SUPLIMENT CARDIOLOGIE

Angioedemul în tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei

 Angioedema treatment with inhibitors of angiotensin-converting enzyme

Andreea Ioana Popescu

First published: 07 iulie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) are very effective antihypertensive drugs that have become a mainstay in antihypertensive therapy over the past decades; their increased use has also caused an increased total number of side effects. Angioedema is a potential adverse drug reaction, which can become lethal due to total airway obstruction. The mechanism is still not fully understood, but it is believed that vasoactive molecules such as bradykinin and substance P are involved, as well as genetic polymorphisms of key pathway enzymes. Concomitant therapy with dipeptidyl peptidase inhibitors causes an increased risk of angioedema in patients treated with ACEI. Angioedema is usually treated by a conservative clinical approach using artificial ventilation in more severe cases, glucocorticoids and antihistamines. Evaluation of ACEI treated patients who present with angioedema must include allergy consultation, followed by adequate measures of drug discontinuation.

Keywords
angioedema, angiotensin-converting enzyme inhibitors, hereditary angioedema, acquired angioedema, bradykinin, C1 inhibitor

Rezumat

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) reprezintă o clasă de medicamente antihipertensive eficace, devenite de-a lungul ultimelor decenii un pilon principal în terapia antihipertensivă, înregistrându-se astfel un număr total crescut de reacții adverse. Angioedemul este o potențială reacție adversă care poate deveni letală din cauza obstrucției totale a căilor respiratorii. Mecanismul care stă la baza apariţiei angioedemului în context de tratament cu IECA are încă nevoie de clarificare, dar se pare că sunt implicate molecule vasoactive, cum ar fi bradikinina și substanța P, precum şi polimorfisme genetice enzimatice. Terapia concomitentă cu inhibitori ai dipeptidil-peptidazei determină un risc crescut de a dezvolta angioedem la pacienții tratați cu IECA. Tratamentul angioedemului indus de IECA se bazează pe o abordare clinică conservatoare, folosind ventilaţie artificială în cazurile severe, corticosteroizi sistemici şi antihistaminice. Evaluarea pacientului cu angioedem în context de tratament cu IECA impune un consult alergologic pentru stabilirea relaţiei de cauzalitate, urmat de măsuri de evitare adecvate.

Introducere

Angioedemul (denumit în trecut şi edem Quinke) este definit ca edem local, non-inflamator, autolimitant, asimetric, circumscris, datorat extravazării de plasmă din capilarele situate în straturile profunde ale pielii și mucoaselor. Extravazarea de plasmă depinde de acumularea de compuşi inflamatori endogeni, care cresc permeabilitatea celulelor endoteliale, fără a exista însă un proces inflamator propriu-zis subiacent. Prin urmare, din tetrada clasică a inflamației lui Celsus (tumor, rubor, dolor și calor), angioedemul se caracterizează doar prin tumor - edem, confirmând astfel acumularea locală de lichid și absența infiltratului inflamator. Această „inflamație limitată” se manifestă clinic ca edemul descris mai sus, care se remite în decurs de câteva ore sau, mai rar, în câteva zile, fără prejudicii reziduale.

Există numeroase cauze pentru angioedem, cum ar fi angioedemul alergic, mediat de medicamente, autoimun sau cauzat de un deficit de C1 inhibitor. Cele mai multe episoade de angioedem sunt cauzate de activarea mastocitară și eliberarea de histamină. Cu toate acestea, la o proporţie mare din pacienții cu angioedem nu se poate identifica o cauză a acestuia (angioedem idiopatic).

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) reprezintă o clasă de medicamente antihipertensive introduse pe piaţă în anii 1970, urmând a fi folosite pe scară din ce în ce mai largă în anii ce au urmat, fiind utilizați în prezent de milioane de oameni în întreaga lume. Efectul antihipertensiv al IECA se bazează pe reducerea activităţii sistemului renină-angiotensină-aldosteron, prin blocarea conversiei angiotensinei I în angiotensină II, având ca rezultat scăderea rezistenţei arteriolare și creșterea capacităţii venoase. În plus, IECA scad debitul cardiac şi indicele cardiac, scad rezistența vasculară la nivelul vaselor renale și conduc la creșterea natriurezei. Ca urmare a feedbackului negativ asupra conversiei angiotensinei I la angiotensina II, apare o creștere a concentrației sangvine de renină şi de angiotensină I şi o scădere a concentraţiilor angiotensinei II şi aldosteronului; pe lângă acestea, va crește concentraţia bradikininei din cauza inactivării reduse a acesteia de către enzima de conversie a angiotensinei.

IECA sunt folosiţi pe scară largă la pacienţii cu hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă, boală coronariană ischemică, nefropatie diabetică; angioedemul este un efect advers cu potenţial ameninţător de viaţă al acestei medicaţii de care trebuie să ţinem cont în evaluarea acestor pacienţi.

Epidemiologie

În ultimii ani, s-a observat o creștere semnificativă a utilizării IECA și, prin urmare, a fost raportată o creștere a incidenţei angioedemului ca efect advers al acestei clase de medicamente. De exemplu, un studiu din 2012 efectuat în Danemarca a constatat o creștere de 3 ori în utilizarea națională a IECA între anii 2000 şi 2009 și o incidență de 67% mai mare a angioedemului cauzat de IECA în perioada 2005-2009, comparativ cu 2000-2004.

Una dintre cele mai bune estimări a incidenței angioedemului în context de tratament cu IECA provine din studiul OCTAVE, un studiu dublu-orb randomizat controlat, efectuat pe 12.557 de pacienți hipertensivi tratați cu enalapril timp de 6 luni. Angioedemul a fost analizat cu precădere în mod prospectiv și s-a înregistrat o incidenţă de 0,68% pe 6 luni. Deşi această valoare poate părea redusă, ţinând cont însă de faptul că angioedemul nu apare neapărat la introducerea acestui tratament, ci riscul se menţine neschimbat pe toată durata acestuia, incidența anuală poate fi mai mare de 1%. Având în vedere că IECA sunt, de obicei, administraţi pe termen lung, timp de mai mulți ani, riscul cumulativ la un pacient în timpul vieții poate fi semnificativ.

Alte studii au estimat incidenţa angioedemului în context de tratament cu IECA urmărind internările pentru angioedem. Astfel, mai multe studii au evidenţiat că printre pacienții care s-au prezentat în urgenţă la spital cu angioedem, 39-46% erau în tratament cu IECA. Într-o clinică ambulatorie, incidența s-a dovedit a fi de 11%.

Alte studii epidemiologice au încercat să identifice factorii de risc asociaţi cu apariţia angioedemului în decursul tratamentului cu IECA. Astfel, se pare că pacienţii de origine africană au un risc de angioedem până la de 3 ori mai mare, produs în unele cazuri de un polimorfism genetic. Alţi factori de risc ar fi un episod anterior de angioedem, sexul feminin, un istoric de fumat şi vârsta peste 65 de ani. Nu există nici o relație clar identificabilă cu doza administrată şi nu este cunoscut dacă riscul variază între diferite IECA. Posibila precipitare a episoadelor de angioedem cauzată de o medicaţie concomitentă nu a fost, din păcate, studiată extensiv, pe un număr mare de pacienţi. Cu toate acestea, studii recente au sugerat că ar putea exista un risc crescut asociat cu aspirina, antiinflamatoarele nesteroidiene și agenții imunosupresivi. La pacienții care suferă de alte forme de angioedem, în special non-alergic (ereditar, dobândit sau idiopatic), IECA par să aibă un efect de precipitare a episoadelor de angioedem. În special pacienții cu angioedem ereditar (HAE) au un risc foarte crescut de angioedem atunci când sunt tratați cu IECA; această clasă de medicamente este, prin urmare, contraindicată la acești pacienți.

Fiziopatologie

Mecanismul fiziopatologic care stă la baza apariţiei angioedemului în contextul tratamentului cu IECA este complex şi încă incomplet elucidat. Principalul mediator implicat este bradikinina şi, într-o mai mică măsură, pot interveni şi substanţa P, histamina şi alte peptide vasoactive.

n Bradikinina

Enzima de conversie a angiotensinei este principala enzimă care degradează molecula vasoactivă bradikinină, iar nivelul crescut al acesteia provoacă vasodilatație, fapt ce contribuie la efectul antihipertensiv al IECA. Pe de altă parte însă, acumularea localizată de bradikinină este bine cunoscută pentru favorizarea apariţiei angioedemului la pacienții cu angioedem ereditar. Astfel, încă de la primele observaţii ale angioedemului în cursul tratamentului cu IECA s-a propus ipoteza că mecanismul cauzal este reprezentat de nivelul crescut de bradikinină. Un studiu experimental a dovedit chiar că IECA combinate cu injectarea intradermică de bradikinină pot provoca vasodilatație cu creşterea eritemului şi a papulei la locul injecţiei, dar cu o simptomatologie de severitate variabilă. Acest fapt a condus la ideea că există variaţii personale, iar anumiţi pacienţi par a fi mai predispuși la angioedem după administrarea IECA. Până în prezent, această ipoteză a fost confirmată doar în ceea ce priveşte predispoziţia pacienţilor de rasă neagră, comparativ cu caucazienii.

Atunci când enzima de conversie a angiotensinei este inhibată, principala enzimă responsabilă pentru degradarea bradikininei rămâne aminopeptidaza P, iar o activitate scăzută a acesteia ar putea însemna, teoretic, un risc crescut de angioedem, din cauza acumulării de bradikinină. Alte enzime implicate în degradarea bradikininei sunt endopeptidaza neutră, dipeptidilpeptidaza IV și carboxipeptidaza N. Astfel, un nou medicament antihipertensiv, omapatrilatul, inhibă atât enzima de conversie a angiotensinei, cât și endopeptidaza neutră; s-a constatat că frecvența angioedemului în grupul tratat cu acest medicament a crescut de 4 ori comparativ cu grupul de pacienţi trataţi doar cu IECA (enalapril).

n Substanţa P

Substanţa P este un neuropeptid cu activitate de neurotransmiţător şi neuromodulator care are în plus şi un puternic efect vasodilatator. Astfel, acumularea de substanță P creşte riscul de a dezvolta angioedem. S-a dovedit în studii murine că IECA reduc degradarea substanţei P și, prin urmare, determină apariţia unui nivel crescut al acesteia. Atunci când enzima de conversie a angiotensinei este inhibată, la fel ca şi în cazul bradikininei, enzimele răspunzătoare de degradarea substanţei P sunt aminopeptidaza P și dipeptidilpeptidaza IV. La pacienții hipertensivi diabetici tratați concomitent cu IECA și inhibitori ai dipeptidil-peptidazei IV (o nouă clasă de agenți antidiabetici), incidența angioedemului crește semnificativ. Acest fapt sugerează un puternic efect adiţional determinat de acumularea de bradikinină și de substanță P, din cauza scăderii degradării acestora.

n Histamina

Histamina este o altă moleculă vasoactivă; ea este principalul mediator implicat în angioedemul alergic. De aceea, a fost studiată ipoteza ca histamina să fie implicată şi în generarea angioedemului în contextul tratamentului cu IECA, însă nu au fost găsite dovezi care susţin această teorie. În plus, având în vedere că tratamentul clasic pentru angioedemul alergic (adrenalină, antihistaminice și corticosteroizi) nu are un efect marcat asupra angioedemului în context de tratament cu IECA, pare puțin probabil ca histamina să aibă o contribuție semnificativă.

n Microtraumatisme tisulare localizate

La pacienții cu angioedem ereditar, traumatismele reprezintă un bine cunoscut factor declanșator sau precipitant al episoadelor de angioedem și probabil acest lucru este valabil și în angioedemul cauzat de IECA. Procedurile chirurgicale, injectarea de anestezie locală sau tratamentele stomatologice ar putea declanșa un episod de angioedem la pacienții tratați cu IECA. Mecanismul nu este clarificat în întregime, dar se poate datora eliberării localizate ca răspuns la trauma tisulară şi acumulării patologice (cauzată de o degradare deficitară) de mediatori vasoactivi (bradikinina, substanța P etc.).

Aspect clinic

Angioedemul în contextul tratamentului cu IECA nu este de obicei însoțit de urticarie. Zona edematiată este normal colorată sau ușor eritematoasă. În cele mai multe cazuri, angioedemul este situat în zona feţei, perioral sau la nivelul căilor respiratorii superioare. Atunci când sunt implicate căile respiratorii, pot apărea senzaţie de „nod în gât”, salivare, stridor, disfonie sau afonie; aceste simptome semnalează o situație gravă şi necesitatea de a acționa imediat pentru a asigura funcționarea căilor respiratorii. Uneori, singurul semn de angioedem indus de IECA pot fi durerile abdominale, atunci când edemul afectează viscerele, de obicei, intestinele.

În mod tipic, simptomele nu apar în legătură directă cu relaţia temporală clară cu administrarea medicamentului, aşa cum se întâmplă în cazul altor reacţii adverse medicamentoase, inclusiv reacţiile alergice. Simptomele pot apărea după ani de la începerea tratamentului și pot recidiva cu diferite frecvențe, de la de câteva ori pe an până la de mai multe ori pe săptămână.

Tratament

Tratamentul pacienților cu angioedem indus de IECA este o provocare, deoarece episoadele de angioedem sunt imprevizibile și ar putea compromite căile respiratorii. Baza tratamentului este oprirea administrării medicamentului cauzal, dar şi a tuturor celorlalte medicamente din această clasă. Episoadele de severitate redusă sunt autolimitante şi se poate administra tratament cu antihistaminice şi doze mici de corticoterapie orală, deşi mai multe studii au arătat că beneficiile acestora sunt minime, sau chiar inexistente.

În cazurile severe, măsurile suportive, incluzând monitorizarea semnelor vitale, asigurarea căilor respiratorii, reechilibrarea volemică, trebuie inițiate cu promptitudine atunci când există semne de angioedem cu localizare de gravitate (stridor, disfonie etc.). Angioedemul poate progresa rapid, prin urmare, se recomandă observație timp de 12 până la 24 de ore sau până la ameliorare.

Angioedemul este autolimitant în câteva ore sau zile, dar în cazuri severe, atunci când sunt implicate căile respiratorii superioare sau tractul gastrointestinal, care cauzează durere intensă, antagonistul receptorilor pentru bradikinină icatibant (Fyrazir), folosit în tratamentul angioedemului ereditar, a fost folosit ca tratament eficient. O altă opţiune terapeutică bazată pe experienţa tratării pacienţilor cu angioedem ereditar este concentratul de C1 inhibitor (Berinert, Cinryze), care determină scăderea producției de bradikinină. Teoretic, ecallantide, un inhibitor de kalikreină utilizat în tratamentul angioedemului ereditar, ar putea fi utilizat în tratamentul angioedemului în contextul administrării IECA, însă nu există suficiente studii care să îi confirme eficienţa.

Din păcate însă, în ţara noastră, icatibantul, concentratul de C1 inhibitor şi ecallantide nu sunt disponibile, deci administrarea lor în departamentele de urgenţă nu este posibilă. Ca alternativă, se poate utiliza plasma proaspătă congelată, care însă nu are încă un rol bine documentat în tratamentul angioedemului cauzat de IECA.

După cum am menționat deja, măsurile de evicţie au o importanţă fundamentală. Tratamentul afecțiunii de bază, adică hipertensiunea, trebuie să fie imediat continuat cu un medicament dintr-o clasă diferită. Dintre toate clasele de agenţi antihipertensivi, la pacienţii care au avut angioedem în contextul tratamentului cu IECA, se recomandă precauţie la administrarea de receptori de angiotensină II (sartani). Astfel, deși administrarea sartanilor nu este strict contraindicată la aceşti pacienţi, au fost raportate câteva cazuri de edem laringian ameninţător de viață după tratamentul cu blocante ale receptorilor de angiotensină II. Prin urmare, trebuie luat în considerare acest risc atunci când IECA se înlocuiesc cu această clasă de medicamente.

În plus, până la jumătate dintre pacienţii care au prezentat angioedem indus de IECA continuă să aibă episoade intermitente de angioedem, chiar şi după întreruperea administrării agentului cauzal. Aceste date sugerează că medicul trebuie să discute cu pacientul beneficiile versus riscurile înainte de introducerea unui nou tratament.

Concluzii

Angioedemul în context de tratament cu IECA este o entitate clinică încă insuficient recunoscută de către practicieni. Deși există o serie de factori de risc recunoscuți, nu este posibil să se prevadă care dintre pacienţii trataţi cu IECA vor dezvolta angioedem. Lipsa unei corelaţii clare cu administrarea medicamentelor, enunţată de pacient, debutul tardiv, atribuirea angioedemului unor alte cauze (adesea denumite generic, nespecific şi incorect „alergie”) fac ca multe cazuri să nu fie recunoscute şi să nu beneficieze de atitudinea terapeutică adecvată. Aceşti pacienți trebuie să beneficieze de un consult alergologic care să excludă alte cauze posibile de angioedem (alergic, dobândit, ereditar), să emită măsurile de evitare corespunzătoare şi să educe pacientul privind atitudinea ulterioară la posibila reapariţie a episoadelor de angioedem.  

 

Bibliografie

1. Madsen F, Attermann J, Linneberg A. Epidemiology of non-hereditary angioedema. Acta Derm Venereol 2012; 92: 475–479.
2. Rasmussen ER1, Mey K, Bygum A. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema - a dangerous new epidemic.  Acta Derm Venereol. 2014 May;94(3):260-4.
3. Holm JPY, Ovesen T. Increasing rate of angiotensin-converting enzyme inhibitor-related upper airway angio-oedema. Dan Med J 2012; 59: A4449.
4. Haymore BR, Yoon J, Mikita CP, Klote MM, DeZee KJ. Risk of angioedema with angiotensin receptor blockers in patients with prior angioedema associated with angiotensinconverting enzyme inhibitors: a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101: 495–499.
5. Roberts JR, Lee JJ, Marthers DA. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor angioedema: the silent epidemic. Am J Cardiol 2012; 109: 774–775.
6. Piller LB, Ford CE, Davis BR, Nwachuku C, Black HR, Oparil S, et al. Incidence and predictors of angioedema in elderly hypertensive patients at high risk for cardiovascular disease: a report from the antihypertensive and lipidlowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J Clin Hypertens 2006; 8: 649–656.
7. Zingale LC, Beltrami L, Zanichelli A, Maggioni L, Pappalardo E, Cicardi B, et al. Angioedema without urticaria: a large clinical survey. CMAJ 2006; 175: 1065–1070.
8. Mahoney EJ, Devaiah AK. Angioedema and angiotensinconverting enzyme inhibitors: are demographics a risk? Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 139: 105–108.
9. Morimoto T, Gandhi TK, Fiskio JM, Seger AC, So JW, Cook EF, et al. An evaluation of risk factors for adverse drug events associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Eval Clin Pract 2004; 10: 499–509.
10. Byrd JB, Shreevatsa A, Putlur P, Foretia D, McAlexander L, Sinha T, et al. Dipeptidyl peptidase IV deficiency increases susceptibility to angiotensin-converting enzyme inhibitorinduced peritracheal edema. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 403–408.
11. Nielsen EW, Gramstad S. Angioedema from angiotensinconverting enzyme (ACE) inhibitor treated with complement 1 (C1) inhibitor concentrate. Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50: 120–122.
12. Nosbaum A, Bouillet L, Floccard B, Javaud N, Launay D, Boccon-Gibod I, et al. Management of angiotensin converting enzyme inhibitor-related angioedema: Recommendations from the French national centre for angioedema. Rev Med Interne 2013; 34: 209–213.
13. Karim MY, Masood A. Fresh-frozen plasma as a treatment for life-threatening ACE-inhibitor angioedema. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 370–371.
14. Adam A, Cugno M, Molinaro G, Perez M, Lepage Y, Agostoni A. Aminopeptidase P in individuals with a history of angio-oedema on ACE inhibitors. Lancet 2002; 359: 2088–2089.
15. Beltrami L, Zanichelli A, Zingale L, Vacchini R, Carugo S, Cicardi M. Long-term follow-up of 111 patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-related angioedema. J Hypertens 2011; 29: 2273–2277.
16. Cicardi M, Zingale LC, Bergamaschini L, Agostoni A. Angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor use: outcome after switching to a different treatment. Arch Intern Med 2004; 164: 910–913.