FARMACOLOGIE

Formulări moderne cu analogi de insulină

 Modern formulations with insulin analogues

Andreea Crețeanu, Carmen Gafițanu, Liliana Mititelu-Tarțău, Grațiela Popa

First published: 29 septembrie 2017

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.177.4.2017.1066

Abstract

The objective in diabetes’ treatment is to bring the blood sugar levels at the control target, in order to reduce the incidence of micro- and macrovascular complications of diabetes. Still, approximately 50% of patients with diabetes who are on treatment with insulin or not, don’t reach the sugar control target. An analogue of human insulin, Lispro insulin (Humalog®) is different from other insulines, because it has a unique structure, the effect is very quick and it has a short action time. Basal insulin analogues are already a standard in the treatment of type 1 and type 2 diabetes. In this context, Glargin insulin (Toujeo®) remarked with its proven safety and efficiency (hypoglicemia, cardiovascular safety), being the most frequently used basal insulin analogue in medical practice worldwide. Degludec insulin (Tresiba®) is a very recent insulin analogue with a basal action, whose action time is more than 42 hours. The modern treatment with these types of insulin facilitates both the patients’ compliance and the maintenance of an adequate blood sugar level.

Keywords
Lispro insulin, Degludec insulin, Glargin insulin

Rezumat

Obiectivul în tratamentul diabetului este de a aduce nivelurile de glucoză din sânge la ținta de control, cu scopul de a reduce incidența apariției complicațiilor micro- și macrovasculare. Totuși, aproximativ 50% dintre persoanele cu diabet care urmează sau nu un tratament cu insulină, nu își ating ținta de control a glicemiei. Analog al insulinei umane, insulina Lispro (Humalog®) se deosebește de alte insuline, întrucât are o structură unică, efectul se instalează foarte rapid și are un timp scurt de acțiune. Insulina bazală analog este deja un standard pentru tratamentul persoanelor cu diabet zaharat de tip I și II. În acest context, insulina Glargin (Toujeo®) s-a impus prin eficacitatea și siguranța dovedite (hipoglicemie, siguranță cardiovasculară), fiind insulina bazală analog cea mai utilizată în practica medicală curentă din întreaga lume. Ca analog de insulină cu acțiune bazală este insulina Degludec (Tresiba®), o apariție de dată foarte recentă, a cărei durată de acțiune este mai mare de 42 de ore. Tratamentul modern cu aceste insuline asigură atât complianța pacienților, cât și menținerea unui nivel glicemic adecvat.

Introducere

Diabetul zaharat de tip II este o boală care progresează mai lent sau mai rapid, în funcție de numeroși factori, printre care se numără bagajul genetic, lipsa complianței la tratament și la regimul igieno-dietetic. Ultimele cercetări arată că introducerea la timp a tratamentului cu insulină are un impact pozitiv în ceea ce privește obținerea unor valori glicemice satisfăcătoare și mai ales asupra prevenirii apariției complicațiilor diabetului. Actualmente sunt disponibile pentru tratamentul diabetului o serie de derivați de insulină moderni, cu proprietăți superioare (tabelul 1).
 

Analogi ai insulinei existenți pe piața farmaceutică
Analogi ai insulinei existenți pe piața farmaceutică

Insulina Lispro

Insulina Lispro este un analog de insulină cu acțiune rapidă, în molecula căruia restul de aminoacid prolină din poziția B28 este înlocuit cu lizină, iar lizina din poziția B29 este înlocuită cu prolină (figura 1). Este produsă de compania Eli Lilly sub denumirea comercială Humalog® KwikPen 200 unități/ml.
 

Figura 1. – Structura insulinei Lispro
Figura 1. – Structura insulinei Lispro

Insulina umană obișnuită începe să acționeze după 30 de minute de la injecția subcutanată și acțiunea sa durează 5-8 ore. Insulina Lispro atinge peak-ul maxim al concentrației după 15-30 de minute și durata ei de acțiune este relativ scurtă (3-5 ore). Formularea insulinei Lispro sub formă de Humalog® KwikPen 200 unități/ml a fost aprobată pentru punerea pe piață după ce s-a demonstrat bioechivalența farmacocinetică și farmacodinamică a acesteia cu formularea omoloag, însă conținând 100 unități/ml (figura 2). Astfel, nu este necesară conversia de doză între cele două forme, pacienții necesitând injectarea aceluiași volum de preparat.
 

Figura 2 – Nivelul de insulină serică după injectare subcutanată
Figura 2 – Nivelul de insulină serică după injectare subcutanată

Humalog® 200 unități/ml KwikPen este indicată în SUA în tratamentul diabetului la copii și adulți care necesită un control superior al glicemiei, prin administrarea subcutanată cu cartușul preumplut cu design special. Produsul este disponibil și pe piața europeană, însă recomandările sunt numai pentru adulți, care necesită mai mult de 20 de unități de insulină rapidă; pentru copii le este rezervată forma de Humalog® 100 unități/ml (figura 3).
 

Figura 3 – Stilou injector (pen) Humalog
Figura 3 – Stilou injector (pen) Humalog

Insulina Degludec

Insulina Degludec este o formă de insulină pusă pe piață de compania Novo Nordisk sub numele de Tresiba® cartușe preumplute de 100 U/ml și 200 U/ml, fiind un analog de insulină retard cu administrare în priză unică zilnică. Acest medicament a fost aprobat mai întâi în Japonia și în Europa în 2013 și, ulterior, în 2015, în SUA, fiind disponibil în două concentrații: 100 U/ml și 200 U/ml. Secvența de aminoacid din insulina Degludec este asemănătoare cu cea din insulina umană, cu diferența că în molecula insulinei Degludec s-a grefat un acid gras cu 16 atomi de carbon la restul de lizină din poziția B29 și s-a eliminat treonina din poziția B30 (figura 4). Aceste modificări cresc autoagregarea și legarea de albumina serică, ceea ce contribuie la menținerea unui efect depot după administrare pentru insulina Degludec. Formularea include și zinc și fenol, care ajută la formarea unor hexameri cu lanțuri lungi după injecția subcutanată.
 

Figura 4 – Secvența de aminoacizi a insulinei
Figura 4 – Secvența de aminoacizi a insulinei

Insulina Glargin

Insulina Glargin este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli și este o insulină bazală care se administrează o dată pe zi, oricând în timpul zilei, de preferat la aceeași oră în fiecare zi.

Este prezentă pe piață sub denumirea comercială Toujeo® 300 unități/ml (figura 5). Aceasta se prezintă sub formă de cartuș preumplut cu soluție injectabilă – cartuș pentru OptiClik®, stilou injector (pen) preumplut OptiSet® și stilou injector (pen) preumplut SoloStar®. Schema de administrare a dozei (doza și momentul administrării) trebuie ajustată în funcție de răspunsul individual. La pacienții cu diabet zaharat de tip I, Toujeo® trebuie asociată cu o insulină cu acțiune de scurtă durată/insulină rapidă, pentru a asigura necesarul prandial de insulină. La pacienții cu diabet zaharat de tip II, Toujeo® poate fi administrată și în asociere cu alte medicamente antidiabetice.
 

Figura 5 – Stilou injector (pen) Toujeo®
Figura 5 – Stilou injector (pen) Toujeo®

Potența acestui medicament este exprimată în unități care sunt valabile exclusiv pentru Toujeo® și nu sunt identice cu UI sau unitățile utilizate pentru a exprima potența altor analogi de insulină. Siguranța și eficacitatea Toujeo® la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

În prezent sunt în desfășurare cercetări extinse pentru a elabora forme cu insulină din ce în ce mai performante, inclusiv pentru alte căi de administrare. O primă abordare de acest fel este insulina inhalatorie (produsul Afrezza®, Mannkind Corp. – insulină umană cu acțiune rapidă), disponibilă din 2015, deocamdată doar în SUA. Multiplele investigații făcute cu diverse sisteme polimerice oferă perspective ale utilizării insulinei și pe cale orală în viitor. 

Bibliografie

  1. Kabadi U. Better Glycemic Control with Lesser Hypoglycemia on Transition of Insulin Glargine Administration at Bed time to Morning in Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Res Metab 2016, 2(1): 1-7.
  2. McKinnon R, Ward M. Biosimilar insulins: Process, policy and practical interpretations. Australian Pharmacist 2015, 34(12): 38-43.
  3. Blair HA, Keating GM. Insulin Glargine 300 U/mL: A Review in Diabetes Mellitus. Drugs 2016, 76(3): 363-74.
  4. Cypryk K, Sobczak M, Pertyńska-Marczewska M, Zawodniak-Szałapska M, Szymczak W, Wilczyński J, Lewiński A. Pregnancy complications and perinatal outcome in diabetic women treated with Humalog (insulin lispro) or regular human insulin during pregnancy. Med Sci Monit 2004, 10(2): PI29-32.
  5. Chase HP, Lockspeiser T, Peery B, Shepherd M, MacKenzie T, Anderson J, Garg SK. The impact of the diabetes control and complications trial and humalog insulin on glycohemoglobin levels and severe hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2001, 24(3): 430-434.