PREZENTĂRI DE CAZ

Asocierea morbidă dintre tratamentul anticoagulant pe termen lung și o infecţie de proteză ortopedică

 Morbid association between long-term anticoagulation therapy and orthopedic prosthesis infection

Mihnea Gabriel Popa, Zsombor Panti, Mihai Nica, Marian Pleniceanu, Răzvan Ene, Cătălin Cîrstoiu

First published: 16 iulie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Currently, total hip replacement surgery is becoming more commonly used because the surgical technique has evolved significantly and the modern man has a longer life. Along with the more frequent use of this surgical intervention on hip, the incidence of associated pathologies has increased. Of these, periprosthetic infections are the most feared. The gold standard in the case of an infectious dissemination on a prosthetic material is the removal of the material followed by rigorous debridation and then by a revision. In this article we present the case of a patient with multiple pathologies who underwent resurfacing arthroplasty prosthesis with a metal-metal type prosthesis 11 years ago. This patient came to the emergency room of Bucharest University Emergency Hospital (SUUB) in sepsis. The patient underwent multiple surgeries during hospitalization (valvuloplasty accompanied by intense anticoagulant therapy, splenectomy and 3 interventions on the hip, in the first one beeing practiced the removal of the prosthesis). Because of the anticoagulation medication, bleeding from the affected hip could not be stopped, creating a vicious circle that sustained infection despite correctly performed treatment.

Keywords
arthroplasty, associated pathologies, periprosthetic infections

Rezumat

În momentul de față, artroplastia totală de șold este o intervenție chirurgicală din ce în ce mai frecvent utilizată atât pentru că tehnica chirurgicală a evoluat foarte mult, cât și datorită faptului că omul modern are o durată mai lungă a vieții. Odată cu creșterea frecvenței acestui tip de intervenție asupra șoldului prin metode chirurgicale, a crescut și incidența patologiilor asociate. Dintre acestea, infecţiile periprotetice sunt cele mai de temut. Standardul de aur în cazul unei diseminări infecţioase la nivelul unui material protetic îl reprezintă ablația sa și asanarea riguroasă a zonei afectate, urmată de o revizie. În articolul de față vă prezentăm cazul unui pacient cu patologii multiple care a suferit o artroplastie cu o proteză de resurfatare de tip metal-metal în urmă cu 11 ani. Acest pacient s-a prezentat în camera de gardă a Spitalului Universitar de Urgenţă București (SUUB) în stare septică. Pacientul a suferit mai multe intervenţii chirurgicale pe parcursul internării (valvuloplastie, însoțită de tratament intens anticoagulant, splenectomie și trei intervenţii la nivelul șoldului, în cadrul primeia practicându-se ablaţia protezei). Primind anticoagulant, sângerarea la nivelul șoldului afectat nu a putut fi oprită, generând un cerc vicios care a susţinut infecţia, în ciuda tratamentului corect efectuat.

Introducere

Infecțiile periprotetice sunt o patologie care pune în pericol viața pacientului (responsabile pentru 15% din cauzele care determină eșecul unei artroplastii de șold). În același timp, sunt o patologie rară, fiind întâlnite doar în 1-2% din cazurile de artroplastie(1-3). Acest tip de patologie poate fi tratat conservator sau agresiv, în funcție de gradul de afectare a țesuturilor și de starea pacientului. Se poate încerca o terapie antibiotică țintită, însoțită de irigații și debridarea țesuturilor afectate, însă șansele de reușită sunt relativ mici (acest tip de tratament dă rezultate în cazul în care infecția nu a afectat decât zone mici de țesut). În cazurile grave se poate opta pentru o revizie într-un timp sau în doi timpi, folosindu-ne de ciment acrylic încărcat cu antibiotic, sau la operația Girdlestone, care este destul de mutilantă, pacientul pierzându-și funcția membrului operat(4).

În momentul de față, standardul de aur în cazul unei infecții a unei proteze este de a realiza o revizie în două stadii, primul pas fiind de a debrida și de a elimina țesuturile moarte sau afectate de agentul patogen și de introducere în cavitatea rămasă a unui ciment încărcat cu antibiotic, care va realiza o descărcare foarte importantă de substanță activă (ceea ce nu poate fi realizat i.v.). În plus, acest spacer din antibiotic nu permite retracții musculare atât de însemnate și oferă o oarecare păstrare a funcției membrului afectat. Spacerul cu antibiotic poate fi realizat chiar în sala de operație din ciment încărcat cu antibiotic sau poate fi adus de la un producător, prefabricat, având o formă asemănătoare cu proteza folosită anterior. După o perioadă de timp, după ce există siguranța unei zone fără infecție, se continuă cu stadiul al doilea, când este realizată revizia propriu-zisă(5,6). În literatura din SUA, rata de succes a reviziei în două stadii este de 85-95%, însă trebuie să luăm în calcul un aspect foarte important. Atât Leung et al.(7), cât și Touloson et al.(8) au raportat o rată de 24%, respectiv de 25,8% a deceselor în cadrul evaluării pacienților care au suferit o revizie în doi timpi la doi ani de la operație, iar Berend et al. au raportat o rată de deces de 45% la o medie de 4,7 ani după operație(9). Astfel, deși eradicarea infecției și refacerea segmentului sunt deziderate de bază, trebuie luate în calcul și pacientul, și capacitatea sa de a rezista la o astfel de operație consumatoare de resurse.

Ideea de a introduce antibiotic în cimentul folosit pentru proteze și apoi în spacerul folosit în revizia infecțiilor periprotetice a apărut în 1970 (Bucholtz și Engelbrecht)(10). De atunci s-au realizat foarte multe studii pe această temă și s-a observat că în proporție de 90% infecțiile sunt eradicate, astfel încât acesta a devenit standardul de aur. Din păcate, revizia în două etape este asociată cu o creștere a morbidității, astfel încât sunt necesare o cântărire corectă a tuturor factorilor și înțelegerea pacientului și a patologiei sale asociate(4).

Atunci când discutăm despre o infecție periprotetică, diagnosticul rapid este cheia pentru a institui un tratament corect. Există unele semne de certitudine. Unul dintre cele mai clare este prezența unui traiect de fistulizare care să comunice cu camera protezei; un alt criteriu clar este izolarea unei bacterii din cel puțin două țesuturi sau lichide distincte, recoltate de la nivelul articulației afectate. Pe lângă semnele de certitudine există analize care, dacă apar în asociere, pot să atragă atenția asupra unei infecții. Este vorba despre creșterea numărului de leucocite într-un fragment recoltat sau prezența a mai mult de 5 leucocite pe câmpul microscopic, izolarea unei bacterii de la nivelul unei zone afectate, o valoare a PCR crescută sau o creștere a VSH, precum și dominanța neutrofilelor în fragmentul aspirat și prezența puroiului în articulație(11).

Revizia într-un singur timp are bineînțeles avantajele ei, deși nu asigură o eliminare de 100% a agentului patogen, pentru că nu există etapă de așteptare ca în cazul reviziei în doi timp. În cadrul acelei perioade ne putem asigura că infecția a fost eradicată prin examene clinice, imagistice și de laborator. Această metodă îi oferă pacientului o recăpătare foarte rapidă a funcției (foarte importantă pentru mobilizare), scurtează atât durata tratamentului, cât și costurile, însă necesită anumite condiții din partea pacienților pentru a avea șanse la succes: defectul osos generat de infecție să fie foarte mic, să fie cunoscută bacteria pentru a institui un tratament corect, starea locală a țesuturilor să fie cât mai bună înainte de operație, să nu existe traiecte de fistulizare(12).

Una dintre cele mai importante descoperiri ale ultimului deceniu au fost protezele de tip metal-metal. Acest tip de proteză a avut o ascensiune foarte rapidă ca popularitate, însă și un declin la fel de rapid după ce s-au descoperit efectele adverse generate. Există două tipuri de proteze metal-metal, cele care înlocuiau întreaga articulație, cât și cele de resurfactare(13). În 2008, în Regatul Unit s-a înregistrat un vârf de utilizare a acestor proteze (12% dintre toți pacienții care sufereau o artroplastie de șold); tot în același an, în SUA, 35% din toate tipurile de proteze erau metal-metal. Mai ales cele de resurfactare erau foarte căutate, pentru că aveau avantajul de a păstra foarte mult din capitalul osos atât acetabular, cât și femural, foarte important pentru un pacient tânăr care va necesita cel puțin o revizie în decursul vieții(14). Însă, în timp, s-a observat că acest aliaj conducea la importante reacții inflamatorii și la o eliberare intensă de ioni metalici în țesuturi din cauza frecării metal pe metal; ca atare, acest tip de proteză a pierdut avântul generat în trecut(15).

În anul 2012 s-au înregistrat în Anglia mai mult de 84.653 de artroplastii de genunchi și 80.315 artroplastii de șold, dintre care marea majoritate (93%) au avut ca patologie osteoartrita(16). Într-un articol publicat de Frampton, acesta estima că până în 2030 numărul protezelor de genunchi va crește cu 673%, iar cele de șold cu 157%, astfel încât este foarte probabil ca numărul complicațiilor postoperatorii, cum ar fi infecțiile, tromboza venoasă profundă, hemoragiile, să crească ca frecvență(17).

Asocierea dintre o patologie cardiacă (necesită anticoagulare pe termen lung) și o infecție la nivelul unei proteze (necesită o intervenție chirurgicală agresivă) este nefastă. Acest tip de asociere generează o prelungire a spitalizării și un risc operator și postoperator crescut. Acești pacienți necesită o anticoagulare corectă pentru că au un risc de tromboză crescut, însă un nivel crescut al INR-ului determină o sângerare intraoperatorie abundentă(11). Sângerarea și complicațiile legate de acestea cresc riscul unei întârzieri în refacerea tisulară, care la rândul ei determină dizabilități funcționale, iar prin acumularea și formarea de hematoame crește riscul infecțiilor periprotetice(12,13). Dintre complicațiile pe termen scurt, ne gândim la o mai mare pierdere de sânge intraoperator care generează anemie și care va necesita o rată crescută de transfuzii sangvine. Un studiu realizat de Pulido et al. a descoperit că transfuziile de sânge allogenic reprezintă un factor de risc de sine stătător pentru infecțiile periprotetice(25). Într-un alt studiu care a evaluat rata de complicații infecțioase postoperatorii la pacienți cu fibrilație atrială care au suferit o artroplastie s-a descoperit că rata de infecție în cazul celor cu anticoagulant a fost de 5,6%, față de grupul de control, unde a fost de 0,62%; studiul a fost realizat pe 161 de pacienți pentru fiecare grup în parte(26).

 


 

Dacă în cazul unui pacient care este sub tratament anticoagulant pe termen lung și necesită o operație chirurgicală majoră se recomandă ca terapia cu anticoagulant să fie oprită, în cazul pacienților cu risc crescut de dezvoltare a unor trombi este recomandată conversia cu agenți cu durată scurtă, cum sunt heparinele cu greutate moleculară mică sau cele nefracționate(23). Există păreri împărțite între chirurgii ortopezi și medici de alte specialități în legătură cu această patologie în cazul unui pacient care necesită o intervenție chirurgicală la nivelul membrelor inferioare. Atât interniștii, cât și cardiologii sunt de părere că o doză mai mare de anticoagulant scade riscul de trombembolism, însă medicii ortopezi sunt de părere că o anticoagulare însemnată crește foarte mult riscul de sângerare și de infecții profunde(24-25). Există foarte puține studii care să evalueze cele mai bune practici pentru o conversie perioperatorie. Există numeroase lucrări legate de prevenția trombozei venoase, însă foarte puține legate de complicațiile sângerărilor intense(26). Un studiu multicentric întreprins pe 17.714 pacienți a descris complicații legate de sângerări puternice și rate crescute de infecții în cazul unor operații ortopedice la nivelul articulațiilor, corelate direct cu anticoagulare instituită rapid și agresiv(27). Există două studii care recomandă administrarea de heparine cu masa moleculară mică după 48-72 de ore după operație, și nu după 24 de ore(28).

Prezentarea cazului

Avem în vedere cazul unui pacient în vârstă de 58 de ani care s-a internat în SUUB în secția ATI (deoarece la momentul prezentării în camera de gardă era în șoc septic). Pacientul era cunoscut cu proteză de resurfactare de tip metal-metal, montată în urmă cu 11 ani; era cunoscut cu obezitate de grad II și relata dureri recurente la nivelul șoldului operat. Având în vedere acestea, s-a realizat în camera de gardă un examen CT și nu s-a descoperit nici o colecție periprotetică. La momentul prezentării, pacientul era conștient (dar somnolent), având o insuficiență renală acută AKI II, cu nivelul creatininei serice de 2,8 g/dl, trombocitopenic cu 28.000 plachete/ul; degetul 4 al membrului superior drept avea aspect ischemic. După internare s-a recoltat sânge pentru hemocultură și s-a instituit tratament antibiotic cu linezolid 600 mg/12 ore și meronem 1 g la 12 ore până la identificarea elementului patogen. Starea pacientului a continuat să se deterioreze. A fost intubat și ventilat mecanic (la trei zile de la internare), instituindu-se și un tratament inotrop pozitiv și vasopresor. Au apărut modificări ECG cu aspect de STEMI în teritoriul infero-lateral. În urma realizării unui examen ecografic trans-esofagian s-au decelat vegetații la nivelul valvei aortice, inoperabile însă din cauza instabilității hemodinamice. După identificarea agentului infecțios (meticilino-rezistent Staphylococcus aureus, MRSA) s-a instituit tratamentul antibiotic țintit (vancomicină, rifampicină și meronem). Starea pacientului s-a ameliorat, fiind extubat. Insuficiența renală și trombocitopenia s-au ameliorat. Tratamentul vasopresor și cel inotrop pozitiv nu au mai fost necesare.

După două săptămâni a apărut o agravare subită a stării generale, cu declinul tensional și cu pierderea capacității de respirație spontană, pacientul fiind reintubat; s-a reinstituit și tratamentul suportiv. Se suspicionează ruptură splenică și este dus de urgență în sala de operații. S-a extras sânge în cantitate mare (prin paracenteză) și apoi s-a intervenit laparoscopic, decelându-se o splină cu numeroase abcese rupte. S-a practicat splenectomia. Din cauza faptului că valoarea hemoglobinei a ajuns la 1,7 g/dl, s-a practicat repleția hidrică, cu concentrate de complex protrombinic, acid tranexamic și soluție de sânge cu masă eritrocitară. Din cauza diagnosticului de șoc septic și insuficiență renală, s-a utilizat un aparat care realizează filtrarea și hemodializa venoasă continuă, având filtru septic (CVVHDF). Starea pacientului s-a ameliorat și a fost din nou extubat. După încă două săptămâni se realizează o nouă ecografie transesofagiană și se decelează prezența vegetațiilor aortice, însoțite de insuficiența aortică. S-a optat pentru intervenție chirurgicală; afectarea cardiacă era mult mai severă decât anterior, iar starea pacientului destul de bună. S-a practicat valvuloplastia aortică, cu o valvă biologică.

Deoarece starea septică se menține, se realizează un nou examen CT al articulației coxofemurale operate și se decelează colecție periprotetică (figura 1). Se practică ablația protezei, drenajul colecției cu aspect purulent și debridarea până în țesutul sănătos; în plus, se introduce un spacer cu antibiotic realizat în sala de operație. Postoperator, pacientul dezvoltă insuficiență multiplă de organ și este necesară reinstituirea terapiei CVVHDF cu filtru de cytokine, sub care starea pacientului se ameliorează, însă starea septică persistă. În tot acest timp, pacientul trebuie să primească anticoagulant atât pentru că este imobilizat la pat, a suferit o intervenție majoră la nivelul șoldului, cât și pentru că a suferit o valvuloplastie. La repetarea examenului CT se descoperă formarea unui hematom de dimensiuni crescute la nivelul șoldului operat (figura 2) și se decide reintervenția pentru ablația spacerului, debridarea și păstrarea drenajului pentru încă o săptămână.

Pentru o lună și jumătate, pacientul este ținut sub observație în secția ATI, fiind cooperant, conștient, respirând spontan, schimburile gazoase fiind bune, însă starea septică se menține pe toată durată. Se optează pentru realizarea unui nou examen CT, care decelează o colecție lichidiană la nivelul șoldului stâng. Se intervine și se practică drenarea și debridarea țesutului afectat și instituirea unui pansament cu aspirație negativă, care drenează cantități mari de sânge de la nivelul plăgii; ca atare, pacientul primește plasmă proaspătă congelată și masă eritrocitară.

 


 

După trei săptămâni de la ultima operație (de asanare a articulației coxofemurale stângi), starea pacientului intră într-un declin rapid, chiar dacă fără modificări semnificative ale ECG‑ului și ale examenului CT toraco-abdomino-pelvian. Instabilitatea hemodinamică s-a datorat cel mai probabil șocului septic și lipsei de resurse a organismului epuizat. Pacientul este intubat, se instituie terapia cu CVVHF și hemodinamica. Starea continuă să se înrăutățească, pacientul dezvoltă acidoză metabolică severă, decesul survenind în următoarea zi.

Discuții

Infecția periprotetică reprezintă o patologie foarte greu de tratat, din cauza complexității sale, dar și a fenomenelor asociate. În literatură se descrie o rată de apariție a infecțiilor de 1,6% în cazul unui follow-up de doi ani(29). Această patologie pune din ce în ce mai multe probleme, inclusiv din cauza apariției microorganismelor rezistente și multirezistente la antibiotic. Spre exemplu, infecțiile cu MRSA au atins cote foarte ridicate, depășind cu 50% numărul de cazuri înregistrate în anii precedenți în SUA, Regatul Unit și în Europa(30).

În cazul acestor infecții, standardul de aur este reprezentat de revizia în două etape, fiind singura care are succes în proporții mai mari, însă și această metodă trebuie să fie folosită cu multe precauții, pentru că s-a demonstrat că în cazul pacienților tarați poate fi prea dificilă pentru ca organismul să își mai poată reveni. În cazul reviziei în doi timp, după ablația materialului de osteosinteză și debridare cu lavaj abundent, se folosește un spacer de ciment care conține antibiotic. Acest spacer eliberează o cantitate foarte mare de antibiotic local încă din primele 24-48 de ore de la implantare, ajungând la o concentrație de 40-100 mg/L, în condițiile în care nivelul seric de antibiotic administrat i.v. nu depășește valoarea de 0,8 mg/L(31). Există și efecte negative pe care acest antibiotic le are asupra cimentului (îi scade rezistența și performanța mecanică în comparație cu un ciment lipsit de antibiotic). Acest tip de ciment nu are proprietatea de a putea scădea nivelul de colonizare bacteriană decât în primele zile după ce este instalat, pentru ca ulterior bacteriile să recapete această capacitate(32).

În prezent au început să se producă mai multe tipuri de ciment operator care să conțină atât vancomicină, cât și gentamicină (din cauza numeroaselor cazuri raportate de streptococi și enterococi din ce în ce mai rezistenți la antibioticele uzuale). Acest tip de patologie trage un important semnal de alarmă. În lipsa unor noi metode terapeutice, se vor înregistra microorganisme netratabile cu ajutorul antibioticelor. Pentru moment, tipul de asociere menționat acționează asupra a 90% din microorganismele izolate în ortopedie, având și un mecanism sinergic de acțiune(33-34).

Există foarte puține studii realizate în cazul asocierii la un pacient supus tratamentului anticoagulant, în cazul unei infecții periprotetice. Acest tip de patologie este foarte complex, pentru că trebuie realizată o asanare corectă a focarului infecțios, însă această asanare presupune o debridare extinsă la nivelul afectat și o ablație a materialului de osteosinteză. Din cauza debridării, țesuturile sângerează intens, iar în asociere cu tratamentul anticoagulant, acumularea de sânge și formarea unui hematom masiv sunt aproape imposibil de stăpânit. Se intră astfel într-un cerc vicios care este foarte greu de tratat. În cazul pacientului prezentat s-au încercat mai multe metode de tratament, însă pierderile masive de sânge nu au putut fi oprite.

Concluzii

Infecțiile în sfera ortopedică reprezintă situații complexe care necesită un tratament rapid și corect. Atunci când sunt asociate cu diferite alte patologii, problemele devin și mai dificile. Prezența unei echipe medico-chirurgicale multidisciplinare este strict necesară.

Intervenția chirurgicală în sfera ortopedică a fost temporizată deoarece, deși pacientul prezenta stare septică, nu s-au decelat acumulări de lichid periprotetic sau alte modificări patologice la nivelul articulației.

După efectuarea operației de valvuloplastie, pacientul a necesitat menținerea unei stări puternice de anticoagulare, iar operația de revizie a șoldului a necesitat debridări extinse, care au determinat sângerări intense foarte greu de stăpânit, având în vedere starea de coagulare a pacientului.

Dezvoltarea hematomului intraarticular a determinat o vindecare de slabă calitate a plăgii de la nivelul șoldului, astfel încât s-a decis implantarea unui pansament cu presiune negativă, însă nu s-a reușit realizarea unui echilibru între anticoagulare și sângerarea plăgii.

Am ales să prezentăm acest caz pentru că dorim să atragem atenția asupra acestei asocieri, dar și pentru că este pusă în discuție o patologie foarte puțin studiată în literatura de specialitate. Având în vedere numărul crescând de artroplastii realizate în întreaga lume, este foarte posibil ca incidența asocierii (infecție, anticoagulare continuă) să crească. Este necesară identificarea unei metode prin care abordarea să se realizeze corect și rapid, în caz contrar șansele de supraviețuire ale pacientului fiind mult scăzute.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Hernigou P, Flouzat-Lachianette CH, Jalil R, et al. Treatment  of infected hip arthroplasty. Open Orthop J. 2010;4:126-31. 
  2. Shanmugasundaram S, Ricciardi BF, Briggs TW, et al. Evaluation  and Management of Periprosthetic Joint Infection - an International, Multicenter Study. HSS J 247. 2014;10(1):36-44. 
  3. Bozic KJ, Kurtz SM, Lau E, et al. The epidemiology of revision total hip arthroplasty in the United States. J Bone Joint Surg Am. 2009;91(1):128-33.
  4. Jiranek WA, Waligora AC, Hess SR, Golladay GL. Surgical Treatment of Prosthetic Joint Infections of the Hip and Knee: Changing Paradigms? J Arthroplasty. 2015;30(6):912-8.
  5. Parvizi J, Adeli B, Zmistowski B, et al. Management of periprosthetic joint infection: the current knowledge: AAOS exhibit selection. J Bone Joint Surg Am. 2012;94(14):e104.
  6. Durbhakula CM, Czajka J, Fuchs MD, Uhl RL. Antibiotic loaded articulating cement spacer în the 2 - stageexchange of infected total knee arthroplasty. J Arthroplasty. 2004;19:768-74
  7. Leung F, Richards CJ, Garbuz DS, et al. Two-stage total hip arthroplasty: how often does it control methicillin-resistant infection? Clin Orthop Relat Res. 2011;469(4):1009-15.
  8. Toulson C, Walcott-Sapp S, Hur J, et al. Treatment of infected total hip arthroplasty with a 2-stage reimplantation protocol: update on "our institution’s" experience from 1989 to 2003. J Arthroplasty. 2009;24(7):1051-60.
  9. Berend KR, Lombardi AV Jr, Morris MJ, et al. Two-stage treatment of hip periprosthetic joint infection is associated with a high rate of infection  control but high mortality. Clin Orthop Relat Res. 2013;471(2):510-8.
  10. Buchholz HW, Engelbrecht H. Depot effects of various antibiotics mixed with Palacos resins. Chirurg. 1970;41(11):511-5.
  11. Segawa H, Tsukayama DT, Kyle RF, et al. Infection after total knee arthroplasty: a retrospective study of the treatment of eighty-one infections. J Bone and Joint Surgery. 1999;81:1434-45.
  12. Ohmae Y, Bechtold JE, Sherman RE, et al. Reduction in cement-bone interface shear strength between primary and revision arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 1988;236:21420.
  13. Haddad FS, Thakrar RR, Hart AJ, et al. Metal-on-metal bearings: the evidence so far. J Bone Joint Surg Br. 2011;93(5):572-579.
  14. McMinn D, Daniel J. History and modern concepts in surface replacement. Proc Inst Mech Eng H. 2006;220(2):239-251. 
  15. Hart AJ, Sabah S, Henckel J, et al. The painful metal-on-metal hip resurfacing. J Bone Joint Surg Br. 2009;91(6):738-744.
  16. National Joint Registry (NJR) Public and Patient Guide to the NJR Annual Report 2012. [http://www.njrcentre.org.uk/NjrCentre/Portals/0/Documents/England/Reports/9th_annual_report/NJR%20Public%20and%20Patient%20Guide%202012%20Online.pdf]
  17. Frampton L. Prosthetic joints challenges posed by infection. Biomed Sci Gaz. 2013;57(4):213-215.
  18. Parvizi J, Ghanem E, Joshi A, et al. Does ‘‘excessive’’ anticoagulation predispose to periprosthetic infection? J Arthroplasty. 2007;22(6)(Suppl 2):24-8.
  19. Pellegrini VD Jr, Sharrock NE, Paiement GD, et al. Venous thromboembolic disease after total hip and knee arthroplasty: current perspectives in a regulated environment. Instr Course Lect. 2008;57:637-61.
  20. Cheung EV, Sperling JW, Cofield RH. Infection associated with hematoma formation after shoulder arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(6):1363-7.
  21. Pulido L, Ghanem E, Joshi A, et al. Periprosthetic joint infection: the incidence, timing, and predisposing factors. Clin Orthop Relat Res. 2008;466(7):1710-5.
  22. Abdelsalam H, Restrepo C, Tarity TD, et al. Predictors of intensive care unit admission after total joint arthroplasty. J Arthroplasty. 2012;27(5):720-5.
  23. Siegal D, Yudin J, Kaatz S, et al, Spyropoulos AC (2012) Periprocedural heparin bridging in patients receiving vitamin K antagonists: systematic review and meta-analysis of bleeding and thromboembolic rates. Circulation 126(13):1630-1639.
  24. Eikelboom JW, Karthikeyan G, Fagel N, Hirsh J. American Association of Orthopedic Surgeons and American College of Chest Physicians Guidelines for venous thromboembolism prevention in hip and knee arthroplasty differ – what are the implications for clinicians and patients? Chest J. 2009;135(2):513-520.
  25. Jameson SS, Bottle A, Malviya A, et al. The impact of national guidelines for the prophylaxis of venous thromboembolism on the complications of arthroplasty of the lower limb. J Bone Jt Surg. 2010;92-B(1):123-129.
  26. Levi M, Eerenberg E, Kamphuisen PW. Periprocedural reversal and bridging of anticoagulant treatment. Neth J Med. 2011;69(6):268-273.
  27. Wang Z, Chen F, Ward M, Bhattacharyya T. Compliance with surgical care improvement project measures and hospital associated infections following hip arthroplasty. J Bone Jt Surg. 2012;94(15):1359-1366.
  28. Patel JP, Arya R. The current status of bridging anticoagulation. Br J Haematol. 2014;164(5):619-629.
  29. Ong KL, Kurtz SM, Lau E, et al. Prosthetic joint infection risk after total hip arthroplasty in the Medicare population. J Arthroplasty. 2009;24(6Suppl):105-9. 
  30. EARSS Annual Report - Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2009. Annual report of the EARS-Net Staphylococcus aureus (MRSA)–AAOS 2008.
  31. Bertazzoni Minelli E. PMMA as Drug delivery system and in vivo. Release from Spacers. In "Infection and local treatment în orthopedic surgery" Meani E, Romanò C, Crosby L, Hofmann G Eds. Springer Verlag 2007.
  32. Dunne N. In vitro study of the efficacy of acrylic bone cement loaded with supplementary amounts of gentamicin. Acta Orthopaedica. 2007;78 (6):774-785.
  33. Watanakunakorn C, Tisone JC. Synergism between vancomycin and gentamicin or tobramycin for methicillin-susceptible and methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother. 1982;22(5):903-5.
  34. Trampuz A, Zimmerli W. Prosthetic joint infections: update in diagnosis and treatment. Swiss Med Wkly. 2005;135(17-18):243-51.