SUPLIMENT CARDIOLOGIE

Endocardita infecţioasă. Cauze, forme clinice, diagnostic, tratament și prevenire

 Infective endocarditis. Causes, clinical forms, diagnosis, treatment and prevention

Vasilica Ungureanu

First published: 07 iulie 2016

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

Abstract

Endocarditis is an infectious disease, caused in most cases by bacteria from other parts of the body or introduced into the body during medical maneuvers, being called infective endocarditis (IE). Although it is an uncommon disease, IE is among the first life-threatening infections. Damaged or artificial heart valves, congenital or other heart defects and increasing percentage of cardiac devices represent various risk factors, most often flaged for developing this disease. Among the etiologic agents, Staphylococcus aureus is the pathogen most frequently isolated in bacterial endocarditis. The germs of Streptococcus viridans group from normal oral flora, skin, respiratory and gastrointestinal tract are causing approximately 50-60% of subacute IE, as well as enterococci in IE cases. Other pathogens isolated from cases of IE are coagulase-negative staphylococci, beta-hemolytic streptococci, gram-negative group HACEK, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium spp., Legionella spp., and fungi (Candida spp., e.g., Aspergillus spp.) etc. IE types are described according to various causes and their causative agents: the native valve IE, prosthetic valve IE (artificial), IE by intravenous administration of illegal drugs through the use of cardiac devices, nosocomial IE. Penetration of the pathogen into the bloodstream (bacteremia), followed by adherence at the level of damaged areas in parietal endocardial, the heart valves, subvalvular apparatus or a blood vessel, forming lesions vegetating and ulcerative necrotic, represent the steps in a complex process in IE development. Classic signs and symptoms of IE are fever, chills, weight loss, heart murmur, vascular and immunological phenomena as well. Diagnosis is based on clinical manifestations, laboratory investigations, imaging techniques and microbiological investigations, most of them being the base of the modified Dukes criteria to facilitate the diagnosis of this disease. Treatment of IE requires eradication of the infection and the treatment of complications, which involves antibiotics and surgery to remove infected material and draining abscesses. Also, prevention measures are an important chapter in the management of infective endocarditis.

Keywords
infective endocarditis, heart valves, prosthetic valves, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans

Rezumat

Endocardita este o boală infecțioasă, cauzată, în majoritatea cazurilor, de bacterii  provenite din alte părți ale organismului sau introduse în organism în cursul unor manevre medicale, fiind numită și endocardită infecțioasă (EI). Deși este o boală mai puțin frecventă, EI se situează printre primele infecții amenințătoare de viață. Valvele cardiace lezate sau artificiale, bolile congenitale sau alte defecte cardiace, precum și procentul tot mai mare al diverselor dispozitive cardiace reprezintă factorii de risc cel mai des semnalați pentru dezvoltarea acestei boli. Dintre agenții etiologici, Staphylococcus aureus este agentul patogen cel mai frecvent izolat în endocarditele bacteriene. Germenii din grupul Streptococcus viridans, aparținând florei normale orale, cutanate, respiratorii și tractului gastrointestinal, cauzează aproximativ 50-60% din cazurile de EI subacută, ca și enterococii. Alți patogeni izolați din cazurile de EI sunt: stafilococii coagulazo-negativi, streptococii beta-hemolitici, germenii gram-negativi din grupul HACEK, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium spp, Legionella spp, dar și fungi (ex.: Candida spp, Aspergillus spp) etc. Sunt descrise tipurile de EI în funcție de cauzele variate și agenții etiologici ai acestora: EI a valvelor native, EI a valvelor protetice (artificiale), EI prin administrarea intravenoasă de droguri ilegale, EI prin utilizarea unor dispozitive cardiace, EI nozocomială. Pătrunderea agentului patogen în fluxul sanguin (bacteriemia), urmată de aderența acestora la nivelul unor arii lezate ale endocardului parietal, ale valvelor cardiace, aparatului subvalvular sau ale unui vas de sânge, cu formare de leziuni vegetante şi ulcerativ-necrotice, reprezintă etapele unui proces complex de dezvoltare a EI. Semnele și simptomele clasice ale EI sunt febră cu frisoane, scădere în greutate, murmur cardiac, precum și fenomene vasculare și imunologice. Diagnosticul se realizează pe baza manifestărilor clinice, a investigațiilor de laborator, a tehnicilor imagistice și a investigațiilor microbiologice, majoritatea stând la baza criteriilor modificate ale lui Duke pentru facilitarea diagnosticului acestei boli. Tratamentul EI necesită eradicarea infecției și tratamentul complicațiilor, ceea ce presupune antibioterapie și intervenție chirurgicală  pentru eliminarea materialului infectat și drenarea abceselor, iar măsurile de prevenire reprezintă un capitol important în managementul endocarditei infecțioase.

Introducere

Endocardita este o boală infecțioasă mai puțin frecventă, cauzată, în majoritatea cazurilor, de bacterii provenite din alte părți ale organismului sau introduse în organism în cursul unor manevre medicale. Aceste microorganisme pătrund în fluxul sanguin și se atașează la nivelul unor arii lezate, de cele mai multe ori, ale endocardului parietal, ale valvelor cardiace, aparatului subvalvular sau ale unui vas de sânge, cu formare de leziuni vegetante şi ulcerativ-necrotice. Mai este numită și endocardită infecțioasă (EI), aceasta deosebindu-se de endocardita non-infecțioasă, care poate apărea ca urmare a unor leziuni neinfecțioase (vegetațiile sunt sterile, compuse din fibrină și trombocite), produse fie ca rezultat al stresului, insuficienței renale, malnutriției, neoplaziei, al unei traume (ex.: în cursul inserției unui cateter în inimă), fie în cadrul unei boli autoimune - lupusul eritematos diseminat(1). Incidența anuală variază de la 3 la 7 la 100.000 de persoane, în majoritatea populației contemporane(2-4). EI este mai puțin frecventă, dar oamenii cu anumite afecțiuni cardiace (valve cardiace lezate sau artificiale, boli congenitale sau alte defecte cardiace) prezintă un risc mai mare de a dezvolta această boală. Netratată, endocardita poate cauza leziuni sau distrugeri la nivelul valvelor cardiace, conducând la insuficiență valvulară severă, ceea ce poate determina insuficiență cardiacă congestivă greu de rezolvat și abcese miocardice, complicații ce pot fi, în general, fatale.

Endocardita infecțioasă (EI) este o boală mortală(5,6,7). Deși este o boală relativ rară, endocardita se situează printre primele infecții amenințătoare de viață, după septicemie, pneumonie și abcesul intraabdominal(8).

Cu toate că incidența globală a endocarditei bacteriene a rămas stabilă(2,3,9-13), endocardita cauzată de Staphylococcus aureus are o incidență crescută, iar S. aureus este acum cel mai frecvent microorganism cauzal, în special în țările dezvoltate. De asemenea, s-a observat o creștere a proporției valvelor protetice (artificiale) și a altor dispozitive cardiace - intervenții invazive la nivelul cordului, ce au crescut de-a lungul timpului, ajungând la ≈50%, precum și o creștere a vârstei medii a pacienților și o proporție descrescătoare a bolilor de inimă reumatice(2,14,15).

În ciuda măsurilor de îmbunătățire a managementului acestei boli (supraveghere, diagnostic, tratament și prevenire), EI rămâne asociată cu o mortalitate ridicată și complicații severe(5,6).

În istoria endocarditei pot fi descrise câteva momente importante:

  • Lazarus Riverius (1589-1655) descrie pentru prima dată în lucrarea sa, „Opera medica universa”, vegetațiile - incluse, mai târziu, în cadrul endocarditei bacteriene.
  • Laennec (1781-1826) a dedicat o mare atenție endocarditei în marele său tratat „On mediate auscultation” (traducere în engleză, 1846)(16).
  • În 1885, William Osler a realizat prima descriere completă a endocarditei(16).
  • Lerner și Weinstein au făcut o prezentare aprofundată a acestei boli în epoca modernă, în seria de articole „Infective Endocardite in Antibiotic Era”, publicată în 1966, în New England Journal of Medicine(17,18,19).

Factorii de risc ai EI

De obicei, sistemul imunitar al organismului uman distruge bacteriile care intră în fluxul sanguin, chiar și în cazul în care acestea ajung la inimă. Însă există o serie de factori de risc care permit aderarea bacteriei la nivelul endocardului parietal sau al valvelor cardiace, creând astfel condițiile necesare dezvoltării endocarditei.

Factorii care reprezintă un risc crescut pentru dezvoltarea endocarditei sunt:

  • Valvele cardiace artificiale (protetice) - utilizate pentru a înlocui valvele cardiace afectate. Bacteriile se pot atașa mai ușor la aceste valve decât la valvele native (sănătoase). Valvele protetice care înlocuiesc valva mitrală sunt mai sensibile decât cele din zonele aortice(20,21).
  • Defectele cardiace congenitale. Inima este mai susceptibilă la infecție în cazul diferitelor tipuri de defecte cardiace congenitale (defecte septale ventriculare, persistența canalului arterial, tetralogia Fallot).
  • Boala valvulară dobândită. Cicatrizarea cauzată de deteriorarea valvelor inimii, în cadrul unei boli valvulare, este un loc perfect pentru aderarea bacteriilor sau a altor germeni. Cauzele unei boli valvulare dobândite pot fi:
    • un infarct - poate deteriora mușchii care înconjoară și susțin valva cardiacă, împiedicând funcționarea corectă a acesteia;
    • hipertensiunea arterială netratată - poate slăbi țe­su­tul din jurul valvelor;
    • cardita reumatismală (mai rară după introducerea antibioterapiei) - poate produce leziuni ale inimii.
  • Administrarea intravenoasă (i.v.) de droguri ilegale. Persoanele care își injectează i.v. în mod obișnuit droguri ilegale (heroină sau metamfetamină) prezintă un risc crescut de a dezvolta endocardită, prin utilizarea acelor nesterile(22).
  • Endocardită în antecedentele personale. Un episod anterior de endocardită deteriorează țesutul cardiac și al valvelor, crescând riscul unei infecții cardiace viitoare.
  • Utilizarea unor dispozitive cardiace (stimulatorul cardiac = pacemaker, defibrilatoare, cateterul Swan-Ganz - cateterizarea arterei pulmonare în scop diagnostic) sau catetere venoase centrale - conectate la o venă în zona gâtului, a toracelui sau în zona inghinală, utilizate în scop terapeutic la pacienții grav bolnavi(20,23), precum și tuburile utilizate în timpul dializei, în laparoscoape - utilizate pentru diagnosticarea unei game largi de boli sau în anumite intervenții chirurgicale. Acestea pot fi și cauza infecțiilor nozocomiale.
  • Cardiomiopatia hipertrofică, o boală genetică caracterizată printr-un aranjament anormal al celulelor musculare cardiace, o afecțiune cunoscută sub numele de dezorganizare a fibrelor miocardice. Este o boală în cadrul căreia miocardul se hipertrofiază, putându-se rigidiza, și astfel pompează mai greu sângele.  
  • Sistemul imunitar slăbit - în cadrul unor boli sau tratamente (ex.: HIV, cancer, diabet, insuficiență renală, utilizarea corticosteroizilor, chimioterapie, alcoolism, inflamaţii intestinale cronice etc.).

În funcție de factorii de risc prezenți, pacienții pot fi încadrați în două grupe:

1. Pacienţii cu risc înalt: i) Proteze valvulare cardiace; ii) EI în antecedente; iii) Cardiopatii congenitale cianogene; iv) Şunturi paliative sistemice pulmonare.

2. Pacienţii cu risc moderat: i) Cardiopatii valvulare dobândite; ii) Cardiopatii congenitale non-cianogene, cu excepţia defectului septal atrial; iii) Prolaps de valvă mitrală cu regurgitare semnificativă; iv) Cardiomiopatie hipertrofică.

Cauzele EI

Endocardita infecțioasă este cauzată de microbii care intră în fluxul sanguin, ajung la nivelul inimii și se atașează la nivelul valvelor cardiace anormale sau al țesutului cardiac deteriorat. Cele mai multe cazuri de endocardită sunt determinate de bacterii, iar într-un procent mai mic sunt responsabili fungii și alte microorganisme.

De cele mai multe ori, agentul etiologic al endocarditei poate fi unul din agenții bacterieni care trăiesc în cavitatea bucală. Acesta poate intra în fluxul sanguin prin una din căile:

Activitățile orale zilnice: spălarea dinților, produse alimentare masticabile. Riscul este crescut în cazul în care gingiile și dinții sunt afectați, permițând intrarea mai ușoară a bacteriilor în sânge.

 
Anumite proceduri dentale - de la obturația dentară, extracție și până la rezecția apicală, adiția de os și inserarea de implanturi, toate aceste proceduri pot permite pătrunderea bacteriilor în fluxul sanguin.

  • Alte cauze care pot permite răspândirea agenților bacterieni în organismal uman

O infecție. Bacteriile se pot răspândi dintr-o zonă infectată, cum ar fi o leziune a pielii, boli ale gingiilor, o infecție cu transmitere sexuală (Chlamydia, Neisseria gonorrhoeae) sau o boală inflamatorie a intestinului.

Principalii agenți etiologici și manifestările clinice ale endocarditei cauzate de aceștia(12) sunt:

  • Staphylococcus aureus este agentul patogen cel mai frecvent izolat în endocarditele bacteriene. Infecția cu S. aureus (cu diverse localizări: pneumonie, pielonefrită, dar cel mai frecvent infecția gingivală) este una dintre cele mai frecvente cauze ale bacteriemiei stafilococice nosocomiale; aproximativ 35-60% din bacteriemiile stafilococice se pot complica cu endocardită, aceasta fiind favorizată, în principal, de boala valvulară. De menționat, 50% din tulpinile de S. aureus sunt rezistente la meticilină (MRSA) - aceste tulpini fiind rezistente la multe alte antibiotice, iar rata mortalității cauzate de endocardita stafilococică este de 40-50%(10,11).
  • Grupul Streptococcus viridans face parte din flora normală cutanată, orală, respiratorie și a tractului gastrointestinal, cauzând aproximativ 50-60% din cazurile de EI subacută, asociată valvelor native(25).
  • Grupul Streptococcus intermedius - endocardita cauzată de germenii din acest grup poate fi acută sau subacută; acești germeni sunt agenți etiologici în aproximativ 15% din cazurile de endocardită bacteriană. Membrii acestui grup, în special S. anginosus, invadează țesuturile și formează abcese, adesea la nivelul sistemului nervos central.
  • Enterococii determină, în majoritatea cazurilor, endocardita subacută. Sursa este tractul gastrointestinal sau genitourinar. Reprezintă a treia cauză a endocarditei bacteriene. Acești microbi pun probleme serioase terapeutice, din cauza rezistenței la antibiotice, necesitând o combinație de antibiotice sinergice pentru obținerea activității bactericide.
  • Streptococii de grup D - evoluția clinică a endocarditei cauzată de acești germeni este subacută. Sursa infecției este adesea reprezentată de afecțiuni la nivelul colonului (ex.: colita ulceroasă, polipi, cancer). Acești agenți patogeni sunt sensibili la penicilină.
  • Streptococii de grup B pot cauza boală acută la femeile însărcinate, pacienții vârstnici, cei cu sistemul imun depresat (ex.: cancer, diabet, alcoolism). Rata mortalității ajunge la 40%, iar complicațiile pot fi trombi arteriali, septicemie, insuficiență cardiacă.
  • Streptococii de grup A, C sau G. Endocardita acută cauzată de acești streptococci beta-hemolitici se aseamănă cu aceea cauzată de S. aureus, cu complicații supurative și o rată a mortalității de 30-70%. Streptococii de grup A sunt sensibili la penicilină, însă streptococii de grup C și G necesită o combinație de antibiotice sinergice (ca și în cazul enterococilor).
  • Alți germeni precum Abiotrophia sau stafilococii coagulazo-negativi pot cauza endocardita subacută(26), ca și agenții patogeni din grupul HACEK (Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae) - germeni Gram-negativi ce pot fi izolați, de obicei, din cazuri de endocardită subacută, sau Pseudomonas aeruginosa, care poate determina endocardita cu evoluție acută(49).
  • Bartonella - cu specia cea mai frecvent implicată, Bartonella quintana. Endocardita cauzată de acești germeni este întâlnită la bărbații fără adăpost, cu o igienă deficitară. De aceea, în cazurile de cultură negativă, întâlnită în rândul persoanelor fără adăpost, trebuie luată în considerare Bartonella.
  • Fungii cauzează în special endocardita subacută. Cele mai întâlnite specii sunt: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Aspergillus.

În literatură sunt descrise diferite tipuri de EI, în funcție de factorii de risc și agenții etiologici, precum și evoluția lor, după cum urmează(12):

  • Endocardita infecțioasă a valvelor native (EIVN) are următoarele cauze:
    •  boala valvulară reumatică (în 30% din EVN); implică în primul rând valva mitrală, urmată de valva aortică; 
    • defectele cardiace congenitale (în 15% din EVN): persistența canalului arterial, defect septal ventricular, tetralogia Fallot;
    • prolapsul valvei mitrale (în 20% din EVN);
    • boala cardiacă degenerativă - stenoza aortică calcificată, sindromul Marfan, sifilis.


EIVN poate avea o evoluție:

 
Acută - se dezvoltă pe valve normale şi de obicei are o evoluție rapidă agresivă, cauzată de agenți bacterieni virulenți - S. aureus (identificat ca agent cauzal în 25% din cazurile de EIVN), streptococii de grup B.

 
Subacută - se dezvoltă pe valve anormale, cu o evoluție lentă - câteva luni - chiar dacă nu este tratată, iar agenții cauzali pot fi streptococii viridans (aproximativ 70% din agenții etiologici ai EIVN) și enterococii(14,27).

  • Endocardita infecțioasă a valvelor protetice (artificiale) (EIVP). Cel mai mare risc pentru dezvoltarea acestui tip de endocardită este în primul an după implantarea valvei artificiale. Acest risc este însă relativ scăzut, estimat a fi <1%. Se descriu:

 
Endocardita timpurie, dezvoltată pe valvele artificiale, intervine în termen de 60 de zile de la implantarea valvei. Agenții cauzali cel mai frecvent izolați au fost: specii de stafilococi coagulazo-negativi, bacili Gram-negativi și Candida.

 
Endocardita tardivă se produce după ≥60 de zile de la implantarea valvei. Stafilococii, streptococii alfa-hemolitici și enterococii sunt agenții patogeni cel mai frecvent evidențiați. Date recente sugerează că S. aureus poate fi cel mai frecvent microorganism infectant în ambele endocardite - timpurie și tardivă(27).

Alți patogeni care pot cauza EIVP sunt: Corynebacterium, streptococci, fungi (ex.: Candida albicans, Candida stellatoidea, Aspergillus species), Legionella și grupul HACEK(26,28).

  • Endocardita infecțioasă prin administrarea intravenoasă (i.v.) de droguri ilegale (EIVD). 50% dintre aceste infecții implică valva tricuspidă. Diagnosticul de endocardită la consumatorii de droguri i.v. poate fi dificil. Două treimi dintre pacienți nu prezintă antecedente de boli cardiace sau murmur la internare. S. aureus este cel mai frecvent agent etiologic (~50% de cazuri). Proporția MRSA este în creștere la pacienții cu spitalizări anterioare, dependență pe termen lung și utilizarea de antibiotice neprescrise de medic. Streptococci de grup A, C, G și enterococi pot fi, de asemenea, izolați de la pacienții cu EIVD. Mai rar sunt izolați germenii Gram-negativi (P. aeruginosa și grupul HACEK)(22,29,30).
  • Endocardita infecțioasă prin utilizarea unor dispozitive cardiace (ex.: pacemaker). De obicei, aceste dispozitive sunt infectate în primele luni de la implantare. 75% dintre aceste endocardite sunt cauzate de stafilococi, atât coagulazo-negativi, cât și coagulazo-pozitivi.
  • Endocardita infecțioasă nozocomială (EIN) poate fi cauzată de diferite tehnici terapeutice (catetere venoase centrale și periferice, dispozitive pentru controlul ritmului cardiac - pacemaker, defibrilatoare)(12,24). Unii autori recomandă utilizarea termenului de endocardită infecțioasă asociată îngrijirii medicale, întrucât se referă la toate amplasamentele în care se oferă îngrijire medicală (ex.: centre de hemodializă, centre de îngrijire pe termen lung etc.). Pacienții cu EIN prezintă factori de risc, precum vârsta avansată, comorbidități și infecții, în special cu germeni Gram-pozitivi (S. aureus, stafilococi coagulazo-negativi, streptococci, enterococci). S. aureus a fost agentul patogen predominant al EIN, după creșterea utilizării dispozitivelor intravasculare, iar enterococii se situează pe al doilea loc - proveniți, de obicei, dintr-o sursă genitourinară. Au fost descrise două tipuri de endocardită infecțioasă nozocomială (EIN): i) EIN care se dezvoltă pe o valvă lezată prin plasarea unui cateter intravascular (ex.: cateterul Swan-Ganz - cateterizarea arterei pulmonare în scop diagnostic). Ulterior, valva este infectată în cadrul unei bacteriemii nozocomiale; ii) EIN care se dezvoltă pe o valvă deteriorată anterior. 

Fiziopatologia EI

EI se dezvoltă cel mai frecvent pe valva mitrală, urmată de valva aortică și, rareori, pe valva pulmonară. În ceea ce privește tipul valvelor protetice implantate (valve sintetice = mecanice și valve naturale = porcine), acestea prezintă rate egale de infecție.

Toate cazurile de EI se dezvoltă într-un proces complex, cu următoarele etape:

1. Pătrunderea agentului patogen în fluxul sanguin (bacteriemia), care poate fi spontană sau nozocomială (de cele mai multe ori - în urma unei proceduri medicale invazive). Cele mai multe bacteriemii tranzitorii sunt de scurtă durată și fără consecințe, dar adesea nu pot fi prevenite. Odată ce agentul infecțios ajunge la inimă prin intermediul sângelui, acesta tinde să se concentreze în jurul valvelor, proces urmat de:

2. Aderența microorganismelor. Bacteriile aderă rareori la nivelul endocardului, de cele mai multe ori microorganismele fiind eliminate din circulație prin diversele mecanisme de apărare ale gazdei.

3. Multiplicarea bacteriilor și formarea ve­ge­ta­țiilor.

În EI subacută microorganismele aderă la nivelul leziunilor de endocardită trombotică nonbacteriană. Germenii care produc frecvent EI au o aderență mai mare față de țesutul valvelor, infectează trombul fibrino-plachetar, se multiplică și-l transformă în vegetație, îndeosebi dacă titrul de anticorpi aglutinanți față de agentul etiologic este mare (după infecții repetate) sau dacă echilibrul dintre apărarea antiinfecțioasă a organismului uman și agresivitatea germenului este alterat. Endocardita subacută este mai frecventă în cazurile pacienților cu boală congenitală cardiacă. Complicațiile endocarditei subacute rezultă din embolizare (distrugerea valvulară lent progresivă) și diverse mecanisme imunologice. Imaginea patologică a EI subacute este marcată de vegetațiile valvulare în care coloniile de bacterii sunt prezente atât pe suprafața, cât și în profunzimea vegetațiilor.

În cazul EI acute, bacterii precum S. aureus, S. viridans sau Pseudomonas au capacitatea de a adera la valvele cardiace normale, un rol important în acest proces de aderare avându-l dextrina produsă de S. viridans sau fibronectina din endoteliu - față de care unele bacterii posedă receptori specifici pentru aceasta (S. aureus, S. viridans, S. pneumoniae, Candida). În EI acută, trombul poate fi produs de agentul patogen (ex.: S. aureus) sau prin traumatisme valvulare (ex.: catetere intravenoase sau pacemaker = EI asociată asistenței medicale sau EI nozocomială)(30,31).

4. Invazia valvulară

Odată ce microorganismele se stabilesc pe suprafața vegetației, procesul de agregare plachetară și depunerea de fibrină sunt accelerate la acest nivel. Pe măsură ce bacteriile se multiplică, acestea sunt acoperite de straturi, în continuă îngroșare, de trombocite și trombină, protejând bacteriile de acțiunea neutrofilelor și de alte mijloace de apărare ale gazdei. Prin urmare, microorganismele din profunzimea vegetației „hibernează”, din cauza numărului mic de substanțe nutritive disponibile, și sunt mai puțin sensibile la agenții antimicrobieni cu acțiune bactericidă.

Prezentarea clinică a EI

După evoluția clinică a endocarditei infecțioase, au fost descrise două tipuri distincte ale acesteia: acută și subacută. Astfel, debutul endocarditei poate fi brusc (în endocardita acută, simptomele apar în câteva zile) sau insiduos (în endocardita subacută, simptomele apar în câteva săptămâni sau chiar luni), în funcție de agentul microbian cauzal și de existența unor probleme cardiace favorizante.

Utilizarea nediferențiată a antibioticelor și creșterea proporției pacienților cu imunosupresie au estompat, în timp, distincția dintre aceste două tipuri majore de EI; totuși, această clasificare clasică prezintă un merit clinic(31).

Semnele și simptomele EI:

Simptomele inițiale ale EI pot fi similare cu ale unei răceli (febră ≥38oC și frisoane, transpirații nocturne), urmate de alte semne și simptome, precum:

  • Alterarea stării generale, cu cefalee, mialgii, artralgii, dorsalgii joase, astenie, inapetenţă, scădere ponderală.
  • Dificultăți în respirație, tuse persistentă.
  • Sufluri cardiace.
  • Paloare.
  • Pete Roth (mici hemoragii retiniene).
  • Hemoragii subunghinale liniare „în aşchie” (roşu închis).
  • Noduli Osler - umflături subcutanate dureroase, care se dezvoltă la nivelul degetelor.
  • Leziunile Janeway - sunt leziuni eritematoase, dureroase, de mici dimnensiuni (1-4 mm diametru), cu contur neregulat, ușor proeminente, dar cel mai adesea plane, ce apar pe palme și tălpi.
  • Hematurie (macroscopică sau microscopică).
  • Edeme la nivelul membrelor și abdomenului.
  • Confuzie mentală.

Fără tratament, infecția lezează valvele inimii și perturbă fluxul sanguin normal prin inimă, declanșând o serie de complicații ce pot amenința viața. De aceea este foarte important de luat în consideraţie factorii de risc menționați anterior pentru a diagnostica corect și cât mai repede această boală invalidantă sau chiar letală.

Complicațiile EI

Complicațiile cele mai importante ale endocarditei bacteriene rezultă din boala intracardiacă și infecția metastatică produsă de emboliile supurative. Astfel, se descriu complicații cardiace embolice, anevrismale, neurologice și imunologice.

  • Complicațiile cardiace, într-un procent ridicat (>60%), sunt reprezentate de rupturi sau obstrucții valvulare, abcese la nivelul inelului aortic, mitral sau de sept interventricular, infarcte miocardice embolice, miocardită, pericardită, insuficiență cardiacă. Netratate, aceste complicații pot avea o evoluție letală.
  • Complicații embolice. În endocardită, vegetațiile care se formează se pot rupe și călătoresc prin fluxul sanguin, departe de inimă, blocând alimentarea cu sânge a diferitelor organe, precum: creier, plămâni, organe abdominale, splină, rinichi sau extremități. Acest lucru poate duce la diverse complicații: accident vascular cerebral sau deteriorarea altor organe sau țesuturi, cu afectarea funcționalității acestora(32).
  • Infecții în alte părți ale corpului. Endocardita poate provoca dezvoltarea unor abcese la nivelul diverselor organe, ca: mușchiul inimii, creier, rinichi, splină sau ficat. Aceste abcese necesită, de cele mai multe ori, ca metodă terapeutică, pe lângă antibioterapie, și intervenție chirurgicală.
  • Complicații neurologice - abcese cerebrale, hemoragie cerebrală, meningită, embolie cerebrală.
  • Complicații imunologice - reprezentativă este glomerulonefrita difuză, cu un prognostic rezervat.

Diagnosticul endocarditei

Se realizează pe baza manifestărilor clinice, a investigațiilor de laborator, a tehnicilor imagistice și a investigațiilor microbiologice.

1. Manifestările clinice - prezentate anterior. Semnele și simptomele clasice ale EI subacute sunt încă observate în țările în curs de dezvoltare (până la 90% din pacienți prezintă febră cu frisoane, anorexie cu scădere în greutate), murmur cardiac (până la 85% din pacienți), iar până la 25% dintre pacienți au complicații embolice în momentul diagnosticului. De asemenea, sunt prezente fenomenele vasculare și imunologice(2,33).

2. Investigații de laborator. Un număr mare de biomarkeri reflectă fiziopatologia complexă a procesului bolii, care implică procese pro- și antiinflamatorii, reacții umorale și celulare, cât și anomalii circulatorii și ale organelor-țintă(34,35). Astfel, severitatea infecției poate fi indicată de anemie, leucocitoză, VSH și CRP crescute; pot fi identificați markeri ai disfuncțiilor de organ (bilirubina crescută, trombocitopenie, modificări ale concentrației creatininei serice), dar și modificări imunologice, precum mediatorii inflamației, complexe imune, ca și hipocomplementemia în prezența anticorpilor ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibody) - crescută în vasculite asociate cu endocardita.

3. Tehnici imagistice

3.1. Ecocardiografia - transesofagiană (ETE) sau transtoracică (ETT) - joacă un rol esențial atât în diagnosticul, cât și în managementul EI. Ecocardiografia este, de asemenea, utilă pentru evaluarea prognosticului pacienților cu EI și urmărirea efectului tratamentului chirurgical(36).

3.2. Tomografia computerizată (CT). Este recomandată, în special, în cazul efectuării angiografiei coronariene, datorită riscurilor potențiale ale embolizării vegetației și/sau decompensării hemodinamice din timpul angiografiei coronariene la pacienții cu EI(37), precum și în diagnosticul diferitelor complicații ale EI (abcese și leziuni ale diferitelor organe, calcificări ale valvelor cardiace etc.).

3.3. Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN). Având în vedere sensibilitatea mai mare decât CT, RMN crește probabilitatea de a detecta consecințele cerebrale ale EI (accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, encefalopatie, hemoragii parenchimatoase sau subarahnoidiene, abcese sau anevrisme, dar și leziuni cerebrale fără legătură cu simptomele clinice)(38,39,40).

3.4. Imagistica nucleară. Medicina nucleară evoluează ca o metodă suplimentară importantă pentru pacienții cu suspiciune de EI și diagnosticare dificilă.

4. Diagnosticul microbiologic

4.1. Hemocultura

4.1.1. Hemoculturile pozitive rămân piatra de temelie a diagnosticului, prin care se izolează și se studiază agentul etiologic pentru identificare și testarea susceptibilității la antibiotice (TSA). Sângele se recoltează, cel mai frecvent, dintr-o venă periferică și, de preferat, înainte de administrarea antibioterapiei. Se recomandă recoltarea unui set de cel puțin trei hemoculturi la interval de 30 de minute. Atunci când este pozitivă o singură hemocultură, aceasta trebuie analizată cu prudență pentru stabilirea diagnosticului de EI, pentru a se elimina eventualii germeni de contaminare din timpul recoltării sângelui. După identificarea agentului patogen, pentru verificarea eficienței tratamentului, trebuie repetată hemocultura după 48-72 de ore. Imediat după izolarea agentului patogen, colorația Gram va ajuta pentru un diagnostic prezumptiv, care va trebui comunicat clinicianului, deoarece identificarea definitivă prin metodele clasice - fenotipice, inclusiv TSA, se realizează în cel puțin 2-3 zile, în timp ce germenii fastidioși necesită mai multe zile. De aceea, mai ales în aceste situații de extremă gravitate, sunt necesare metode moderne, rapide de diagnostic, cum ar fi cele moleculare (PCR) - identificarea putându-se realiza direct din sângele pacientului, din țesutul valvular obținut în urma intervenției chirurgicale și din lichidul de hemocultură pozitivă(41,42).

4.1.2. În cazul suspiciunii de EI cu hemoculturi negative, diagnosticul se poate realiza cu ajutorul metodelor moleculare direct din sângele circulant al pacientului și din țesutul valvular la pacienții cu intervenție chirurgicală, precum și prin tehnici serologice pentru detectarea anticorpilor specifici pentru Coxiella burnetii, Bartonella spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Brucella spp., Aspergilus spp.(43,44).

4.2. Diagnosticul histologic al EI. Metoda „gold standard” în diagnosticul EI este examinarea histopatologică a țesutului valvular rezecat sau a fragmentelor embolice. Aceste prelevate trebuie colectate, în timpul intervenției chirurgicale, într-un recipient steril, fără mediu de cultură sau alți reactivi și utilizate atât pentru diagnosticul microbiologic, cât și histopatologic.

5. Criteriile de diagnostic

Diagnosticul EI se bazează, de obicei, pe asocierea dintre un sindrom infecțios și implicarea recentă a endocardului. Această asociere stă la baza diverselor criterii propuse pentru a facilita diagnosticul dificil al acestei boli. Astfel, în anul 2000 au fost recomandate criteriile modificate ale lui Duke pentru clasificarea diagnosticului. Acestea se bazează pe constatări clinice, ecocardiografice și biologice, precum și pe rezultatele hemoculturilor și serologiei(45).

5.1. Criteriile Duke de diagnostic al EI

5.1.1. Criterii majore

  • Hemoculturi (Hc) pozitive pentru EI, cu:

 Microorganisme tipice EI, izolate în două Hc separate:

- S. viridans, S. bovis, grupul HACEK, S. aureus; sau

- enterococi, în absența unui focar primar; sau

 Microorganisme tipice EI din Hc persistent pozitive, definite astfel:

- cel puțin două Hc pozitive recoltate separat la >12 ore, sau

-3 Hc sau majoritatea din 4 Hc recoltate la intervale mai mari de o oră.

 O singură Hc pozitivă pentru Coxiella burnetii sau titrul anticorpilor IgG >1:800(7).

  • Dovezi ale implicării endocardului.
  • Ecocardiografia pozitivă pentru EI (ETE recomandată la pacienții cu proteze valvulare, evaluați cel puțin „posibil EI”, prin criterii clinice sau complicații ale EI - abces paravalvular; ETT ca prim test la toți pacienții), care evidențiază:

 mase oscilante pe valve sau structurile lor de susținere, în calea jeturilor regurgitante, sau 

 abcese; sau 

 noi dehiscenţe parțiale ale valvei protetice.

  • Noi regurgitări valvulare (agravarea sau schimbarea unui suflu de regurgitare preexistent).

5.1.2. Criterii minore

  • Predispoziție, boli cardiace preexistente sau uz de droguri i.v.
  • Febră >38o C.
  • Fenomene vasculare (embolii arteriale majore, infarcte pulmonare septice, anevrisme micotice, hemoragii intracraniene, hemoragii conjunctivale, leziuni Janeway).
  • Fenomene imunologice (glomerulonefrită, noduli Osler, pete Roth, factor reumatoid prezent).
  • Dovezi microbiologice (hemoculturi pozitive, dar care nu întrunesc criteriile majore - cu excepția hemoculturilor pozitive cu stafilococi coagulazo-negativi și microorganismelor care nu cauzează EI, sau dovezi serologice ale infecției cu un microorganism cauzator al EI).

5.2. Definiția EI, conform criteriilor modificate ale lui Duke (adaptată după Li et al. 2000), este după cum urmează:
 

  • EI definită

 Criterii patologice

(1) Microorganisme demonstrate prin cultură sau examinarea histologică a unei vegetații, o vegetație care a embolizat, sau un abces intracardiac; sau

(2) leziuni patologice; vegetații sau abcese intracardiace confirmate prin examen histopatologic care prezintă endocardită activă.

 Criterii clinice

(1) 2 criterii majore; sau

(2) un criteriu major și 3 criterii minore; sau

(3) 5 criterii minore.

  • EI posibilă

(1) un criteriu major și un criteriu minor; sau

(2) 3 criterii minore.

  • EI exclusă

(1) Un diagnostic alternativ ferm; sau

(2) rezoluția clinică după < 4 zile de antibioterapie; sau

(3) nu există dovezi patologice ale endocarditei infecțioase la o intervenție chirurgicală sau necropsie; sau

(4) nu îndeplinește criteriile pentru o posibilă endocardită infecțioasă, ca mai sus.

Tratamentul EI

Un tratament eficient al EI se traduce prin eradicarea infecției și tratamentul complicațiilor. Aceasta presupune antibioterapie și intervenție chirurgicală - pentru eliminarea materialului infectat și drenarea abceselor.

1. Tratamentul antibacterian

1.1. Înainte de rezultatul hemoculturilor se impune instituirea cât mai rapidă a tratamentului (cu o posibilă așteptare de 2-3 zile în cazurile subacute), cu asociere de antibiotice în doze mari, administrate pe cale parenterală (asociere sinergică între aminoglicozide și beta-lactamine sau glicopeptide - utilă pentru obținerea activității bactericide și scurtarea duratei tratamentului pentru infecțiile cauzate de streptococii orali și eradicarea microorganismelor care pun probleme de rezistență antibacteriană, ex.: Enterococcus spp.)(46). Astfel, se recomandă:

  • În EIVP: beta-lactamine sau vancomicină + gentamicină (cel puțin 6 săptămâni), cu tulpină bacteriană sensibilă.
  • În EIVN subacută: penicilina G (sau altă beta-lactamină) + gentamicină (2-6 săptămâni).

1.2. Tratament după pozitivarea hemoculturii. Antibioticele se vor administra potrivit sensibilităţii la agenţii patogeni, cu doza și durata tratamentului în funcție de agentul patogen și tipul de EI(7,47,48). Acest tratament va fi stabilit în colaborare cu medicul cardiolog sau va fi administrat, în funcție de gravitatea bolii, în spital.

2. Tratamentul chirurgical. Aproximativ jumătate din pacienții cu EI necesită tratament chirurgical, din cauza complicațiilor severe frecvente(7,50).

Prevenirea EI

În ciuda progreselor obținute în supravegherea și tratamentul endocarditei infecțioase, aceasta rămâne în continuare o boală ce pune viața în pericol. Prin urmare, este imperios necesară punerea în aplicare a unor măsuri eficiente de profilaxie. Cunoscându-se riscul bacteriemiei în timpul procedurilor invazive, American Heart Association (AHA) a publicat, de-a lungul anilor, recomandări privind profilaxia EI(51,52). În același timp s-a demonstrat că riscul producerii bacteriemiei în timpul procedurilor dentare invazive nu este în mod substanțial mai mare decât riscul din timpul activităților cotidiene(53,54). Pe baza acestor date și a altora mai recent publicate, AHA a făcut schimbări radicale în instrucțiunile de prevenire a EI în 2007(55):

1. Comitetul AHA a concluzionat că profilaxia cu antibiotice în cazul procedurilor dentare poate preveni numai un număr extrem de mic de cazuri de endocardită infecțioasă.

2. În cazul procedurilor dentare se recomandă profilaxia numai pentru grupa de pacienți cu risc înalt pentru dezvoltarea endocarditei infecțioase.

3. Pentru pacienții cu afecțiuni cardiace, profilaxia se impune în cazul procedurilor stomatologice invazive.

4. În cazul intervențiilor la nivelul tractului genitourinar sau gastrointestinal nu se recomandă antibioprofilaxia numai pentru a preveni endocardita.

Antibioprofilaxia, pentru pacienţii cu risc înalt de EI, la efectuarea procedurilor dentare, include:

  • Amoxicilină 2 g pentru adulți sau 50 mg/kg pentru copii, administrată oral sau i.v., cu o oră înainte de intervenție.
  • Pentru adulții/copiii alergici la beta-lactamine - clindamicină 600 mg pentru adulți sau 20 mg/kg pentru copii, administrată oral sau i.v., cu o oră înainte de intervenție.
  • Alte opțiuni: claritromicină 500 mg pentru adulți sau 15 mg/kg pentru copii, administrată oral, cu o oră înainte de intervenție.

Concluzii

EI - o boală cu prognostic rezervat și mortalitate ridicată - necesită o atentă supraveghere, care va fi efectuată de către medicul de familie în colaborare cu cardiologul. În cadrul supravegherii, medicul de familie are ca obiective:

  • Identificarea pacienţilor cu factori de risc și informarea acestora privind riscul individual pentru dezvoltarea EI. 
  • Supravegherea acestor pacienţi şi consilierea lor în vederea efectuării măsurilor de profilaxie: tratamentul focarelor de infecţie, menţinerea igienei dentare, evitarea administrării perfuziilor prin cateter la pacienţii cu leziuni cardiace, antibioprofilaxie obligatorie pacienţiilor cu risc înalt şi opţională pacienţilor cu risc moderat de EI, în cazul efectuării de proceduri dentare invazive, aplicarea cateterelor intravenoase.
  • Colaborarea cu medicul cardiolog în cazul necesității confirmării diagnosticului sau al ajustării tratamentului medicamentos.
  • Toate cazurile suspecte de EI necesită spitalizare de urgenţă! (EI definită sau suspiciune de EI; diagnostic de EI dificil de stabilit în condiţii de ambulator; persistenţa sindromului febril în pofida tratamentului antibacterian adecvat; complicații ale EI care necesită tratament specializat).  

Bibliografie

1. http-cw.tandf.co.uk.pdf – Endocarditis.
2. Duval X, Delahaye F, et al.; AEPEI Study Group. Temporal trends in infective endocarditis in the context of prophylaxis guideline modifications: three successive population-based surveys. J Am Coll Cardiol. 2012; 59:1968–1976. doi: 10.1016/j.jacc.2012.02.029. 
3. Correa de Sa DD, Tleyjeh IM, et al. Epidemiological trends of infective endocarditis: a population-based study in Olmsted County, Minnesota [published correction appears in Mayo Clin Proc. 2010; 85:772]. Mayo Clin Proc. 2010; 85:422–426.
4. Federspiel JJ, Stearns SC, Peppercorn AF, Chu VH, Fowler VG Jr. Increasing US rates of endocarditis with Staphylococcus aureus: 1999-2008. Arch Intern Med. 2012; 172:363–365. doi: 10.1001/ archinternmed.2011.1027.
5. Thuny F, Grisoli D, Collart F, Habib G, Raoult D. Management of infective endocarditis: challenges and perspectives. Lancet 2012; 379:965–975.   
6. Habib G. Management of infective endocarditis. Heart 2006; 92:124–130. 
7. Habib G et al. The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. European Heart Journal, aug. 29 2015.
8. Murray CJ, Vos T, Lozano R, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 [published correction appears in Lancet. 2013; 381:628]. Lancet. 2012; 380:2197– 2223. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61689-4.
9. Tleyjeh IM, Abdel-Latif A, Rahbi H, Scott CG, Bailey KR, Steckelberg JM, Wilson WR, Baddour LM. A systematic review of population-based studies of infective endocarditis. Chest. 2007; 132:1025–1035. doi: 10.1378/chest.06-2048. 
10. Fowler VG Jr, Miro JM, et al.; ICE Investigators. Staphylococcus aureus endocarditis: a consequence of medical progress [published correction appears in JAMA. 2005; 294:900]. JAMA. 2005; 293:3012–3021. doi: 10.1001/jama.293.24.3012. 
11. Selton-Suty C, Célard M, et al.; AEPEI Study Group. Preeminence of Staphylococcus aureus in infective endocarditis: a 1-year population-based survey. Clin Infect Dis. 2012;54:1230–1239. doi: 10.1093/cid/cis199. 
12. Murdoch DR, Corey GR, et al.; International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study (ICE-PCS) Investigators. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study. Arch Intern Med. 2009; 169:463– 473. doi: 10.1001/archinternmed.2008.603. 
13. Benito N, Miró JM, et al.; ICE-PCS (International Collaboration on Endocarditis Prospective Cohort Study) Investigators. Health care-associated native valve endocarditis: importance of nonnosocomial acquisition [published correction appears in Ann Intern Med. 2010; 152:480]. Ann Intern Med. 2009; 150:586–594. doi: 10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00004. 
14. Lalani T, Cabell CH, et al.; International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study (ICE-PCS) Investigators. Analysis of the impact of early surgery on in-hospital mortality of native valve endocarditis: use of propensity score and instrumental variable methods to adjust for treatment-selection bias. Circulation. 2010; 121:1005–1013. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.864488. 
15. Kiefer T, Park L, Tribouilloy C. et al. Association between valvular surgery and mortality among patients with infective endocarditis complicated by heart failure. JAMA. 2011; 306:2239–2247. doi: 10.1001/jama.2011.1701.
16. David M Levy. Centenary of William Osler's 1885 Gulstonian Lectures and their place in the history of bacterial endocarditis. Journal of the Royal Society of Medicine Volume 78 December 1985, pp 1039-1046.
17. Lerner PI, Weinstein L. Infective endocarditis in the antibiotic era. N Engl J Med. 1966 Jan 27. 274(4):199-206 contd. [Medline]
18. Lerner PI, Weinstein L. Infective endocarditis in the antibiotic era. N Engl J Med. 1966 Feb 3. 274(5):259-66 contd. [Medline]
19. Lerner PI, Weinstein L. Infective endocarditis in the antibiotic era. N Engl J Med. 1966 Feb 17. 274(7):388-93 concl. [Medline].
20. Baddour LM, Wilson LM. Infections of prosthetic valves and other cardiovascular devices: intravascular devices. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandel, Douglas and Bennett’s Principles and Practice and Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Elsevier; 2005. 1022-44.
21. Wang A, Athan E, Pappas PA, Fowler VG Jr, Olaison L, Paré C, et al. Contemporary clinical profile and outcome of prosthetic valve endocarditis. JAMA. 2007 Mar 28. 297(12):1354-61. [Medline].
22. Miró JM, del Río A, Mestres CA. Infective endocarditis in intravenous drug abusers and HIV-1 infected patients. Infect Dis Clin North Am. 2002 Jun. 16(2):273-95, vii-viii. [Medline]
23. Brusch J. Infective Endocarditis: Management in the Era of Intravascular Devices. New York, NY: Informa Healthcare; 2007.
24. Baddour LM, Cha YM, Wilson WR. Clinical practice. Infections of implantable electronic devices. N Engl J Med. 2012 Aug 30. 367(9):842-9. [Medline]
25. Lockhart PB, Durack DT. Oral microflora as a cause of endocarditis and other distant site infections. Infect Dis Clin North Am. 1999;13: 833– 850.
26. Chu VH, Miro JM, Hoen B, Cabell CH, Pappas PA, Jones P, et al. Coagulase-negative staphylococcal prosthetic valve endocarditis - a contemporary update based on the International Collaboration on Endocarditis: prospective cohort study. Heart. 2009 Apr. 95(7):570-6. [Medline]
27. John L Brusch et al. Infective Endocarditis. http://emedicine.medscape.com/article/216650-overview
28. Wang A, Athan E, Pappas PA, Fowler VG Jr, Olaison L, Paré C, et al. Contemporary clinical profile and outcome of prosthetic valve endocarditis. JAMA. 2007 Mar 28. 297(12):1354-61. [Medline]
29. Reyes MP, Ali A, Mendes RE, Biedenbach DJ. Resurgence of Pseudomonas endocarditis in Detroit, 2006-2008. Medicine (Baltimore). 2009 Sep. 88(5): 294-301. [Medline]
30. Xiong YQ, Fowler VG, Yeaman MR, Perdreau-Remington F, Kreiswirth BN, Bayer AS. Phenotypic and genotypic characteristics of persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia in vitro and in an experimental endocarditis model. J Infect Dis. 2009 Jan 15. 199(2):201-8. [Medline]
31. Weinstein LW, Brusch JL. Infective Endocarditis. New York, NY: Oxford University Press; 1996.
32. Thuny F, Di Salvo G, et al. Risk of embolism and death in infective endocarditis: prognostic value of echocardiography: a prospective multicenter study. Circulation 2005; 112:69–75.
33. Polewczyk A, Janion M, Podlaski R, Kutarski A. Clinical manifestations of lead dependent infective endocarditis: analysis of 414 cases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33:1601–1608.
34. Pierrakos C, Vincent JL. Sepsis biomarkers: a review. Crit Care 2010; 14:R15. 
35. Yu CW, Juan LI, Hsu SC, Chen CK, Wu CW, Lee CC, Wu JY. Role of procalcitonin in the diagnosis of infective endocarditis: a meta-analysis. Am J Emerg Med 2013; 31: 935–941.
36. Habib G, Badano L, Tribouilloy C, Vilacosta I, Zamorano JL, Galderisi M, Voigt JU, Sicari R, Cosyns B, Fox K, Aakhus S. Recommendations for the practice of echocardiography in infective endocarditis. Eur J Echocardiogr 2010; 11:202–219.
37. Hekimian G, Kim M, Passefort S, Duval X, et al. Preoperative use and safety of coronary angiography for acute aortic valve infective endocarditis. Heart 2010; 96:696–700.
38. Snygg-Martin U, Gustafsson L, Rosengren L, Alsio A, Ackerholm P, Andersson R, Olaison L. Cerebrovascular complications in patients with left-sided infective endocarditis are common: a prospective study using magnetic resonance imaging and neurochemical brain damage markers. Clin Infect Dis 2008; 47:23–30. 
39. Cooper HA, Thompson EC, Laureno R, Fuisz A, Mark AS, Lin M, Goldstein SA. Subclinical brain embolization in left-sided infective endocarditis: results from the evaluation by MRI of the brains of patients with left-sided intracardiac solid masses (EMBOLISM) pilot study. Circulation 2009; 120:585–591. 
40. Duval X, Iung B, Klein I, Brochet E, Thabut G, Arnoult F, Lepage L, Laissy JP, Wolff M, Leport C. Effec to fearly cerebral magnetic resonance imaging on clinical decisions in infective endocarditis: a prospective study. Ann Intern Med 2010; 152: 497–504, W175.
41. Moter A, Musci M, Schmiedel D. Molecular methods for diagnosis of infective endocarditis. Curr Infect Dis Rep. 2010 Jul; 12(4):244-52. doi: 10.1007/s11908-010-0111-6. 
42. Marin M, Munoz P, Sanchez M, et al., On behalf of the Group for the Management of Infective Endocarditis of the Gregorio Maranon Hospital (GAME). Molecular diagnosis of infective endocarditis by real-time broad-range polymerase chain reaction (PCR) and sequencing directly from heart valve tissue. Medicine 2007; 86:195–202.
43. Fournier PE, Thuny F, et al. Comprehensive diagnostic strategy for blood culture-negative endocarditis: aprospective study of 819 new cases. Clin Infect Dis 2010;51:131–140. 
44. Salama M. Sadaka, Iman F. El-Ghazzawy, et al. Molecular and serological techniques for the diagnosis of culture negative infective endocarditis in Alexandria Main University Hospital. The Egyptian Heart Journal (2013) 65, 145–152.
45. Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG Jr, Ryan T, Bashore T, Corey GR. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000; 30:633–638.
46. Durack DT, Pelletier LL, Petersdorf RG. Chemotherapy of experimental streptococcal endocarditis. II. Synergism between penicillin and streptomycin against penicillin-sensitive streptococci. J Clin Invest 1974;53:829–833.
47. Baddour LM, Wilson WR et al. Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Diseaseinthe Young, and the Councilson Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: endorsed by the Infectious Diseases Society of America. Circulation 2005; 111: e394–e434.
48. Gould FK, Denning DW, Elliott TS, Foweraker J, Perry JD, Prendergast BD, Sandoe JA, Spry MJ, Watkin RW, Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Guidelines for the diagnosis and antibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012;67:269–289).
49. Das M, Badley AD, Cockerill FR, Steckelberg JM, Wilson WR. Infective endocarditis caused by HACEK microorganisms. Annu Rev Med 1997; 48:25–33.
50. Tornos P, Iung B, Permanyer-Miralda G, Baron G, Delahaye F, Gohlke-Barwolf C, Butchart EG, Ravaud P, Vahanian A. Infective endocarditis in Europe: lessons from the Euro heart survey. Heart 2005; 91:571–575.
51. Jones TD, Baumgartner L, Bellows MT, Breese BB, Kuttner AG, McCarty M, Rammelkamp CH (Committee on Prevention of Rheumatic Fever and Bacterial Endocarditis, American Heart Association). Prevention of rheumatic fever and bacterial endocarditis through control of streptococcal infections. Circulation. 1955; 11:317–320.  
52. Dajani AS, Taubert KA, Wilson W, Bolger AF, Bayer A, Ferrieri P, Gewitz MH, Shulman ST, Nouri S, Newburger JW, Hutto C, Pallasch TJ, Gage TW, Levison ME, Peter G, Zuccaro G Jr. Prevention of bacterial endocarditis: recommendations by the American Heart Association. JAMA. 1997; 277:1794–1801.
53. Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, Fox PC, Paster BJ, Bahrani Mougeot FK. Bacteremia associated with toothbrushing and dental extraction. Circulation. 2008; 117:3118–3125. 
54. Strom BL, Abrutyn E, Berlin JA, Kinman JL, Feldman RS, Stolley PD, Levison ME, Korzeniowski OM, Kaye D. Dental and cardiac risk factors for infective endocarditis: a population-based, case-control study. Ann Intern Med. 1998; 129:761–769.
55. Wilson W, Taubert KA, et al. Prevention of infective endocarditis: guidelines from the American Heart Association: a guideline from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation. 2007; 116:1736–1754.