FARMACOTERAPIE

Noi perspective asupra tratamentului cu antidiabetice orale

 New perspectives on oral antidiabetics therapy

Andreea-Daniela Meca, Liliana Mititelu Tarțău, Eliza Grațiela Popa, Carmen Gafițanu, Andreea Crețeanu, Maria Bogdan

First published: 25 aprilie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/FARM.187.2.2019.2334

Abstract

Diabetes mellitus is a chronic disorder, inherited or acquired, characterised by the incapacity of the body to control the levels of blood glucose. The most common initial symptoms of hyperglycemia are: weight loss, lethargy, polyuria, polydipsia, polyphagia. Treated incorrectly, diabetes can lead to blindness, neuropathy, nephropathy, kidney failure and coronary heart disease. In type 2 diabetes mellitus, besides administrating a classic treatment with oral agents, it is very important that the pacients follow a balanced and strict diet and hidrate themselves correctly. New drugs have been approved and introduced in therapy in Europe and USA in the last years, with reduced risks and higher benefits, but with the limitation of high costs. The SGLT-2 inhibitors (ertugliflozin, dapagliflozin, canagliflozin) have an independent action against insulin, therefore they can be associated with other oral agents, aiming to grow the pacients’ compliance, but also the effects of the farmacotherapy. Oral co-administration in fixed combination with DPP-4 inhibitors, such as sitagliptin, saxagliptin and not only reduces blood glucose, but it will also mutual reduce renal, pancreatic and cardiovascular side effects.

Keywords
oral antidiabetics, diabetes mellitus type 2, ertugliflozin, dapagliflozin, sitagliptin, saxagliptin

Rezumat

Diabetul zaharat este o afecţiune cronică, genetică sau dobândită, caracterizată de incapacitatea organismului de a regla nivelurile glucozei din sânge. Manifestările sunt reprezentate de simptome ale hiperglicemiei: pierderea masei musculare, oboseală intensă, poliurie, polidipsie, polifagie, care tratate necorespunzător pot duce la orbire, neuropatie, insuficienţă renală şi afecţiuni cardiovasculare. În diabetul zaharat de tip 2, pe lângă tratamentul clasic cu antidiabetice orale, se subliniază de către specialişti importanţa unui regim echilibrat de viaţă, a unui program strict de alimentaţie şi a unei hidratări corecte. În ultimii ani s-au aprobat şi s-au introdus în terapie, în Europa şi SUA, noi substanţe a căror administrare, deşi presupune costuri relativ ridicate, prezintă riscuri reduse şi beneficii mărite. Inhibitorii cotransportorilor sodiu-glucoză SGLT-2 (ertugliflozin, dapagliflozin, canagliflozin) folosesc un mecanism de acţiune independent de insulină, astfel că pot fi asociaţi altor antidiabetice orale, cu scopul creşterii complianţei pacienţilor diabetici, dar şi a efectelor farmacoterapiei. Combinaţiile fixe, în administrare orală, cu inhibitorii dipeptidilpeptidazei DPP-4, precum sitagliptin şi saxagliptin, nu doar că au efectul dorit hipoglicemiant, dar îşi reduc reciproc reacţiile adverse la nivel renal, pancreatic şi cardiovascular. 

Diabetul zaharat

Diabetul zaharat este o afecţiune cronică, moştenită sau dobândită, determinată de dezechilibrul privind cererea de insulină a organismului şi disponibilitatea de insulină, manifestată prin creşterea nivelului glucozei în sânge(1). Insulina este hormonul anabolic secretat de pancreas, la nivelul celulelor b din insulele Langerhans (aproximativ 1 milion în întreg pancreasul endocrin)(2), care conservă energia şi facilitează absorbţia glucozei, a aminoacizilor şi a grăsimilor, prin reducerea cantităţii de glucoză din sânge – principala sursă energetică(1).

Există mai multe tipuri de diabet, clasificate în funcţie de capacitatea secretorie de insulină a pancreasului şi de vârsta pacientului.

Diabet tip 1 – genetic, când există un deficit absolut de insulină cauzat de un atac autoimun asupra celulelor b sau de distrugerea celulelor b; se mai numeşte juvenil, pentru că apare la pacienţi tineri, care nu sunt, în mod obligatoriu, obezi, iar din punctul de vedere al tratamentului urmat, se numeşte insulino-dependent(1).

Diabet tip 2 – poate să aibă şi caracter genetic, dar şi caracter dobândit, când există o deficienţă relativă în insulină, dar şi o rezistenţă la insulină produsă de organismul uman; se mai numeşte matur, pentru că apare la pacienţii adulţi, obezi, deoarece, odată cu îmbătrânirea, este redusă funcţia celulelor b pancreatice şi este, din punctul de vedere al tratamentului urmat, noninsulinodependent(1).

Diabet tip 3 – apare ca urmare a unor pancreatectomii, afecţiuni ale pancreasului sau chiar afecţiuni nonpancreatice, dar şi ca o reacţie adversă a unor medicamente (tratament pe termen lung cu glucocorticoizi sau diuretice tiazidice)(1,2).

Diabet tip 4 – gestaţional, când placenta şi hormonii produşi de placentă creează o rezistenţă faţă de insulină, manifestată mai ales în ultimul trimestru de sarcină. În SUA apare în 7% dintre sarcini, conform unei monitorizări realizate în 2016(2).

OMS afirmă că aproximativ 150 de milioane de oameni au diabet zaharat, dintre care 40% au nevoie de insulină, 40% au nevoie de antidiabetice orale, iar 90% dintre bolnavi suferă de diabet zaharat de tip 2(3). Se preconizează că acest număr se va dubla până în 2025, ca urmare a modului de viaţă dezechilibrat, a sedentarismului, a regimului alimentar bogat în carbohidraţi şi grăsimi(1,3). Simptomele caracteristice hiperglicemiei, care duc la diagnosticarea diabetului, sunt: oboseală intensă(2), pierdere a masei musculare prin scăderea sintezei de proteine(4), deshidratare, sete intensă şi consum ridicat de apă (polidipsie), urinare frecventă (poliurie), glicozurie(2,3,4), concludenţi pentru diagnostic fiind, desigur, şi markerii biochimici, precum valorile plasmatice ale glicemiei pe stomacul gol (mai mari de 7 mmol/L) şi la 2 ore după masă (mai mari de 11,1 mmol/L)(2), verificate zilnic, dar şi valorile hemoglobinei glicozilate HbA1c (mai mari de 54 mmol/L)(1,4), verificate o dată la trei luni.

Dacă nu se urmează tratament corespunzător cu insulină şi/sau antidiabetice orale, iar pacientul nu-şi modifică stilul de viaţă, precum şi regimul alimentar, diabetul zaharat poate să conducă la complicaţii grave la nivel cardiovascular – macroangiopatii şi microangiopatii(4), tromboze, ateroscleroze, infarct miocardic, până la amputarea membrelor, la nivel renal – insuficienţă renală, la nivel ocular – retinopatii(2), orbire (după 15 ani, 2% dintre pacienţi orbesc, iar 10% au acuitate vizuală redusă, chiar după ce urmează un tratament corect(3)), neuropatie favorizată de un teren hipertensiv(4).

Diabetul zaharat, deşi nu se poate vindeca, este o boală cronică ţinută sub control cu ajutorul insulinei în cazul diabetului de tip 1 şi cu ajutorul antidiabeticelor în cazul diabetului de tip 2, care pot fi asociate cu insulină, în momentul în care organismul dezvoltă toleranţă faţă de tratament(4). În diabetul zaharat de tip 2 nu este produsă suficientă insulină, aceasta este distrusă înainte de a fi utilizată, poate să scadă numărul de receptori pentru insulină în ţesuturile periferice şi diabetul este favorizat de obezitate(1,4).

Farmacoterapia diabetului zaharat  tip 2

Antidiabeticele orale, utilizate ca tratament de elecţie în diabetul de tip 2, nu reduc printr-un mecanism direct glicemia, ele cresc efectele insulinei endogene, modifică funcţiile hepatice (gluconeogeneza, glicogenoliza) şi intervin în absorbţia glucozei la nivel intestinal(2,5).

Următoarele clase medicamentoase sunt utilizate până în prezent:

Biguanidele (metformin – provenienţă naturală, dintr-o specie de liliac din Franţa, Galega officinalis(2)), care sunt administrate în timpul meselor, la pacienţii tineri şi obezi, scad producţia hepatică de glucoză şi sunt consideraţi agenţi euglicemici; reacţia adversă majoră este acidoza lactică (anorexie, greaţă, dureri şi crampe abdominale, pierdere în greutate)(4).

 

Sulfonilureele (tolbutamid, gliclazid, glipizid, glibenclamid, glimepirid), care cresc eliberarea insulinei din pancreas, precum şi numărul receptorilor disponibili pentru insulină şi inhibă gluconeogeneza, stimulează apetitul şi pot da reacţii alergice şi hipoglicemice(4).

 

Tiazolidindione (ciglitazona, rosiglitazona, troglitazona, pioglitazona) – descoperite ca analogi ai clofibratului, când se urmăreau efectele pe metabolismul lipidic şi s-a demonstrat efectul hipoglicemic(2), prin creşterea sensibilităţii la insulină; au risc crescut de fracturi osteoporotice, retenţie hidrosalină, reacţii cardiotoxice şi hepatice(4).

 

Inhibitori ai α-glucozidazei (acarboza, miglitol), care întârzie absorbţia carbohidraţilor, utile la persoanele obeze, administrate imediat înaintea meselor, cu multă apă, dar pot da reacţii gastrointestinale precum flatulenţă, balonare şi diaree(1,2,4).

 

Incretinmimeticele (exenatida – extrasă iniţial din saliva unei şopârle din specia Gila(4), liraglutida), care stimulează eliberarea peptidelor gastrointestinale care cresc sensibilitatea celulelor b la insulină, au administrare subcutanată şi se utilizează la pacienţii diabetici la care nu sunt eficiente alte antidiabetice(2,4,5).

 

Metiglinide (repaglinid, nateglinid), care cresc secreţia de insulină, prin administrarea înainte de mese, la pacienţi care nu-şi pot controla dieta(2).

 

Inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP-4) (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin), care cresc secreţia de insulină prin stimularea secreţiei incretinelor la nivel intestinal, au administrare p.o., dar au risc crescut de pancreatite şi afecţiuni hepatice(1,4).

Pe lângă mecanismele deja menţionate, s-au aprobat recent noi antidiabetice, precum:

 

Inhibitori ai cotransportorilor sodiu-glucoză (SGLT – proteine care transportă glucoza de-a lungul membranelor tubului proximal epitelial, facilitată de gradientul de sodiu de la nivelul membranei celulare(6)), care acţionează în mod special asupra izoformei SGLT‑2, regăsită la nivelul tubilor renali(6,7), prin stimularea eliminării urinei bogate în glucoză la diabetici şi inhibarea reabsorbţiei renale a glucozei(6). Inhibitorii SGLT-2 folosesc un mecanism de acţiune independent de insulină(6,7). Când glicemia atinge o valoare‑prag de aproximativ 180 mg/dl, apare fenomenul de glicozurie, unul dintre simptomele clasice ale diabetului zaharat, iar rinichii contribuie la întreţinerea acestei stări de hiperglicemie prin reabsorbţie urinară a glucozei(8). Exemple sunt: dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin (deja aprobate în Europa şi SUA), ultimul apărut şi studiat fiind ertugliflozin(6), aprobat ca monoterapie sau în combinaţie cu alte antidiabetice orale în 22 decembrie 2017(9). În Japonia sunt deja pe piaţă ipragliflozin, tofogliflozin şi luseogliflozin(7).

Ertugliflozin/Sitagliptin

Ertugliflozin are selectivitate mărită faţă de transportul glucozei prin SGLT-1 (regăsite la nivelul intestinului subţire, tubilor renali şi inimii), dar şi prin GLUT-1-4(8). Ertugliflozin reduce atât glucoza, cât şi hemoglobina glicozilată la pacienţii cu diabet de tip 2, fiind asociat cu un mod de viaţă echilibrat şi un regim alimentar corespunzător, şi de asemenea creşte sensibilitatea organismului faţă de insulină în ţesuturile periferice(6,7,8). Are un efect favorabil asupra metabolismului lipidic, fiind eficient în scăderea greutăţii corporale, şi scade riscul complicaţiilor renale(6,8). Reduce şi presiunea sangvină, precum şi riscul complicaţiilor cardiovasculare, deşi nu se cunoaşte încă modalitatea prin care ajunge să aibă aceste beneficii la pacienţii cu diabet zaharat(7). Se bănuieşte că reducerea oxidării glucozei şi stimularea oxidării acizilor graşi liberi ar fi mecanismele prin care gliflozinele sunt protectoare ale miocardului(8). Ca urmare a diurezei crescute (de la aproximativ 110 ml/zi, se elimină 470 ml/zi)(6), au efect hipotensiv, atât asupra tensiunii sistolice, cât şi asupra celei diastolice – ceea ce, pe de o parte, reprezintă un efect benefic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi hipertensiune arterială(6,7,8), însă la cei care nu au afecţiuni cardiovasculare asociate gliflozinele pot să provoace hipotensiune ortostatică, hipovolemie, deshidratare şi ameţeli(10). Se va recomanda consumarea multor lichide la administrarea tratamentului cu ertugliflozin(8).

În general, pacienţii diabetici ajung să urmeze un tratament complex, alcătuit din mai multe antidiabetice orale, după mulţi ani în care sunt expuşi riscurilor pe care le presupune hiperglicemia, astfel că tratamentele moderne ţintesc eliminarea cât mai precoce a acestor riscuri, iar pacienţii pot administra, în siguranţă două sau mai multe antidiabetice orale, atât timp cât acestea nu interacţionează nici farmacocinetic, nici farmacotoxicologic(7). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a ertugliflozinului cu metformin, respectiv cu sitagliptin (aprobat în data de 19 octombrie 2006(11)), nu prezintă interacţiuni farmacocinetice, astfel că nu este necesară recalcularea dozelor acestora(7), şi s-au urmărit studii clinice privind administrarea concomitentă a ertugliflozinului cu sitagliptin pe cale orală, în doze de 5 mg sau 15 mg ertugliflozin şi 100 mg sitagliptin, la pacienţii care nu-şi pot controla dieta şi stilul de viaţă, şi pe lângă monitorizarea glicemiei au nevoie şi de scăderea greutăţii(8,10). Inhibitorii DPP-4, precum sitagliptin, funcţionează prin stimularea secreţiei intestinale de hormoni incretinici care cresc, la rândul lor, secreţia de insulină de la nivelul celulelor b pancreatice, în asociere cu ertugliflozin scăzând glucoza postprandială la două ore după masă(2,5,10). Asocierea gliflozinelor cu gliptinele va realiza o hipoglicemie, fără riscuri adiţionale(10), va scădea presiunea sangvină, greutatea corporală, iar riscurile cardiovasculare vor fi minime, singurele reacţii adverse notabile în studiile clinice fiind infecţiile genito-urinare, specifice diurezei crescute determinate de inhibitorii de SGLT-2(6,8,10).

Dapagliflozin/Saxagliptin

Dapagliflozin în monoterapie a fost aprobat în 2014(12), în doză unică zilnică orală de 5 sau 10 mg, dozele mai mari producând reacţii adverse precum hipoglicemie, hipotensiune arterială, hipovolemie, afecţiuni renale şi infecţii genito-urinare(12,13). Administrat pe termen lung, dapagliflozinul scade albuminuria şi reduce presiunea intraglomerulară de la nivelul rinichilor, ceea ce înseamnă că, în doza eficace, acesta protejează funcţia renală(13,14). Saxagliptin a fost aprobat în 2009, având o biodisponibilitate de 67% şi un timp de înjumătăţire de aproximativ 7 ore, fiind permisă administrarea unei singure doze zilnice(13). Este bine tolerat în general, având risc mic hipoglicemic(12,13). De-a lungul a 12 luni de tratament cu saxagliptin, pacienţii au dezvoltat insuficienţă cardiacă, însă nu au prezentat probleme la nivelul pancreasului şi nici cancer pancreatic, deşi sunt studii suplimentare care afirmă că e dificil de cuantificat riscul, fiind nevoie de urmărirea unui număr foarte mare de pacienţi (peste 50000) pe termen lung(15,16). Dapagliflozin 10 mg/saxagliptin 5 mg, sub formă farmaceutică de comprimat standard, a fost prima astfel de asociere aprobată în Europa, la 15 iulie 2016, iar în SUA, la 27 februarie 2017(13).

Şi mai eficientă, din punctul de vedere al reducerii valorilor hemoglobinei glicozilate cu peste 1% faţă de combinaţia dapagliflozin/saxagliptin, este combinaţia empagliflozin/linagliptin asociată metforminului(12). Ca şi în cazul ertugliflozinului asociat cu sitagliptin, riscul de reacţii adverse precum infecţiile genitale pe care îl poate dezvolta dapagliflozinul este mai mic la asocierea cu saxagliptin(13). În plus, sunt crescute aderenţa şi complianţa pacientului la tratamentul cu antidiabetice orale(12,13).

Mecanismul complementar prin care inhibitorii SGLT-2 asociaţi cu inhibitorii de DPP-4 îşi reduc reciproc reacţiile adverse se explică prin faptul că al doilea grup, al gliptinelor, creşte secreţia de glucagon care contribuie la o creştere a glicemiei ce contracarează efectul glicozuric al primului grup al gliflozinelor(12). Implicaţia în secreţia glucagonului şi căile opuse prin care influenţează această secreţie sunt cele care stau, probabil şi la reducerea riscului hipoglicemic sever(12,17). De aceea, pacienţii care administrează dapagliflozin/saxagliptin sau ertugliflozin/sitagliptin nu prezintă, decât foarte rar, în cazul unui regim alimentar inadecvat, stări hipoglicemice(12,13). În plus, insuficienţa cardiacă indusă de inhibitorii de DPP-4 este evitată prin efectul diuretic şi natriuretic al inhibitorilor SGLT-2(12,13,17). De asemenea, saxagliptinul nu reduce greutatea corporală, pe când dapagliflozinul are doar efecte benefice asupra greutăţii corporale, un argument pozitiv în plus adus asocierii saxagliptinului cu dapagliflozin(13,17).

Concluzii

Până în prezent s-au folosit tratamente antidiabetice ca monoterapie, fără eficacitate îmbunătăţită privind menţinerea unui nivel constant al hemoglobinei glicozilate, ceea ce poate duce la dezvoltarea complicaţiilor diabetice. Se încearcă noi abordări, substanţele antidiabetice combinate crescând complianţa pacienţilor diabetici la tratament şi având mecanisme de acţiune complementare şi riscuri de reacţii adverse reduse. Astfel că, prin asocierea inhibitorilor de DPP-4 (gliptine) cu inhibitorii SGLT-2 (gliflozine) la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, în aceeaşi formă farmaceutică, cu administrare orală, este crescut efectul hipoglicemiant terapeutic, fără a determina apariţia crizelor hipoglicemice severe. Şi mai promiţător este că aceste combinaţii pot fi asociate oricăror alte antidiabetice, atât orale, cât şi insulină, fără a produce reacţii adverse notabile.  

Bibliografie

  1. Bullock S, Manias E. Fundamentals of Pharmacology, 7th edition, Pearson Australia, 2014, Section XII, Medicines and the pancreas, 770-790. 
  2. Katzung GB, Masters BS, Trevor JA. Basic&Clinical Pharmacology, 12th edition, McGrawHill Medical, 2012, Section VII, Endocrine Drugs, Pancreatic Hormones & Antidiabetic Drugs, 743-767. 
  3. https://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs138/en/ 
  4. Rang HP, Ritter JM, Flower RJ et al. Rang and Dale’s Pharmacology, 8th edition, Elsevier Churchill Livingstone, Section 3, Drugs affecting Major Organ Systems, The control of blood glucose and drug treatment of diabetes mellitus, 380-392. 
  5. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes Investig. 2010:1 8-23. 
  6. Derosa G, Maffioli P. Ertugliflozin: a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitor for glycemic control in type 2 diabetes. Dove Press Journal: Therapeutics and Clinical Risk Management 2018:14 1637-1640. 
  7. Cinti F, Moffa S, Impronta F et al. Spotlight on ertugliflozin and its potential in the treatment of type 2 diabetes: evidence to date. Dove Press Journal: Drug Design, Development and Therapy. 2017;11 2905-2919. 
  8. Miller S, Krumins T, Zhou H et al. Ertugliflozin and Sitagliptin Co-initiation in patients with type 2 diabetes: The vertis sita randomized study. CrossMark, Diabetes Ther. 2018;9:253-268. 
  9. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ertugliflozin#section=Top 
  10. Pratley RE, Eldor R, Raji A et al. Ertugliflozin plus sitagliptin versus either individual agent over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: the vertis factorial randomized trial. Wiley Journal, Diabetes Obes Metab. 2018;20:1111-1120. 
  11. Waknine Y. FDA Approvals. Medscape Medical News, 2007.
  12. Scheen JA. DPP-4 inhibitor plus SGLT-2 inhibitor as combination therapy for type 2 diabetes: from rationale to clinical aspects. Taylor&Francis. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2016. 
  13. Yu H, Woo CV. Emerging use of combination therapies for the management of type 2 diabetes – focus on saxagliptin and dapagliflozin. DovePress, Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy.2017;10 317-332. 
  14. Heerspink H, Johnsson E, Gause-Nilsson I et al. Dapagliflozin reduces albuminuria in patients with diabetes and hypertension receiving rennin-angiotensin blockers. Diabetes Obesity Metabolism. 2016;18(6):590–597.
  15. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. National English Journal Med. 2013;369(14):1317–1326. 
  16. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and pancreatitis risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obesity Metabolism. 2014;16(1):48–56.
  17. Cahn A, Cefalu WT. Clinical considerations for use of initial combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2016; 39(suppl 2):S137–S145.