Suplimentarea cu vitamina D în terapie intensivă: beneficii reale sau iluzie statistică?

Introducere

Suplimentarea cu vitamina D a devenit în ultimii ani un subiect de intensă dezbatere în terapia intensivă. Dacă inițial vitamina D era privită aproape exclusiv prin prisma rolului său în homeostazia calciului și mineralizarea osoasă, cercetările ulterioare au demonstrat efecte mult mai complexe, incluzând acțiuni asupra sistemului imunitar, a metabolismului și a funcției endoteliale⁽¹⁾. În acest context, deficitul de vitamina D, prezent la 40-80% dintre pacienții internați în unitățile de terapie intensivă, a fost suspectat ca posibil factor ce poate modifica prognosticul acestor pacienți⁽²⁾. Cauzele acestei deficiențe includ lipsa expunerii la soare, inflamația sistemică, disfuncția hepatică și renală, dar și diluția indusă de resuscitarea cu fluide^(3,4).

Prin legarea la receptorul pentru vitamina D (VDR), exprimat pe celulele imune și endoteliale, vitamina D modulează răspunsul inflamator: inhibă sinteza citokinelor proinflamatorii (IL-6, TNF-α), stimulează producția de peptide antimicrobiene (catelicidină, defensine) și contribuie la menținerea integrității barierei alveolocapilare. Aceste mecanisme oferă un fundament⁽⁵⁾ fiziopatologic pentru potențialul rol protector al vitaminei D în boala critică^(6,7,8).

Studiile observaționale au raportat constant că nivelurile serice scăzute de 25(OH)D  se asociază cu un risc crescut de sepsis, ventilație mecanică prelungită și mortalitate crescută^(9,10). Însă trialurile clinice randomizate au adus rezultate discordante. Cel mai mare dintre acestea, VIOLET (NEJM, 2019), nu a demonstrat reducerea mortalității la 90 de zile după administrarea unui bolus unic de colecalciferol^(11,12). Metaanalizele ulterioare au generat concluzii discordante, de la lipsa unui efect semnificativ până la posibile beneficii în anumite subgrupuri sau la administrarea parenterală, iar analize mai recente au arătat o reducere modestă a riscului de deces, însă cu certitudine scăzută și dovezi considerate fragile statistic⁽¹³⁾.

Această discrepanță dintre biologia plauzibilă, asocierile observaționale și datele clinice contradictorii ridică întrebarea centrală: suplimentarea cu vitamina D în terapia intensivă reprezintă un beneficiu real sau doar o iluzie statistică?

Pentru a răspunde, acest review va analiza critic literatura recentă, integrând mecanismele fiziopatologice, rezultatele trialurilor și metaanalizelor, impactul asupra mortalității, ventilației mecanice și sepsisului, precum și poziția actuală a principalelor societăți de nutriție.

Metodologie

Acest review a fost realizat pe baza literaturii publicate în perioada ianuarie 2005 – iulie 2025, utilizând baza de date PubMed. Căutările au inclus termeni precum:vitamin D; intensive care; sepsis; mechanical ventilation; critical illness.

Rezultate și discuție

Structura și metabolismul vitaminei D

Vitamina D are două forme biologice; vitamina D₂ (ergocalciferol, de origine vegetală) și vitamina D₃ (colecalciferol, de origine animală și produs sub piele sub acțiunea radiațiilor UVB), reprezentând un grup de secosteroizi liposolubili⁽¹⁴⁾. Ambele au la bază o structură chimică derivată din colesterol, având un nucleu steroidic modificat prin deschiderea inelului B, care permite interacțiunea specifică cu receptorul pentru vitamina D (VDR)⁽¹⁵⁾.

Sinteza și căile metabolice

La om, principala sursă de vitamina D este sinteza cutanată. Sub acțiunea radiațiilor UVB 7 (290-315 nm), 7-dehidrocolesterolul, prezent în stratul bazal și spinos al epidermei, este convertit în previtamina D₃, care printr-un proces de izomerizare termică devine vitamina D₃⁽¹⁶⁾. Ulterior, indiferent de sursă, vitamina D (D₂ sau D₃) necesită două etape de hidroxilare pentru a deveni activă biologic:

• hidroxilarea hepatică, catalizată de 25-hidroxilază (CYP2R1), care transformă vitamina D în 25-hidroxivitamina D (25(OH)D). Acest metabolit este utilizat în practica clinică pentru evaluarea statusului vitaminic⁽¹⁷⁾;
• hidroxilarea renală, realizată de 1α-hidroxilază (CYP27B1), care convertește 25(OH)D în 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂). Aceasta este forma biologic activă ce acționează asupra receptorului VDR⁽¹⁸⁾.

Inactivarea metabolică se realizează prin 24-hidroxilază (CYP24A1), care degradează atât 25(OH)D, cât și 1,25(OH)₂D, reglând fin homeostazia vitaminică⁽¹⁹⁾.

Transport și mecanisme de acțiune

Peste 85% din 25(OH)D circulă legată de proteina de transport a vitaminei D (DBP – vitamin D binding protein). O fracțiune mică este legată de albumină sau rămâne în formă liberă⁽²⁰⁾.

Metabolitul activ 1,25(OH)₂ acționează prin legarea de VDR, un receptor nuclear prezent în numeroase țesuturi, de la celulele imune și endoteliale până la fibrele musculare scheletice. După legarea de VDR, complexul 1,25(OH)D-VDR reglează expresia a peste 900 de gene implicate în metabolismul calciului, în modularea răspunsului imun, în homeostazia cardiovasculară și în răspunsul inflamator^(15,21).

Particularități la pacientul critic

În terapie intensivă, metabolismul vitaminei D este adesea perturbat. Factori precum insuficiența hepatică și renală, inflamația sistemică, utilizarea anumitor medicamente (anticonvulsivante, glucocorticoizi), dar și hemodiluția prin resuscitare contribuie la scăderea nivelurilor circulante de 25(OH)D⁽⁹⁾. Acest fenomen explică prevalența ridicată a deficitului de vitamina D în secțiile de ATI și necesitatea evaluării rolului suplimentării în acest context.

Mecanisme imunomodulatorii și baze fiziopatologice ale vitaminei D în terapie intensivă

În ultimii ani, numeroase studii au arătat că vitamina D are efecte pleiotrope, exercitate prin receptorul său pentru vitamina D (VDR), exprimat pe o gamă variată de celule implicate în răspunsul imun și inflamație, precum limfocitele T și B, macrofagele, celulele dendritice și endoteliale⁽²¹⁾.

Modularea răspunsului imun

Vitamina D joacă un rol central în reglarea echilibrului imun, depășind cu mult funcțiile sale clasice în metabolismul fosfocalcic. Prin activarea receptorului (VDR) exprimat pe limfocitele T și B, macrofage, celule dendritice și endoteliu, 1,25(OH)₂D influențează transcripția genică și, implicit, modelează direcția răspunsului imun⁽²²⁾. Acest proces se traduce prin scăderea producției de citokine proinflamatorii precum IL-6, IL-12 și TNF-α și prin stimularea citokinelor cu profil antiinflamator, ceea ce duce la un răspuns imun mai puțin agresiv⁽²³⁾.

Un mecanism important este introducerea unui fenotip imun tolerogen: vitamina D contribuie la creșterea populației de limfocite T reglatoare, promovează polarizarea macrofagelor spre fenotipul M2 cu rol reparator și înclină balanța răspunsului adaptativ către un profil Th2. Aceste efecte limitează hiperactivarea imună ­caracteristică sepsisului și sindromului de detresă respiratorie acută (ARDS)^(24,25). În plus, vitamina D stimulează sinteza de peptide antimicrobiene, precum catelicidina (LL-37) și defensinele, molecule-cheie în apărarea împotriva infecțiilor bacteriene și virale⁽²⁶⁾. Aceste mecanisme, documentate în studii preclinice și observații clinice recente, consolidează ipoteza că vitamina D poate acționa ca un modulator imun și factor protector în boala critică. Totuși, dovezile provenite din trialuri clinic randomizate rămân inconstante și uneori contradictorii^(27,28).

Vitamina D și funcția endotelială în boala critică

Disfuncția endotelială este un mecanism central în patogenia sepsisului și a sindromului de detresă respiratorie acută. Această disfuncție este responsabilă de creșterea permeabilității capilare, de amplificarea inflamației și de apariția coagulopatiei. Vitamina D exercită efecte directe asupra celulelor endoteliale prin receptorul VDR, contribuind la menținerea integrității barierei vasculare și alveolocapilare⁽⁶⁾.

Studii experimentale au arătat că, la nivel molecular, 1,25(OH₂)D reduce expresia moleculelor de adeziune endotelială (ICAM-1, VCAM-1), inhibă stresul oxidativ indus de citokine și modulează producția de oxid nitric, limitând permeabilitatea vasculară excesivă⁽²⁹⁾. În plus, stimulează secreția de trombomodulină și inhibă activarea factorului tisular, ceea ce contribuie la un profil anticoagulant mai protector⁽³⁰⁾. Aceste acțiuni au fost demonstrate atât în modele preclinice de ARDS, cât și în studii observaționale care corelează deficitul de 25(OH)‌D cu severitatea leziunii pulmonare acute⁽⁸⁾.

Pe lângă aceste efecte, vitamina D promovează repararea epitelială și răspunsurile de apărare ale mucoasei respiratorii, protejând împotriva infecțiilor virale și bacteriene. Studiile pe organoide epiteliale respiratorii arată că vitamina D întărește bariera, reduce inflamația și crește expresia LL-37. Acesta din urmă este un peptid antimicrobian important, cu funcție protectoare⁽³¹⁾. Toate aceste observații sugerează că deficitul de vitamina D poate accentua disfuncția endotelială și poate agrava evoluția pacienților critici.

Vitamina D și funcția musculară în terapie intensivă

Slăbiciunea musculară dobândită în terapie intensivă (ICU-acquired weakness; ICIAW) reprezintă o complicație frecventă, cu impact major asupra duratei ventilației mecanice, mobilizării precoce și prognosticului funcțional al pacienților critici. În acest context, vitamina D a atras un interes deosebit datorită efectelor sale directe asupra metabolismului și funcției musculare.

VDR este exprimat în fibrele musculare scheletice, unde 1,25(OH)₂D reglează proliferarea și diferențierea mioblastelor, sinteza proteică și metabolismul calciului intramiocitar⁽³²⁾. Deficitul de vitamina D se asociază cu scăderea forței musculare și cu un risc crescut de cădere și sarcopenie, atât în populația vârstnică, cât și la pacienții critici⁽³⁰⁾.

În terapie intensivă, nivelurile reduse de 25(OH)D se corelează cu durata mai lungă de ventilație mecanică, dificultăți în weaning și persistența miopatiei post-ATI⁽³³⁾. Date experimentale sugerează că vitamina D poate limita stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială musculară, mecanisme-cheie în dezvoltarea ICUAW⁽³⁴⁾.

Totuși, studiile clinice rămân neconcludente. Unele studii-pilot au arătat îmbunătățirea forței musculare și reducerea duratei de ventilație după suplimentarea cu doze mari de colecalciferol, în timp ce altele nu au confirmat beneficii semnificative asupra parametrilor funcționali⁽²⁸⁾. Astfel, vitamina D rămâne o posibilă țintă terapeutică pentru prevenția și managementul slăbiciunii musculare în ATI, dar sunt necesare trialuri suplimentare pentru validarea acestei ipoteze.

Dovezi emergente și perspective clinice

În ultimii ani, studiile clinice și experimentale au adus informații noi privind rolul vitaminei D în boala critică. Un studiu clinic randomizat publicat în 2025 la pacienți cu COVID-19 a arătat că administrarea de doze mari de colecalciferol determină creșterea expresiei VDR și a nivelurilor circulante ale peptidei antimicrobiene LL-37, corelate cu o evoluție clinică favorabilă⁽²⁶⁾. O altă direcție de cercetare o reprezintă utilizarea analogilor sintetici ai vitaminei D, capabili să moduleze selectiv semnalizarea prin VDR, cu reducerea riscului de hipercalcemie. Aceste molecule ar putea deschide noi perspective terapeutice, în special la pacienții critici cu insuficiență hepatică sau renală, unde conversia metabolică a formelor native este limitată⁽¹⁷⁾.

Metaanalize recente confirmă efecte pozitive ale suplimentării asupra unor parametri intermediari, precum nivelurile serice de 25(OH)D, a scorurilor de severitate (APACHE II, SOFA) sau a duratei de ventilație mecanică. Totuși, impactul asupra mortalității și a altor endpointuri clinice majore rămâne incert^(11,13).

Astfel, cercetările viitoare ar trebui să clarifice rolul optim al vitaminei D și al analogilor săi în terapia intensivă, prin studii de mari dimensiuni, cu design riguros și endpointuri clinice relevante.

Concluzii

Deficitul de vitamina D este frecvent la pacienții critici și se asociază cu un prognostic nefavorabil, însă datele din trialurile clinice randomizate rămân neconcludente. Deși mecanismele biologice și rezultatele observaționale sugerează un potențial rol protector, beneficiile clinice nu sunt încă demonstrate cu certitudine. Viitoarele direcții de cercetare ar trebui să vizeze trialuri randomizate de mari dimensiuni, cu selecția pacienților în funcție de deficitul inițial și monitorizarea strictă a nivelurilor serice, pentru a clarifica dacă suplimentarea cu vitamina D reprezintă o intervenție terapeutică cu impact real în terapia intensivă.

Acknowledgments

Proiect finanţat de Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie „George Emil Palade”din Târgu‑Mureș în cadrul Competiției Interne pentru Granturi de Cercetare Științifică, contract nr. 170/1/09.01.2024.

Autor corespondent: Mircea Stoian E-mail: mircea.stoian@umfst.ro

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.