rea neurinomului de acustic la momentul actual a atins un nou nivel, acordându-se o atenţie deosebită mecanismelor fizio­pa­to­lo­gice, diagnosticului precoce şi managementului acestei pa­to­logii, cu dezvoltarea şi îmbunătăţirea noilor metode de tra­ta­ment. 

Introducere

Neurinomul de acustic este o tumoare benignă a celei de a opta pereche de nervi cranieni care îşi au originea din teaca celulelor Schwann ale nervului vestibulocoh­lear(1). Această patologie, în pofida unei incidenţe reduse, reprezintă 6-10% din totalitatea tumorilor intracra­niene şi 85-90% din tumorile localizate în unghiul pontocerebelos(2). Pentru prima dată în istorie, neurinomul de acustic a fost descris în anul 1777 de către Eduard Sandifort, profesor al Universităţii din Leiden, Olanda, care a descoperit această tumoare la autopsie. În anul 1910, Jose Huan Verocay a determinat că teaca celulelor Schwann este zona de apariţie a acestei tumori. Iniţial, termenul de „neurinom” a fost aplicat în schwanomul vestibular de medicul german Rudolf Virchow, datorită aspectului macroscopic şi structurii histologice a tumorii(3,4). Din cauza că primul şi cel mai frecvent simptom asociat al neurinomului de acustic este hipoacuzia unilaterală, în trecut se presupunea că zona de apariţie a acestuia este nervul cohlear, de unde a şi apărut denumirea de neurinom de acustic, care continuă a fi utilizată în prezent. Luând în considerare faptul că termenul de neurinom de acustic este un termen greşit din punct de vedere etiopatogenetic, Eldridge şi Parry, în anul 1992, la o conferinţă de consens pe această temă, au recomandat pentru prima dată de a înlocui termenul de „neurinom de acustic” cu termenul de „schwanom vestibular”, care reprezintă originea tumorii(5).

Având în vedere faptul că incidenţa neurinomului de acustic este în permanentă creştere, iar studierea schwanomului vestibular a atins un nou nivel, acordându-se o atenţie deosebită mecanismelor fiziopatologice, diagnosticului precoce şi managementului acestei patologii, cu dezvoltarea şi îmbunătăţirea noilor metode de tratament, scopul acestui articol este prezentarea sintezei celor mai recente date privind epidemiologia, etiopatogenia, diagnosticul, tratamentul şi managementul schwanomului vestibular.

Materiale şi metodă

Pentru realizarea scopului menţionat, s-a studiat literatura ştiinţifică de specialitate cu ajutorul motoarelor de căutare Google Scholar, PubMed şi Scopus. Articolele au fost selectate după introducerea în motorul de căutare a următorilor termeni de căutare iniţială: neurinom de acustic, schwanom vestibular, şi de căutare avansată prin introducerea de operatori boolieni (AND şi OR). Pentru efectuarea acestui review al literaturii s-au selectat în special articole originale, de sinteză narativă, sistematică şi metaanaliză, care conţineau informaţii relevante şi actuale cu privire la epidemiologia, fiziopatologia, diagnosticul, managementul şi tratamentul schwanomului vestibular.

Rezultate

Etiopatogenie. Schwanomul vestibular îşi are originea preponderent din nervul vestibular, în 91% din cazuri, locul de apariţie a acestei patologii fiind nervul vestibular inferior. Acesta poate apărea oriunde pe traiectul nervului vestibulocohlear, începând din aşa-nu­mita zonă „Obersteiner Redlich” şi terminând cu urechea internă, zona „Obersteiner Redlich” fiind zona de tranziţie de la nivelul porusului acustic intern între celulele gliale şi celulele Schwann(1,6).

Sub aspect etiopatogenetic, schwanomul vestibular se dezvoltă ca rezultat al inactivării, în urma apariţiei mutaţiilor prin deleţie, inserţie, substituţie a unei baze, ale genei antitumorale NF2 (neurofibromina de tip 2) localizată la nivelul cromozomului 22q12.2. Această genă codifică o proteină numită merlină sau schwanomină, care în starea ei activă exercită funcţia de genă supresoare de tumori(7). Merlina inhibă creşterea şi proliferarea celulară, acţionând asupra mai multor compartimente celulare: membrana celulară – prin reglarea activării receptorului factorului de creştere şi a semnalului matricei extracelulare despre contactul indus intracelular; citoplasmă – prin inhibarea transducţiei semnalului proteinelor G „mici” Ras şi Rac şi inhibarea diferitelor kinaze; nucleu – prin inhibarea activităţii ubiquitin ligazei CRL4(8). În schwanomul vestibular, din cauza inactivării merlinei la nivelul celulei Schwann, sunt dereglate mecanismele de regenerare a fibrei nervoase, ceea ce se soldează cu activarea unor serii de citokine şi factori de creştere care amplifică proliferarea celulară(7-16). Cu toate că factorul principal al formării schwanomului vestibular este inactivarea merlinei, cu pornirea întregului lanţ de procese biochimice menţionate, Helbing et al. au elaborat ipoteza conform căreia mutaţiile genei NF2 transformă nervul vestibular într-o stare predispusă leziunii, care devine vulnerabil la stresul sau trauma fizică, în urma căreia apar toate mecanismele menţionate mai sus. La baza acestei ipoteze stă aspectul anatomotopografic al nervului vestibulocohlear, care, părăsind trunchiul cerebral la nivelul unghiului pontocerebelos şi intrând în conductul auditiv intern, este înconjurat de ţesut osos, astfel fiind predispus compresiei sau traumei fizice(8). Schwanomul vestibular, în funcţie de frecvenţa, tipul şi numărul de mutaţii ale genei NF2, este de două tipuri: sporadic şi familial – cunoscut sub denumirea de neurofibromatoză de tip 2, care este o maladie genetică cu transmitere autozomal-dominantă şi care se manifestă prin apariţia schwanomului vestibular bilateral în asociere cu alte tumori cerebrale, în care, spre deosebire de schwanomul vestibular sporadic, numărul mutaţiilor la nivelul genei NF2 este cu mult mai mare(12).

Epidemiologie. Conform unui review sistematic efectuat de Marinelli et al., publicat în anul 2021, ultimele date internaţionale cu privire la incidenţa schwanomului vestibular denotă o creştere de la 1 caz în trecut la 3-5,2 cazuri în prezent, la 100000 de persoane(17). În SUA, în regiunea Olmsed, statul Minnesota, în urma unui studiu efectuat pe o perioadă de 50 de ani, începând cu anul 1966 şi terminând cu anul 2016, numărul tumorilor diagnosticate a crescut de la 1,5 cazuri în prima decadă la 4,2 în ultima decadă la 100000 de persoane. De asemenea, cea mai înaltă incidenţă s-a depistat după vârsta de 70 de ani – 18,3 cazuri la 100000 de persoane. Dacă în intervalul anilor 1966-1985, 100% din tumori implicau unghiul pontocerebelos, în ultima decadă localizarea acestora în unghiul pontocerebelos a scăzut la 28%(18). În SUA, în intervalul anilor 2004-2016, incidenţa schwanomului vestibular în registrul de tumori a fost de 1,3, iar în cohorta bazată pe populaţie a fost de 4,4 cazuri la 100000 de persoane, predominante fiind tumorile intracanaliculare şi de dimensiuni mici(19).

În urma efectuării unui studiu epidemiologic prospectiv pe 40 de ani de către Reznitsky et al., în Danemarca, numărul schwanoamelor vestibulare diagnosticate a crescut de la 14 cazuri în 1976 până la 193 în anul 2015, prezentând o creştere a incidenţei de la 2,8 cazuri în 1976 la 33,8 la 1 milion de persoane în 2015, iar dimensiunea extrameatală a tumorilor diagnosticate a scăzut de la 26 mm în 1976 până la 13,4 mm în anul 2015(20).

Prevalenţa schwanomului vestibular în SUA, conform unui studiu efectuat de Marinelli et al., a fost de 42 de cazuri la 100000 de persoane. Este de remarcat faptul că aceasta creştea odată cu vârsta, astfel ajungând la 212,4 cazuri la 100000 de persoane la cei cu vârsta de peste 70 de ani. De asemenea, prevalenţa schwanomului vestibular asimptomatic, diagnosticat accidental, a fost de 7,5 cazuri la 100000 de persoane(21).

Incidenţa în creştere a schwanomului vestibular şi diagnosticarea preponderentă a tumorilor intracanaliculare şi de dimensiuni mici se datorează mai multor factori. Unul dintre aceştia este posibilitatea utilizării pe larg a examenului RMN, considerat a fi standardul de aur în diagnosticul schwanomului vestibular. Alţi factori sunt: accesul liber al populaţiei la servicii medicale, informarea populaţiei despre posibilităţile de diagnostic şi tratament, studierea continuă a schwanomului vestibular şi dezvoltarea permanentă a medicilor implicaţi în diagnosticul şi tratamentul acestei patologii(18,22-26).

Simptomatologie. Hipoacuzia neurosenzorială unilaterală este cel mai frecvent semn al apariţiei schwanomului vestibular. Conform unui studiu efectuat de Vnencak et al. pe un lot de 246 de pacienţi, hipoacuzia a fost prezentă în 97,5% din cazuri, fiind urmată de tinitus în 40% din cazuri, vertij şi instabilitate posturală în 25% din cazuri, hipoacuzie brusc instalată în 2,5% din cazuri şi paralizie de nerv facial în 0,8% din cazuri(27). Foley et al., pe un lot de 945 de pacienţi, au determinat că hipoacuzia unilaterală a fost prezentă în 80% din cazuri, fiind urmată de tinitus în 6,3% din cazuri, ataxie cerebeloasă la 3,8%, vertij în 3,4% din cazuri şi cefalee în 2% din cazuri(28). De asemenea, Peris-Celda et al., în urma unui studiu efectuat pe un lot de 1304 pacienţi, au determinat faptul că hipoacuzia unilaterală, tinitusul şi vertijul sunt simptomele principale menţionate de pacienţii cu schwanom vestibular, în 51,46% din cazuri hipoacuzia unilaterală fiind simptomul din cauza căruia s-a stabilit diagnosticul de schwanom vestibular, fiind urmată de vertij (17%) şi tinitus în 11,2% din cazuri. În 10,2% din cazuri, schwanomul vestibular a fost diagnosticat accidental(29).

Diagnostic. Luând în considerare principalele semne şi simptome ale schwanomului vestibular, testele audiovestibulare (audiometria tonală liminară, otoemisiile acustice, potenţialele evocate auditive, potenţialele evocate miogene vestibulare, testele calorice, electronistagmografia) sunt esenţiale în diagnosticul iniţial şi, ulterior, în monitorizarea evoluţiei acestei patologii. Conform unui review de diagnostic şi metaanaliză efectuat de Hentschel et al., în urma analizării a 12 studii care au inclus în total 4969 de pacienţi, sensibilitatea şi specificitatea audiometriei tonale liminare au variat între 88% şi 91% şi, respectiv, între 31% şi 58%. Sensibilitatea şi specificitatea potenţialelor evocate auditive a fost între 37% şi 100% şi respectiv 57% şi 96%. Rezultatele electronistagmografiei au avut o sensibilitate de 48-70% şi o specificitate de 43-91%(30). Actualmente, standardul de aur în diagnosticul schwanomului vestibular este rezonanţa magnetică nucleară cu contrast, această metodă de diagnostic având o sensibilitate de 100% şi o specificitate de 92,86%, conform datelor publicate de Singh et al.(31) Fortnum et al., în urma efectuării unui review sistematic asupra rolului RMN în diagnosticul schwanomului vestibular, au concluzionat că incidenţa acestei patologii a crescut în ultimii 30 de ani din cauza utilizării pe larg a examenului RMN(32).

Tratament. Prima ablaţie cu succes a schwanomului vestibular a fost efectuată în anul 1895 de către Thomas Annandale(33). Actualmente, tratamentul chirurgical al schwanomului vestibular se efectuează preponderent pe trei căi de abord: retrosigmoidian, translabirintic şi prin fosă craniană medie. Fiecare din aceste metode chirurgicale are avantajele şi dezavantajele sale. Abordul retrosigmoidian permite înlăturarea tumorilor de orice dimensiune, cu păstrarea acuităţii auditive, dar nu permite vizualizarea fundusului conductului auditiv intern. Abordul prin fosă craniană medie, la fel, permite păstrarea acuităţii auditive, însă acesta poate fi utilizat doar în cazul tumorilor de dimensiuni mici. Avantajul abordului translabirintic constă în posibilitatea vizualizării porţiunii laterale şi a fundusului conductului auditiv intern, cu identificarea nervului facial, însă principalul său dezavantaj este sacrificarea auzului, astfel că acest abord se aplică doar în caz de pierdere completă a acuităţii auditive(34-36). O alternativă a tratamentului chirurgical în schwanomul vestibular este tratamentul radiologic. Acesta include: radiochirurgia stereotactică Gamaknife sau Cyberknife, radioterapia fracţionată stereotactică şi radioterapia fracţionată cu protoni(37). Studierea minuţioasă a mecanismelor fiziopatologice de apariţie a schwanomului vestibular a dus la dezvoltarea tratamentului medicamentos cu aplicarea de noi preparate, cum ar fi: bevacizumab – inhibitor al factorului vasculoendotelial de creştere, lapatinib – inhibitor al tirozin-kinazei, everolimus – inhibitor al semnalului mTOR, aspirină – inhibitor al ciclooxigenazei 2. Tratamentul medicamentos se aplică doar la pacienţii cu neurofibromatoză de tip 2, în special cu bevacizumab(38).

Management. În pofida faptului ca tratamentul de bază al schwanomului vestibular este cel chirurgical, acesta cedează treptat în favoarea metodelor alternative de tratament, cum ar fi radiochirurgia şi radioterapia stereotactică sau monitorizarea pacienţilor prin examen RMN – „Wait and Scan”. Conform unui studiu efectuat de Bashjawish et al. pe un lot de 22290 de pacienţi, există o tendinţă de trecere de la tratamentul activ la monitorizarea pacienţilor cu schwanom vestibular, în special pentru tumorile mai mici de 1 cm(39). De asemenea, conform ghidului Asociaţiei Europene de Neurooncologie, monitorizarea este recomandată în cazul schwanomului vestibular asimptomatic sau depistat accidental. Însă, în tumorile de dimensiuni mici, atunci când scopul principal este de a păstra funcţia nervului facial şi acuitatea auditivă, se poate trece la tratament activ: chirurgical sau radiologic. În cazul tumorilor de dimensiuni mari, tratamentul de elecţie rămâne a fi chirurgical, fiind urmat de tratament radiologic sau monitorizare(40).

Discuţie şi concluzii

Actualitatea neurinomului de acustic poate fi confirmată prin numărul de articole publicate pe această temă. Astfel, în baza de date PubMed, acest număr constituie peste 10000 de articole, dintre care peste 2000 au fost publicate în ultimii cinci ani.

Cu toate că au fost efectuate numeroase cercetări în acest domeniu, cu posibilitatea aplicării diferitelor metode de tratament, managementul schwanomului vestibular a fost şi rămâne un subiect controversat. Acest fapt se datorează în special particularităţilor imprevizibile de evoluţie şi de manifestare clinică a acestei tumori. Conform anumitor studii, schwanomul vestibular, odată ce a fost diagnosticat, nu prezintă o creştere în dimensiuni a tumorii pe parcursul a mai multor ani, uneori fiind descoperit incidental în timpul examenului anatomopatologic. Reznitsky et al., în urma efectuării unui studiu pe un lot de 3637 de pacienţi, au constatat faptul că 75% din totalitatea tumorilor intracanaliculare nu prezentau o creştere în dimensiuni pe parcursul a 10 ani după stabilirea diagnosticului(41). De asemenea, mai multe studii privind rata de creştere a neurinomului de acustic au constatat chiar regresia tumorii pe parcursul monitorizării, pe lângă lipsa de creştere. Astfel, Lahlou et al., după monitorizarea a 196 de pacienţi prin examen RMN, au depistat 14 pacienţi care au prezentat involuţie spontană a tumorii(42). Tikka et al., după monitorizarea a 540 de pacienţi, au determinat involuţia spontană a tumorii la 28 de pacienţi(43). Însă unele tumori pot prezenta o creştere destul de rapidă, care se poate solda cu o morbiditate gravă sau chiar cu deces dacă rămân netratate(44,45).

Tratamentul chirurgical al schwanomului vestibular se aplică preponderent pacienţilor de vârstă tânără care nu prezintă comorbidităţi sau contraindicaţii pentru acest tip de tratament. Tratamentul radiologic se aplică preponderent în tumorile de până la 2 cm, în cazul pacienţilor cu o simptomatologie uşoară sau al pacienţilor care prezintă contraindicaţii pentru tratament chirurgical(46). Monitorizarea „Wait and Scan” a schwanomului vestibular se efectuează în cazul tumorilor de dimensiuni mici, asimptomatice şi care nu prezintă date imagistice de creştere a tumorii(39). Aceasta se efectuează cu ajutorul examenului RMN, care se repetă pentru prima dată la şase luni după diagnosticul iniţial, apoi o dată pe an, timp de cinci ani consecutiv. Ulterior, examenul RMN se repetă o dată pe an încă patru ani, apoi o dată la 5 ani pe tot parcursul vieţii(47).

Chiar dacă sunt enumerate criteriile de selectare a unor tratamente, până în prezent acestea nu sunt complet elucidate şi în unele cazuri nu corespund cu evoluţia schwanomului vestibular. Decizia de a urma un anumit tip de tratament depinde de starea pacientului, de vârsta pacientului, de lipsa sau prezenţa maladiilor asociate, de simptomatologia schwanomului vestibular, de rata de creştere a tumorii, de volumul tumorii iniţial diagnosticate şi, nu în ultimul rând, de opinia şi acordul pacientului. Schwanomul vestibular implică preponderent două specialităţi: neurochirurgia şi otorinolaringologia. Medicul neurochirurg este implicat nemijlocit în tratamentul chirurgical, însă, având în vedere faptul că în 95% din cazuri primul simptom al schwanomului vestibular este hipoacuzia unilaterală, pacienţii iniţial ajung la medicul otorinolaringolog, rolul acestuia fiind primordial în stabilirea diagnosticului şi, ulterior, în monitorizarea acestei patologii.  

 

Conflicts of interests: The author declares no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Roosli C, Linthicum FH Jr, Cureoglu S, Merchant SN. What is the site of origin of cochleovestibular schwannomas? Audiol Neurootol. 2012;17(2):121-5.

  2. Singh K, Singh MP, Thukral C, Rao K, Singh K, Singh A. Role of Magnetic Resonance Imaging in Evaluation of Cerebellopontine Angle Schwannomas. Indian Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery. 2015; 67(1):21–27.

  3. Ruggieri M, Praticò AD, Caltabiano R, Polizzi A. Early history of the different forms of neurofibromatosis from ancient Egypt to the British Empire and beyond: First descriptions, medical curiosities, misconceptions, landmarks, and the persons behind the syndromes. Am J Med Genet A. 2018;176(3):515-550.

  4. Sonig A, Gandhi V, Nanda A. From the cell of Schwann to schwannoma- a century’s fruition. World Neurosurg. 2014;82(5):906-11.

  5. Eldridge R, Parry D. Vestibular schwannoma (acoustic neuroma). Consensus development conference. Neurosurgery. 1992 Jun;30(6):962-4.

  6. Khrais T, Romano G, Sanna M. Nerve origin of vestibular schwannoma: a prospective study. J Laryngol Otol. 2008;122(2):128-31.

  7. Sass H, Cayé-Thomasen P. Contemporary Molecular Biology of Sporadic Vestibular Schwannomas: A Systematic Review and Clinical Implications. J Int Adv Otol. 2018;14(2):322-329.

  8. Helbing DL, Schulz A, Morrison H. Pathomechanisms in schwannoma development and progression. Oncogene. 2020;39(32):5421-5429.

  9. Zhang Y, Long J, Ren J, Huang X, Zhong P, Wang B. Potential Molecular Biomarkers of Vestibular Schwannoma Growth: Progress and Prospects. Front Oncol. 2021;11:731441.

  10. Hilton DA, Hanemann CO. Schwannomas and their pathogenesis. Brain Pathol. 2014;24(3):205-220.

  11. Nisenbaum E, Misztal C, Szczupak M, et al. Tumor-Associated Macrophages in Vestibular Schwannoma and Relationship to Hearing. OTO Open. 2021;5(4):2473974X211059111.

  12. Ren Y, Chari DA, Vasilijic S, Welling DB, Stankovic KM. New developments in neurofibromatosis type 2 and vestibular schwannoma. Neurooncol Adv. 2020;3(1):vdaa153.

  13. Ramkumar S. Reviewing Schwannoma-Hemangioma Composite Tumors With Their Tumorigenetic Molecular Pathways and Associated Syndromic Manifestations. Cureus. 2021;13(11):e19839.

  14. Chen Z, Li S, Mo J, et al. Schwannoma development is mediated by Hippo pathway dysregulation and modified by RAS/MAPK signaling. JCI Insight. 2020;5(20):e141514. 

  15. de Vries WM, Briaire-de Bruijn IH, van Benthem PPG, van der Mey AGL, Hogendoorn PCW. M-CSF and IL-34 expression as indicators for growth in sporadic vestibular schwannoma. Virchows Arch. 2019;474(3):375-381.

  16. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850.

  17. Marinelli JP, Beeler CJ, Carlson ML, Caye-Thomasen P, Spear SA, Erbele ID. Global Incidence of Sporadic Vestibular Schwannoma: A Systematic Review. Otolaryngol Head Neck Surg. 2021; 31:1945998211042006.

  18. Marinelli JP, Lohse CM, Carlson ML. Incidence of Vestibular Schwannoma over the Past Half-Century: A Population-Based Study of Olmsted County, Minnesota. Otolaryngol Head Neck Surg. 2018 Oct;159(4):717-723.

  19. Marinelli JP, Nassiri AM, Habermann EB, Lohse CM, Holton SJ, Carlson ML. Underreporting of Vestibular Schwannoma Incidence Within National Brain Tumor and Cancer Registries in the United States. Otol Neurotol. 2021 Jul 1;42(6):e758-e763.

  20. Reznitsky M, Petersen MMBS, West N, Stangerup SE, Cayé-Thomasen P. Epidemiology of Vestibular Schwannomas - Prospective 40-Year Data From An Unselected National Cohort. Clin Epidemiol. 2019;11:981-986.

  21. Marinelli JP, Grossardt BR, Lohse CM, Carlson ML. Prevalence of Sporadic Vestibular Schwannoma: Reconciling Temporal Bone, Radiologic, and Population-based Studies. Otol Neurotol. 2019;40(3):384-390.

  22. Kleijwegt M, Ho V, Visser O, Godefroy W, van der Mey A. Real Incidence of Vestibular Schwannoma? Estimations From a National Registry. Otol Neurotol. 2016 Oct;37(9):1411-7.

  23. Propp JM, McCarthy BJ, Davis FG, Preston-Martin S. Descriptive epidemiology of vestibular schwannomas. Neuro Oncol. 2006;8(1):1-11.

  24. Stangerup SE, Caye-Thomasen P, Tos M, Thomsen JC. Forekomst af vestibularisschwannomer i Danmark (Incidence of vestibular schwannoma in Denmark). Ugeskr Laeger. 2008;170(42):3335-8.

  25. Marinelli JP, Lohse CM, Grossardt BR, Lane JI, Carlson ML. Rising Incidence of Sporadic Vestibular Schwannoma: True Biological Shift Versus Simply Greater Detection. Otol Neurotol. 2020;41(6):813-847.

  26. Dowling EM, Marinelli JP, Lohse CM, Carlson ML. Contextualizing the Modern Epidemiology of Neurofibromatosis Type 2 in an Era of Heightened Detection of Sporadic Vestibular Schwannoma. Otol Neurotol. 2020;41(4):e501-e506.

  27. Vnencak M, Huttunen E, Aarnisalo AA, Jero J, Liukkonen K, Sinkkonen ST. Evaluation of pure-tone audiometric protocols in vestibular schwannoma screening. J Otol. 2021;16(3):138-143.

  28. Foley RW, Shirazi S, Maweni RM, et al. Signs and Symptoms of Acoustic Neuroma at Initial Presentation: An Exploratory Analysis. Cureus. 2017;9(11):e1846.

  29. Peris-Celda M, Graffeo CS, Perry A, et al. Main Symptom that Led to Medical Evaluation and Diagnosis of Vestibular Schwannoma and Patient-Reported Tumor Size: Cross-sectional Study in 1,304 Patients. J Neurol Surg B Skull Base. 2019;80(3):316-322.

  30. Hentschel M, Scholte M, Steens S, Kunst H, Rovers M. The diagnostic accuracy of non-imaging screening protocols for vestibular schwannoma in patients with asymmetrical hearing loss and/or unilateral audiovestibular dysfunction: a diagnostic review and meta-analysis. Clin Otolaryngol. 2017;42(4):815-823.

  31. Singh K, Singh MP, Thukral C, Rao K, Singh K, Singh A. Role of magnetic resonance imaging in evaluation of cerebellopontine angle schwannomas. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;67(1):21-27.

  32. Fortnum H, O’Neill C, Taylor R, Lenthall R, Nikolopoulos T, Lightfoot G, O’Donoghue G, Mason S, Baguley D, Jones H, Mulvaney C. The role of magnetic resonance imaging in the identification of suspected acoustic neuroma: a systematic review of clinical and cost effectiveness and natural history. Health Technol Assess. 2009;13(18):1-154.

  33. Pellet W. History of vestibular schwannoma surgery. Prog Neurol Surg. 2008;21:6-23.

  34. Zanoletti E, Faccioli C, Martini A. Surgical treatment of acoustic neuroma: Outcomes and indications. Rep Pract Oncol Radiother. 2016;21(4):395-398.

  35. You YP, Zhang JX, Lu AL, Liu N. Vestibular schwannoma surgical treatment. CNS Neurosci Ther. 2013;19(5):289-293.

  36. Zanoletti E, Mazzoni A, Martini A, et al. Surgery of the lateral skull base: a 50-year endeavour. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2019;39:S1-S146.

  37. Apicella G, Paolini M, Deantonio L, Masini L, Krengli M. Radiotherapy for vestibular schwannoma: Review of recent literature results. Rep Pract Oncol Radiother. 2016;21(4):399-406.

  38. Long J, Zhang Y, Huang X, Ren J, Zhong P, Wang B. A Review of Drug Therapy in Vestibular Schwannoma. Drug Des Devel Ther. 2021;15:75-85.

  39. Bashjawish B, Kılıç S, Baredes S, Eloy JA, Liu JK, Ying YM. Changing trends in management of vestibular schwannoma: A National Cancer Database study. Laryngoscope. 2019;129(5):1197-1205.

  40. Goldbrunner R, Weller M, Regis J, et al. EANO guideline on the diagnosis and treatment of vestibular schwannoma. Neuro Oncol. 2020;22(1):31-45.

  41. Reznitsky M, Petersen MMBS, West N, Stangerup SE, Cayé-Thomasen P. The natural history of vestibular schwannoma growth-prospective 40-year data from an unselected national cohort. Neuro Oncol. 2021;23(5):827-836.

  42. Lahlou G, Rodallec M, Nguyen Y, Sterkers O, Kalamarides M. How to radiologically identify a spontaneous regression of sporadic vestibular schwannoma? PLoS One. 2019;14(6):e0217752.

  43. Tikka T, Yiannakis CP, Stapleton E, Locke R, Crowther JA, Taylor WAS, Kontorinis G. Spontaneous Vestibular Schwannoma Regression: A Case-Control Study. Otol Neurotol. 2018;39(10):1118-1124.

  44. Nikolopoulos TP, Fortnum H, O’Donoghue G, Baguley D. Acoustic neuroma growth: a systematic review of the evidence. Otol Neurotol. 2010;31(3):478-85.

  45. Stangerup SE, Caye-Thomasen P. Epidemiology and natural history of vestibular schwannomas. Otolaryngol. Clin. North Am. 2012;45:257–268.

  46. Germano IM, Sheehan J, Parish J, Atkins T, Asher A, Hadjipanayis CG, Burri SH, Green S, Olson JJ. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Radiosurgery and Radiation Therapy in the Management of Patients with Vestibular Schwannomas. Neurosurgery. 2018 Feb 1;82(2):49-51.

  47. Somers T, Kania R, Waterval J, Van Havenbergh T. What is the Required Frequency of MRI Scanning in the Wait and Scan Management? J Int Adv Otol. 2018;14(1):85-89. doi:10.5152/iao.2018.5348.