MATERNAL-FETAL MEDICINE

Infecţia cu citomegalovirus în sarcină - 10 întrebări, 10 răspunsuri

 CMV infection during pregnancy - 10 questions, 10 answers

First published: 16 iunie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Peri.1.2.2017.829

Abstract

Congenital Cytomegalovirus (CMV) infection occurs in 0.6-0.7% of newborns and represents the most frequent infectious cause of congenital neurologic handicap. Vertical transmission occurs in approximately 30% of cases, but the fetus isn’t always affected. Symptomatic newborns present a higher risk for severe neurological sequelae. CMV screening should be reserved for suspected primary infection during pregnancy or for pregnant women considered at risk, so the indications are very wide. Serum IgG and IgM detection and IgG avidity seem to be the most reliable tests to identify a primary infection, although their interpretation in clinical context may be difficult. In the absence of confirmed fetal infection with structural fetal anomalies identified, pregnancy termination should be discouraged. Fetal outcome is mainly correlated with the cerebral involvement. Despite promising results regarding medical treatment with antivirals and hyperimmune globulin (HIG), results must be carefully interpreted.
 

Keywords
Cytomegalovirus, avidity testing, congenital infection, maternal infection, fetal infection 

Rezumat

Infecţia congenitală cu citomegalovirus (CMV) apare la 0,6-0,7% dintre nou-născuţi şi este cea mai frecventă cauză infecţioasă de handicap neurologic congenital. Transmiterea verticală se produce în aproximativ 30% dintre cazuri, dar fătul nu este întotdeauna afectat. Nou-născuţii simptomatici la naştere au risc mult mai crescut să prezinte sechele neurologice severe. Screeningul pentru CMV ar trebui rezervat gravidelor la care se suspectează o infecţie primară sau pentru femeile din categoriile cu risc crescut, deci indicaţiile sunt foarte largi. Detecţia IgG şi IgM specifice şi aviditatea IgG par să fie cele mai de încredere teste pentru identificarea unei infecţii primare, totuşi interpretarea acestora în context clinic poate fi dificilă. În absenţa confirmării infecţiei fetale, cu evidenţierea anomaliilor structurale fetale, întreruperea sarcinii ar trebui descurajată. Prognosticul fetal este în primul rând corelat cu prezenţa afectării cerebrale. În ciuda obţinerii de rezultate promiţătoare la administrarea medicaţiei antivirale şi a globulinei hiperimune (HIG), rezultatele trebuie interpretate cu grijă.
 

Introducere

Infecţia cu citomegalovirus (CMV) apare la 0,6-0,7% dintre nou-născuţi, fiind cea mai frecventă infecţie congenitală, cu consecinţe neonatale nefaste, dintre care cele mai frecvente sunt hipoacuzia unilaterală şi retardul mintal(1,2).
CMV este un virus ADN din familia Herpesviridae şi produce o infecţie latentă, care are următorul ciclu biologic: primoinfecţia (în copilărie, în majoritatea cazurilor inaparentă clinic), starea de latenţă, reactivare sau reinfecţie cu alte tulpini. Are răspândire largă şi se poate transmite cu uşurinţă orizontal, pe cale aerogenă (saliva este intens contaminată), dar şi posttransfuzional (mult mai rar). Copiii preşcolari reprezintă rezervorul de infecţie, iar majoritatea populaţiei adulte este deja seroconvertită. Transmiterea virusului poate fi şi verticală (materno-fetală) şi este în primul rând transplacentară, dar se poate produce şi ascendent, de la nivelul colului în momentul naşterii sau prin alăptare.
Incidenţa transmiterii materno-fetale este de aproximativ 30% în primoinfecţia maternă şi de 1,5% în reactivări ale infecţiei cu CMV(1).

Facem sau nu facem screening?

Valoarea screeningului pentru infecţia cu CMV încă este controversată(1). Nu se indică screening general, de rutină, dar indicaţiile sunt foarte largi şi includ: toate femeile însărcinate cu copii preşcolari acasă sau care se ocupă de aceştia, gravida cu sindrom gripal şi cea la care ecografia indică afectare fetală compatibilă cu infecţia CMV. Totuşi, valoarea screeningului în sarcină este importantă, deoarece 90% dintre primoinfecţiile materne în sarcină sunt asimptomatice şi pot rămâne asimptomatice şi la făt(2,3).

Cum interpretăm rezultatele testării şi cum stabilim diagnosticul de infecţie maternă cu CMV?

Standardul de aur pentru diagnosticul serologic este seroconversia maternă bazată pe detectarea anticorpilor IgG CMV, având sensibilitate şi specificitate de 100%(1,2). Detectarea anticorpilor de tip IgM poate fi utilă, dar în acelaşi timp poate pune probleme de diagnostic, deoarece prezenţa acestora nu înseamnă neapărat infecţie primară, putând să însemne şi reinfecţie, reactivare sau persistenţă (vârful se atinge la 3-6 luni şi pot persista postinfecţie primară până la 12 luni). Există, de asemenea, şi rezultate fals-pozitive în rândul pacientelor care prezintă infecţii virale cu  parvovirusul B19 sau virusul Epstein-Barr(2,4).
  • IgM (-) şi IgG (-) = risc de primoinfecţie în sarcină
  • IgM (-) şi IgG (+) = risc de infecţie fetală scăzut, 0,5-2% în caz de reactivări sau reinfecţii
  • IgM (+) şi IgG (-) = infecţie foarte recentă, risc foarte mare de transmitere verticală
  • IgM (+) şi IgG (+) = problemă de diagnostic.

Cum stabilim diagnosticul de primoinfecţie? 

Cea mai fiabilă procedură pentru identificarea primoinfecţiei o reprezintă testul de aviditate (TA) a IgG anti-CMV pentru antigenele virale, care are o specificitate de 100% şi o sensibilitate de 94,3%, fiind considerată standard de aur pentru distincţia infecţiei primare de cea secundă(1,3). Aviditatea este definită ca puterea cumulată cu care un amestec de molecule IgG policlonale se leagă de multipli epitopi antigenici de la nivelul proteinelor. Testul frecvent utilizat este ELISA, care foloseşte ureea ca agent disociant(3).
TA <35% reprezintă o afinitate scăzută a Ac IgG, res­pectiv infecţie recentă/primoinfecţie. Depistat în primul trimestru de sarcină, impune întreruperea cursului sarcinii(3,5).
TA >65% reprezintă o afinitate crescută a Ac IgG, res­pectiv infecţie veche. Riscul pe parcursul sarcinii este de reactivare sau reinfecţie, mai puţin severă şi de obicei asimptomatică pentru mamă şi făt, cu o rată de transmitere materno-fetală de aproximativ 1,5%(3,5).

Cum interpretăm testul de aviditate cu valoare intermediară?

Aviditatea intermediară este intervalul de referinţă între 35% şi 65%. Aproximativ 10-20% dintre pacientele IgG+ şi IgM+ la care nu se poate identifica momentul primoinfecţiei prezintă aviditate intermediară. Cum ar trebui sfătuite aceste paciente referitor la riscul de transmitere in utero şi la necesitatea de investigaţii invazive în scopul identificării infecţiei fetale?(6).
Multiple studii din literatură au analizat ratele de transmitere a infecţiei CMV în corelaţie cu rezultatele testelor de aviditate şi au concluzionat că infecţia se transmite în 30% dintre cazuri la pacientele cu aviditate scăzută, în 4% dintre cazuri la pacientele cu aviditate intermediară şi la 2% din cazurile celor cu aviditate crescută(7). Aceste rezultate sugerează că aviditatea intermediară se apropie mai mult de aviditatea crescută din punctul de vedere al consilierii cuplului(3,5).
Ulterior, cercetările au luat în considerare şi trimestrul de sarcină în care este efectuat testul de aviditate; 23% dintre pacientele IgG+IgM+ cu aviditate intermediară în trimestrul al II-lea au transmis infecţia, comparativ cu 3% dintre pacientele IgG+IgM+ cu aviditate intermediară în trimestrul I. Autorii au concluzionat că un rezultat de aviditate intermediară în trimestrul I este comparabil cu un rezultat de aviditate crescută, în timp ce un rezultat de aviditate intermediară în trimestrele al II-lea şi al III-lea este comparabil cu un rezultat de aviditate scăzută(3).
Tabelul 1. Anomalii fetale în infecţia cu CMV
Tabelul 1. Anomalii fetale în infecţia cu CMV


Cum diagnosticăm infecţia fetală?

În caz de primoinfecţie maternă dovedită, al doilea pas este identificarea infecţiei fetale prin: metode neinvazive (ecografie/RMN) şi metode invazive (amniocenteza)(6).
Ecografia are avantajul de a fi neinvazivă, dar are sensibilitate scăzută: detectează doar 5% dintre feţii infectaţi. Fătul infectat care prezintă anomalii evidenţiate ecografic are risc să fie simptomatic la naştere(2,6).
RMN-ul fetal cerebral efectuat după săptămâna a 26-a de gestaţie este foarte util în examinarea suprafeţei corticale şi a fosei posterioare. Polimicrogiria este prezentă la 65% dintre feţii cu afectare cerebrală şi semnifică un prognostic sumbru(1,6).
Amniocenteza, prin care se pune în evidenţă virusul în lichidul amniotic (prin culturi celulare sau PCR), este considerată standardul de aur în diagnosticul prenatal al infecţiei fetale cu CMV, având sensibilitate şi specificitate de 100%. Aceasta trebuie efectuată la cel puţin 5-6 săptămâni de la momentul primoinfecţiei şi după 21 de săptămâni de gestaţie, acest interval de timp fiind important pentru replicarea virală şi concentrarea virusului în urina fetală/lichid amniotic; prezenţa ADN-ului viral confirmă infecţia fetală, iar absenţa acestuia poate să excludă infecţia fetală(8). Aşadar, amniocentezele precoce nu sunt utile; de asemenea, nu sunt utile nici biopsiile de vilozităţi coriale, deoarece virusul afectează placenta doar parcelar(2,6).
Dozarea cantitativă a ADN-ului CMV din lichidul amniotic poate fi utilă în evaluarea prognosticului fetal, o încărcătură virală <103 copii/mL reprezentând un risc scăzut de infecţie fetală simptomatică. Încărcătura virală ≥103 copii/mL în lichidul amniotic este dovada sigură a infecţiei congenitale şi indică transmiterea verticală cu probabilitate de 100%(1). În concluzie, dozarea cantitativă a ADN-ului CMV în lichidul amniotic poate fi utilă în evaluarea prognosticului fetal, iar utilizarea adecvată şi interpretarea corectă a testelor de diagnostic şi de confirmare, precum şi comunicarea rezultatelor testelor femeii gravide ar putea reduce semnificativ rata de avorturi inutile(1,2,6).

Care este prognosticul fetal?

Trebuie subliniat faptul că diagnosticul de infecţie cu CMV nu echivalează cu afectare fetală, 80-90% dintre feţii cu infecţie congenitală cu CMV fiind asimptomatici la naştere, dar dintre aceştia, 8-15% vor dezvolta pe parcursul vieţii surditate şi retard psihomotor(1).
Pentru cei 10-20% feţi simptomatici la naştere, prognosticul este în general infaust, semnele şi simptomele putând include: deficite neurologice (de exemplu, convulsii, corioretinită, hipotonie, pierderea auzului, microcefalie şi calcificări intracraniene), precum şi modificări hematologice (de exemplu, peteşii, trombocitopenie, afectare hepatică manifestată prin icter, transaminaze crescute, hiperbilirubinemie şi hepatosplenomegalie). Copiii pot prezenta, de asemenea, restricţie de creştere(9,10).

Cum diagnosticăm infecţia CMV postnatal?

Infecţia congenitală ar trebui confirmată în decurs de trei săptămâni de la naştere (după acest interval nu mai poate fi diferenţiată de infecţia perinatală).
Din sânge, urină sau LCR fetal se realizează culturi sau se identifică prin PCR ADN-ul CMV. Dacă se confirmă infecţia, nou-născutul se clasifică, în funcţie de prezenţa sau absenţa modificărilor clinice şi de laborator, în simptomatic sau asimptomatic(6).
Nou-născutul asimptomatic beneficiază de urmărire la 1, 3, 6 şi 12 luni în primul an de viaţă şi anual până la vârsta şcolarizării (detectarea sechelelor cu debut tardiv, surditate senzorială în 5-15% dintre cazuri). Se monitorizează prin evaluare fizică, neurologică şi antropometrică, prin evaluarea neurodezvoltării, a răspunsurilor auditive trunculare, a fundului de ochi. Testele de laborator includ: HLG completă, numărătoare de trombocite, nivelul transaminazelor, nivelul bilirubinei (directă şi indirectă), probă de urină pentru izolarea/identificarea ADN-ului viral(9).
Nou-născuţii cu infecţie prenatală reziduală CMV simptomatică prezintă: microcefalie, calcificări periventriculare, având prognostic rezervat, paralizie cerebrală (90%), afectare cognitivă, deficit vizual. Mortalitatea perinatală este de 2-30%. 
Nou-născuţii cu infecţie activă sub forma „sepsis-like” prezintă pneumonie, trombocitopenie refractară, surditate senzorială, afectare cognitivă şi deficit vizual în proporţie de 25-35%.
Tratamentul nou-născuţilor simptomatici impune administrarea de gancyclovir i.v., 6 mg/kgc de 2x/zi, 6 săptămâni(6,9).

Ar trebui recomandată globulină hiperimună sau agenţi antivirali la gravida cu CMV?

Femeilor care doresc păstrarea sarcinii le pot fi oferite aceste alternative terapeutice, cu menţiunea că sunt încă în curs de cercetare. 
Globulina hiperimună anti-CMV a fost administrată intravenos mamei, intraamniotic, intraperitoneal fătului sau direct la nivelul venei ombilicale prin cordocenteză. Dozajul optim, calea de administrare sau indicaţiile, precum şi eficacitatea rămân să fie stabilite în studii clinice prospective randomizate(6).
Cu toate acestea, utilizarea globulinei hiperimune şi/sau a agenţilor antivirali precum valganciclovirul ar putea fi o opţiune în cazul gravidelor cu feţi având infecţie CMV confirmată care nu doresc întreruperea sarcinii(1,6,9).

Există vaccin împotriva CMV?

În prezent, există în desfăşurare studii clinice de fază 2 care investighează un vaccin conceput pe baza glicoproteinei B de la nivelul anvelopei CMV. Acest vaccin s-a dovedit până la momentul actual a fi imunogenic şi cu riscuri acceptabile, dar sunt necesare în continuare studii extensive care să ateste siguranţa şi eficacitatea acestui vaccin înainte de a putea fi folosit în prevenţia primară a infecţiei congenitale cu CMV(11).
Profilaxia este foarte importantă, deoarece nu există tratamente de reducere a transmiterii materno-fetale decât la nivel experimental. 
Din păcate, nu există profilaxie specifică preconcepţional (imunizări prin vaccinare), există doar profilaxie nespecifică, reprezentată de: igiena riguroasă, care reduce riscul expunerii la CMV, spălarea frecventă a mâinilor cu apă şi săpun, mai ales după schimbarea scutecelor, după hrănirea sau după îndepărtarea secreţiilor nazale ale unui copil mic, evitarea folosirii tacâmurilor şi paharelor în comun, în special cu copiii mici, precum şi evitarea partenerilor sexuali multipli(6).

Care sunt mesajele de reţinut?

  • Infecţia cu CMV este cea mai frecventă infecţie congenitală, cu consecinţe neonatale nefaste.
  • Transmiterea materno-fetală este de 30% în pri­mo­infecţie maternă şi de 1,5% în reactivări ale infecţiei cu CMV.
  • NU se indică screening general, de rutină, dar indicaţiile sunt foarte largi.
  • Testul de aviditate a IgG anti-CMV pentru antigenele virale reprezintă cea mai fiabilă procedură pentru identificarea primoinfecţiei.
  • Ecografia şi RMN-ul sunt utile pentru identificarea semnelor de afectare fetală, iar amniocenteza este standardul de aur diagnostic pentru identificarea infecţiei şi stabilirea prognosticului fetal. Aceasta trebuie efectuată după 21 de săptămâni de gestaţie sau după cel puţin 5-6 săptămâni de la momentul primoinfecţiei. 
  • 80-90% dintre feţii cu infecţie congenitală cu CMV sunt asimptomatici la naştere, iar dintre aceştia, 8-15% vor dezvolta pe parcursul vieţii: surditate şi retard psihomotor.
  • Profilaxia este foarte importantă, deoarece nu există tratamente de reducere a transmiterii materno-fetale decât la nivel experimental (globuline hiperimune, medicaţie antivirală şi vaccin). 

Bibliografie

1. Silvia Bonalumi, Angelica Trapanese, Angelo Santamaria, Laura D’Emidio, Luisa Mobili. Cytomegalovirus infection in pregnancy: review of the literature 2011, Journal of Prenatal Medicine, Vol. 5 (1), pp. 1-8.
2. Adler, Stuart P. Screening for Cytomegalovirus during Pregnancy. 2011, Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology, pp. 1-9.
3. Harry E. Prince, Mary Lapé-Nixon. Role of Cytomegalovirus (CMV) IgG Avidity Testing in Diagnosing Primary CMV Infection during Pregnancy. 2014, Clinical and Vaccine Immunology, Vol. 21(10), pp. 1377–1384.
4. Leruez-Ville, Yves Villea and Marianne. Managing infections in pregnancy. 2014: s.n., Wolters Kluwer Health, Lippincott Williams & Wilkins, Vol. 27(3), pp. 251-257.
5. Grangeot-Keros L, Mayaux MJ, Lebon P, Freymuth F, Eugene G, Stricker R, Dussaix E. Value of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity index for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women. 1997, J. Infect. Dis., Vol. 175, pp. 944–996.
6. Oriol Coll, Guillaume Benoist, Yves Ville, Leonard E. Weisman, Francesc Botet, The WAPM Perinatal Infections Working Group: Maurizio M. Anceschi, Anne Greenough, Ronald S. Gibbs and Xavier Carbonell-Estrany. Guidelines on CMV congenital infection. 2009, J. Perinat. Med., Vol. 37 (2009), pp. 433–445.
7. Leruez-Ville M, Sellier Y, Salomon LJ, Stirnemann JJ, Jacquemard F, Ville Y. Prediction of fetal infection in cases with cytomegalovirus immunoglobulin M in the first trimester of pregnancy: a retrospective cohort. Clin. Infect. Dis., Vol. 56, pp. 1428–1435.
8. Guillaume Benoist, Marianne Leruez-Ville, Jean François Magny, François Jacquemard, Laurent J. Salomon, Yves Ville. Management of Pregnancies with Confirmed Cytomegalovirus Fetal Infection. 2013, Fetal Diagn Ther, Vol. 33, pp. 203–214.
9. Wendy J van Zuylen, Stuart T Hamilton, Zin Naing, Beverly Hall, Antonia Shand and William D Rawlinson. Congenital cytomegalovirus infection: Clinical presentation, epidemiology, diagnosis and prevention. 2014, Obstetric Medicine, Vol. 7(4), pp. 140–146.
10. Amanda Carlson, Errol R. Norwitz, Robert J. Stiller. Cytomegalovirus Infection in Pregnancy: Should All Women Be Screened? 2010, Reviews in Obstetrics & Gynecology, Vol. 3(4).
11. Schleiss, Mark R. Cytomegalovirus vaccines under clinical development.2016, Journal of Virus Eradication, Vol. 2, pp. 198–207.