GHIDURI CLINICE

Managementul pacienţilor cu gastropatie indusă de AINS – scurte aprecieri pe baza Consensului internaţional de recomandări privind gastropatia indusă de AINS

 Management of patients with NSAIDs-induced gastropathy – short assessments based on the International Consensus on Guiding Recommendations on NSAIDs-induced Gastropathy

Conf. Dr. Mircea Mănuc

First published: 28 octombrie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/MED.131.3.2019.2577

Abstract

Adverse reactions associated with chronic use of nonste­roi­dal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are a frequent pro­blem in the general practitioners office, as management can often be difficult and may require a multidisciplinary ap­proach. In order to support these patients, based on a multinational initiative attended also by Romanian spe­cia­lists, a guide on gastropathy induced by NSAID (GIN) consumption was developed. Assessing risk factors in patients in order to administer prophylactic pro­tein-pump inhibitors is just one of the strategies recom­mended for reducing the risk of gastrointestinal com­pli­ca­tions in­duced by NSAIDs. In the following scientific paper, the main conclusions are presented and discussed.

Keywords
NSAIDs, NSAIDs-induced gastropathy, international consensus on guiding recommendations, proton pomp

Rezumat

Reacţiile adverse asociate consumului cronic de antiin­fla­ma­toa­re nesteroidiene (AINS) reprezintă o problemă importantă în practica medicului de familie, întrucât managementul poate fi de multe ori dificil şi poate presupune o colaborare multidisciplinară. Pentru a veni în sprijinul acestor pacienţi, în baza unei iniţiative multinaţionale la care au participat şi medici specialişti români, a fost elaborat un ghid privind gastropatia indusă de consumul de AINS (GIA). Stratificarea pentru factori de risc a pacienţilor în vederea administrării unui tratament profilactic cu inhibitori de pompă de protoni este doar una dintre strategiile pentru reducerea riscului de complicaţii gastrointestinale induse de AINS. 

Introducere

Reacţiile adverse asociate consumului cronic de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) reprezintă o problemă importantă în practica medicului de familie, întrucât managementul poate fi de multe ori dificil şi presupune o colaborare strânsă pluridisciplinară (gastroenterolog, reumatolog, cardiolog, neurolog, oncolog). Un ghid de practică pe această temă reprezintă implicit un element care poate facilita managementul optim al acestor pacienţi. În 2016, în baza unei iniţiative multinaţionale, la care au participat şi specialişti români, a fost elaborat un scurt ghid de practică referitor la managementul gastropatiei induse de AINS (GIA). Lucrarea de faţă încearcă să sensibilizeze medicii generalişti şi specialişti faţă de diferite aspecte legate de GIA pentru a îmbunătăţi activitatea medicală a acestora, oferind astfel date recente din literatură.

Consumul de AINS – o problemă majoră de sănătate publică

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă, fără îndoială, clasa de medicamente cea mai utilizată în practica clinică curentă, având multiple indicaţii în terapia analgezică, antiinflamatorie, antipiretică(1), dar şi în afecţiunile ischemice cerebro-vasculare sau neoplazice. Mecanismul de acţiune este legat în principal de inhibarea activităţii enzimatice a ciclooxigenazelor (COX 1 sau COX 2), care va duce la scăderea prostaglandinelor (PGE) şi a tromboxanilor(2).

Trebuie subliniat că gastropatia indusă de AINS (GIA) apare la doze care inhibă producţia de PGE şi cresc permeabilitatea mucoasei. În consecinţă, consumul cronic se asociază cu efecte adverse semnificative, printre care şi cele gastrointestinale – dispepsie, eroziuni de tract gastrointestinal, ulcere cu localizări diverse, hemoragii digestive, perforaţii, stenoze, cu implicare directă în scăderea calităţii vieţii şi creşterea mortalităţii(3).

Consecinţa logică este necesitatea identificării unor strategii profilactice la consumatorii cronici de AINS, cu scopul de a reduce reacţiile adverse gastrointestinale şi de a scădea mortalitatea asociată acestor evenimente. Poate părea paradoxal, însă există relativ puţine recomandări în ghidurile societăţilor de specialitate care să facă referire la acest subiect, mai ales în ţările cu resurse financiare limitate(4). Mai mult decât atât, se consideră că lipsa de aderenţă la protocoalele existente este semnificativă.

Elaborarea ghidului de practică medicală

Pornind de la premisa că medicii de familie sunt cei care interacţionează nemijlocit cu consumatorii cronici de AINS, din dorinţa de a-i sprijini în deciziile legate de evaluarea, monitorizarea şi managementul acestor pacienţi, un grup de 12 specialişti din 9 ţări (Rusia, India, România, Ucraina, Africa de Sud, Kazahstan, Belarus, Uzbekistan, Myanmar), sub coordonarea prof. Richard Hunt (Canada), a elaborat un ghid alcătuit din 15 recomandări şi două liste cu activităţi ce trebuie urmărite de medicul de familie în managementul pacienţilor cu consum cronic de AINS, în funcţie de gradul de risc de gastropatie AINS (ICON-G)(5).

Recomandările au fost rezultatul unui proces bifazic. Prima etapă a constat într-un amplu proces de cercetare a evidenţelor medicale legate de gastropatia AINS. În baza acestor evidenţe, au fost redactate recomandările care în etapa a doua au fost supuse dezbaterii unui număr de 56 de specialişti din ţările respective (8 români), în baza unui proces Delphi modificat. După votarea fiecărei recomandări, s-a considerat că s-a obţinut un consens dacă peste 80% din votanţi au răspuns „complet de acord” (strongly agree) sau „de acord” (agree). Trebuie specificat că 60% dintre participanţi au fost gastroenterologi şi 40% medici de familie.

Recomandările ghidului

RECOMANDAREA 1 – Prescrierea AINS se asociază cu un risc crescut de gastropatie indusă de AINS, indiferent de durata consumului, de molecula utilizată sau de calea de administrare.

Numeroase studii epidemiologice au arătat că riscul de dezvoltare a leziunilor de tract digestiv este semnificativ mai mare comparativ cu populaţia generală(6), având o prevalenţă de circa 10% a ulcerelor şi de circa 60% a leziunilor erozive de tract digestiv superior(7). Astfel, este logic să se constate o creştere semnificativă a hemoragiilor digestive superioare (OR: 1,68)(8).

RECOMANDAREA 2 – Toate AINS au risc de a genera leziuni de gastropatie, indiferent de calea de administrare.

Această recomandare are rolul de a le reaminti medicilor de familie că, deşi utilizarea AINS topice este mai sigură decât administrarea orală, aceasta nu este complet scutită de riscurile reacţiilor adverse şi, implicit, pacienţii trebuie monitorizaţi pe baza aceleiaşi metodologii ca şi consumatorii de AINS orale(9).

RECOMANDAREA 3 – Cei mai frecvenţi factori de risc nemodificabili sunt: vârsta de peste 60 de ani, istoricul personal de ulcer sau complicaţii de tipul hemoragiei digestive superioare.

Există multiple argumente epidemiologice în favoarea acestei aserţiuni, riscul cumulat de a dezvolta leziuni gastroduodenale prin asocierea acestor factori putând creşte de 2-6 ori(10). În consecinţă, se va documenta istoricul complet al pacientului înainte de începerea tratamentului cu AINS, indiferent de riscul de a dezvolta gastropatie AINS.

RECOMANDAREA 4 – Principalii factori de risc modificabili includ utilizarea concomitentă de două sau mai multe AINS, asocierea de corticoizi, anticoagulante, antiagregante plachetare, antidepresive de tipul inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei.

Recunoaşterea riscului adiţional digestiv în cazul asocierii acestor medicamente este definitorie în alegerea combinaţiilor terapeutice prescrise acestor pacienţi. Este important de menţionat riscul crescut de hemoragie digestivă în asocierea AINS cu anticoagulante sau antiagregante. În mod particular, noile medicamente utilizate (ex.: dabigatran) poartă un risc hemoragic superior asocierii cu warfarină(11). Un alt aspect mai nou observat în practica clinică curentă este reprezentat de complicaţiile hemoragice la pacienţii care asociază AINS cu antidepresivele de tipul inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei(12).

RECOMANDAREA 5 Helicobacter pylori creşte riscul de complicaţii gastroduodenale. Este de preferat ca testarea H. pylori şi tratamentul infecţiei să se facă înaintea iniţierii terapiei AINS.

Atât Helicobacter pylori, cât şi AINS sunt factori de risc independenţi pentru apariţia leziunilor erozive gastroduodenale, iar asocierea lor poate avea efect sinergic în apariţia complicaţiilor de tip hemoragic, generând un risc relativ de 6 (în timp ce riscul de sângerare gastrointestinală a crescut cu 1,79 în cazul infecţiei cu H. pylori şi cu 4,85 în cazul consumului de AINS, asocierea acestora a dus la o creştere a riscului la 6,13). Există discuţii legate de valoarea practică a testării în ariile geografice cu prevalenţă mică a Helicobacter pylori sau de beneficiul terapeutic al eradicării după iniţierea terapiei AINS. Eradicarea Helicobacter pylori este similară indiferent de consumul AINS.

RECOMANDAREA 6 – Medicul curant trebuie să recomande utilizarea AINS doar atunci când există o indicaţie clară, având în vedere factorii de risc descrişi anterior.

Această recomandare porneşte de la prescrierea excesivă a AINS. Pentru aceste molecule, doza, tipul, durata şi eventuala asociere trebuie să fie justificate, în strictă concordanţă cu comorbidităţile pacientului.

Trebuie avută în vedere prescrierea unor doze cât mai mici şi cu durata cât mai scurtă de administrare pentru bolile cu caracter intermitent precum cefalee, dismenoree, durere postoperatorie etc. Pentru pacienţii cu risc moderat de gastropatie, se preferă administrarea de AINS topic, dacă există durere localizată. În cazul pacienţilor cu boli cronice se poate opta pentru efectuarea unei pulsterapii intermitente cu AINS în doze mari. Inhibitorii selectivi ai COX-2 sunt preferaţi AINS clasice.

În cazul pacienţilor cu risc crescut se preferă inhibitorii selectivi COX-2, cum ar fi coxibi sau medicamente mai sigure, precum amtolmetin guacil peste AINS convenţionale. În cazul în care este posibil, se preferă evitarea administrării AINS în favoarea altor terapii. Pot fi utilizate strategii de management alternativ, cum ar fi fizioterapia şi/sau kinetoterapia pentru a uşura durerea şi inflamaţia (de exemplu, în osteoartrită).

RECOMANDAREA 7 – Medicul curant trebuie să educe pacientul în legătură cu automedicaţia AINS şi cu necesitatea monitorizării periodice în cazul utilizării acestora.

RECOMANDAREA 8 – Pacienţii cu terapie AINS pe termen lung trebuie monitorizaţi în funcţie de gradul de risc al complicaţiilor gastroduodenale.

Pacienţii trebuie instruiţi împotriva autoadministrării şi trebuie monitorizaţi periodic, mai ales în cazul consumului pe termen lung sau în cazul consumului de doze crescute. Studii epidemiologice au arătat că, în absenţa unui program educativ, pacienţii au tendinţa de a se „supratrata”(13). Multe clase de AINS sunt accesibile fără prescripţie medicală şi evident că sunt utilizate chiar în absenţa recomandărilor medicale, generând iatrogenii importante. Anamneza exhaustivă, centrată pe factorii de risc şi în special pe comorbidităţile gastrointestinale sau cardiovasculare (cu risc hemoragic) şi pe consumul concomitent de alte medicamente, precum şi educaţia pacienţilor, în special a celor vârstnici, trebuie să devină o practică de rutină în cabinetul medicului de familie. 

Medicaţia antiacidă poate fi adăugată pentru a ameliora rapid simptomele. Suplimentele probiotice pot fi benefice prin menţinerea echilibrului microbiotei. De asemenea, suplimentarea vitaminică poate îmbunătăţi statusul digestiv. Pacienţii trebuie educaţi cu privire la simptomele gastropatiei, astfel încât intervenţia medicală să fie promptă. Reevaluarea periodică a tratamentului cu AINS şi evitarea combinaţiilor cu produse naturiste fără un consult de specialitate în prealabil sunt elemente importante din managementul acestor pacienţi.

RECOMANDAREA 9 – Utilizarea inhibitorilor de pompă de protoni (IPP) este recomandată pentru profilaxia gastropatiei induse de AINS. Alternativ, se poate utiliza un H2-blocant sau misoprostol.

RECOMANDAREA 10 – Nu există diferenţe între diferitele IPP privind eficienţa profilaxiei, oricare putând fi utilizată (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol), la doza standard terapeutică.

IPP-urile s-au dovedit utile în prevenţia com­pli­caţiilor gastroduodenale la pacienţii cu risc, fapt ce se traduce prin scăderea numărului de spitalizări, dar cel mai important, prin scăderea mortalităţii asociate com­plicaţiilor(14). În ciuda absenţei studiilor comparative dintre IPP-uri, datele susţin ideea echivalenţei eficacităţii acestor medicamente(15), iar în ceea ce priveşte celelalte alternative terapeutice, s-a constatat o superioritate a IPP-urilor faţă de H2-blocante şi o echivalenţă a IPP-urilor cu misoprostolul(16). În plus, în cazul pacienţilor necesitând peste 30 de zile de tratament cu AINS se preferă administrarea unei doze duble de IPP zilnic. În caz contrar (tratament sub 30 de zile), se poate opta pentru doza standard de IPP.

RECOMANDAREA 11 – Medicul clinician trebuie să ia în considerare profilaxia cu IPP pe toată perioada tratamentului cu AINS.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor de pompă de protoni este metoda preferată de prevenţie a gastropatiei induse de AINS. Este cunoscută rezerva clinicienilor faţă de utilizarea pe termen lung a antisecretorilor din cauza riscurilor de a dezvolta reacţii adverse, în special pentru subgrupele cu risc crescut (legate sau nu de supresia acidă constantă): alergii, afecţiuni cerebro-vasculare, colite, afecţiuni renale cronice, sindrom de hiperproliferare bacteriană intestinală, deficite vitaminice sau minerale, risc de cancer gastric sau colonic, infecţie cu Clostridium difficile etc.(17)

Însă, în cazul profilaxiei leziunilor induse de AINS, riscul acestor complicaţii este surclasat de beneficiul obţinut în scăderea complicaţiilor gastrointestinale, aşa că se poate recomanda terapia cu IPP pe termen lung, desigur, cu evaluarea atentă a tuturor comorbidităţilor pacienţilor şi stricta monitorizare a evoluţiei clinice şi biologice(18).

RECOMANDAREA 12 – Următoarele semne şi simptome trebuie să ridice suspiciunea de gastropatie AINS: durerea abdominală, crampele, greaţa, vărsăturile, fenomenele dispeptice. Medicul trebuie să ia în consideraţie acest diagnostic în cazul simptomelor.

Este necesară monitorizarea periodică a pacienţilor aflaţi în tratament pe termen lung cu AINS, în vederea identificării precoce a semnelor/simptomelor gastropatiei. Este evident că prezenţa simptomelor dispeptice trebuie să orienteze medicul către o posibilă patologie gastroduodenală.

Totuşi, această recomandare a generat controverse (18% dintre respondenţi nu au fost de acord şi doar 43% au dat un acord ferm), fiind cunoscut faptul că, frecvent, complicaţiile serioase de tipul hemoragiei apar în absenţa simptomatologiei, tabloul algic putând fi modificat chiar de consumul de AINS(19).

RECOMANDAREA 13 – Pentru determinarea riscului de gastropatie AINS, medicul clinician trebuie să evalueze istoricul pacientului, să realizeze examenul clinic şi să efectueze o serie de teste de laborator. În cazul suspiciunii clinice de gastropatie AINS, este recomandată îndrumarea pacientului către specialist.

La debutul tratamentului cu AINS, pacienţii trebuie să fie investigaţi corespunzător atât clinic, cât şi paraclinic. Totuşi, a fost o recomandare controversată, câtă vreme practica curentă medicală înseamnă istoric, anamneză şi examen clinic. În ceea ce priveşte laboratorul, nu sunt suficiente date legate de un „pachet minimal” de investigaţii – evident că o hemogramă şi o coagulogramă vor fi necesare, iar testarea neinvazivă a Helicobacter pylori este utilă în ariile geografice cu prevalenţă ridicată. Pe de altă parte, îndrumarea către specialist ţine de suspicionarea unei patologii gastroduodenale, endoscopia digestivă superioară fiind standardul de diagnostic al acestor leziuni.

RECOMANDAREA 14 – Utilizarea inhibitorilor de pompă de protoni este recomandată pentru tratamentul gastropatiei induse de AINS, însă pot fi utilizate şi alte alternative.

Dacă recomandările 9 şi 10 s-au referit la profilaxia AINS, această recomandare se referă la tratamentul leziunilor de gastropatie depistate. Prima opţiune este un IPP, dar alternativ se poate utiliza un H2-blocant sau misoprostol, decizia medicului curant ţinând cont şi de eventualele contraindicaţii terapeutice ale acestora(20).

RECOMANDAREA 15 – Utilizarea unor preparate având în compoziţie asocieri de AINS cu medicamente gastroprotective nu poate fi recomandată pacienţilor cu gastropatie AINS.

Până în prezent nu sunt suficiente evidenţe medicale care să susţină utilizarea unor astfel de medicamente, deşi, principial, există o aderenţă mai bună la tratamentul cronic în cazul reducerii numărului de medicamente administrate unui pacient(21).

Tabelul 1. Participanţi votanţi
Tabelul 1. Participanţi votanţi


Concluzii

Medicaţia AINS este prima linie de tratament antalgic şi antiinflamator pe scară largă. Riscul de apariţie a reacţiilor adverse digestive nu este neglijabil şi trebuie luat în considerare mai ales la anumite subgrupe de pacienţi. Prescrierea judicioasă a AINS şi profilaxia corespunzătoare a gastropatiei AINS pot minimiza riscul complicaţiilor digestive pe parcursul tratamentului.

Aspectele practice ce derivă din acest ghid pentru medicii de familie sunt fezabile în practica clinică curentă, nu trebuie decât să fie cunoscute şi evident utilizate.

Stratificarea pacienţilor la iniţierea terapiei cu AINS cu monitorizare şi tratament, diferenţiate în funcţie de factorii de risc, comorbidităţi, comedicaţie, simptomatologie şi diagnostic lezional, reprezintă cheia succesului în managementul acestor pacienţi.  

 

Mulţumiri

Această recenzie a fost făcută pe baza articolului publicat în ediţia online a Euroasian Journal of Hepato-Gastroenterology, July-December 2018: „International Consensus on Guiding Recommendations for Management of Patients with Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs Induced Gastropathy-ICON-G”. Conferinţa pentru elaborarea consensului a fost organizată în cadrul unui grant educaţional fără restricţii, cu sprijinul Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., la care a participat şi delegaţia din România.

Bibliografie

  1. Mulka-Gierek M, Foroncewicz B, Pączek L, Wawiórko E, Kamińska J, Kosieradzki M, et al. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Analgesics Use by Kidney Transplant Recipients. Ann Transplant [Internet]. 2018 Mar 2 [cited 2019 Oct 10];23:153-9. 
  2. DuBois RN, Smalley WE. Cyclooxygenase, NSAIDs, and colorectal cancer. 
  3. J Gastroenterol [Internet]. 1996 Dec [cited 2019 Oct 10];31(6):898-906. 
  4. Aalykke C, Lauritsen K. Epidemiology of NSAID-related gastroduodenal mucosal injury. Best Pract Res Clin Gastroenterol [Internet]. 2001 Oct [cited 2019 Oct 10];15(5):705-22. 
  5. Lanza FL, Chan FKL, Quigley EMM, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for Prevention of NSAID-Related Ulcer Complications. Am J Gastroenterol [Internet]. 2009 Mar 24 [cited 2019 Oct 10];104(3):728-38. 
  6. GN R, Hunt R, Lazebnik LB, Marakhouski YC, Manuc M, Aye KS, et al. International Consensus on Guiding Recommendations for Management of Patients with Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Induced Gastropathy-ICON-G. Euroasian J Hepato-Gastroenterology [Internet]. 2018 Dec [cited 2019 Oct 10];8(2):148-60. 
  7. García Rodríguez LA, Barreales Tolosa L. Risk of Upper Gastrointestinal Complications Among Users of Traditional NSAIDs and COXIBs in the General Population. Gastroenterology [Internet]. 2007 Feb [cited 2019 Oct 10];132(2):498-506. 
  8. Yeomans ND, Lanas AI, Talley NJ, Thomson ABR, Daneshjoo R, Eriksson B, et al. Prevalence and incidence of gastroduodenal ulcers during treatment with vascular protective doses of aspirin. Aliment Pharmacol Ther [Internet]. 2005 Nov 1 [cited 2019 Oct 10];22(9):795-801. 
  9. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ [Internet]. 2000 Nov 11 [cited 2019 Oct 10];321(7270):1183-7. 
  10. Makris UE, Kohler MJ, Fraenkel L. Adverse effects of topical nonsteroidal antiinflammatory drugs in older adults with osteoarthritis: a systematic literature review. J Rheumatol [Internet]. 2010 Jun [cited 2019 Oct 10];37(6):1236-43. 
  11. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso I. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastrointestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med [Internet]. 1996 Nov 11 [cited 2019 Oct 10];156(20):2321-32. 
  12. Chang H-Y, Zhou M, Tang W, Alexander GC, Singh S. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants: population based retrospective cohort study. BMJ [Internet]. 2015 Apr 24 [cited 2019 Oct 10];350(apr24 1):h1585-h1585. 
  13. Anglin R, Yuan Y, Moayyedi P, Tse F, Armstrong D, Leontiadis GI. Risk of Upper Gastrointestinal Bleeding with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors with or without Concurrent NonSteroidal Anti-Inflammatory Use: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol [Internet]. 2014 Jun [cited 2019 Oct 11];109(6):811-9. 
  14. Koffeman AR, Valkhoff VE, Çelik S, Jong GW ’t, Sturkenboom MC, Bindels PJ, et al. High-risk use of over-the-counter non-steroidal anti-inflammatory drugs: a population-based cross-sectional study. Br J Gen Pract [Internet]. 2014 Apr [cited 2019 Oct 10];64(621):e191-8. 
  15. Leontiadis GI, Sreedharan A, Dorward S, Barton P, Delaney B, Howden CW, et al. Systematic reviews of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of proton pump inhibitors in acute upper gastrointestinal bleeding. Health Technol Assess [Internet]. 2007 Dec [cited 2019 Oct 10];11(51):iii–iv, 1-164. 
  16. Vakil N, Fennerty MB. Direct comparative trials of the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther [Internet]. 2003 Sep 15 [cited 2019 Oct 10];18(6):559-68. 
  17. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR, Haber MM, Collis C, Lukasik NL, et al. Ulcer Prevention in Long-term Users of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs. Arch Intern Med [Internet]. 2002 Jan 28 [cited 2019 Oct 10];162(2):169. 
  18. Kinoshita Y, Ishimura N, Ishihara S. Advantages and Disadvantages of Long-term Proton Pump Inhibitor Use. J Neurogastroenterol Motil [Internet]. 2018 Apr 30 [cited 2019 Oct 10];24(2):182-96. 
  19. Scarpignato C, Gatta L, Zullo A, Blandizzi C, SIF-AIGO-FIMMG Group, Italian Society of Pharmacology, the Italian Association of Hospital Gastroenterologists, and the Italian Federation of General Practitioners. Effective and safe proton pump inhibitor therapy in acid-related diseases – A position paper addressing benefits and potential harms of acid suppression. BMC Med [Internet]. 2016 Dec 9 [cited 2019 Oct 10];14(1):179. 
  20. Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut [Internet]. 1987 May 1 [cited 2019 Oct 10];28(5):527–32. 
  21. Hawkey CJ. Non-steroidal Anti-inflammatory Drug Gastropathy: Causes and Treatment. Scand J Gastroenterol [Internet]. 1996 Jan 8 [cited 2019 Oct 10];31(sup220):124–7. 
  22. Sostek MB, Fort JG, Estborn L, Vikman K. Long-term safety of naproxen and esomeprazole magnesium fixed-dose combination: phase III study in patients at risk for NSAID-associated gastric ulcers. Curr Med Res Opin [Internet]. 2011 Apr 5 [cited 2019 Oct 10];27(4):847-54.