STUDII CLINICE

Efecte locale ale AINS

 Local effects of NSAIDs

Evelina Moraru, Alice Azoicăi

First published: 18 noiembrie 2019

Editorial Group: MEDICHUB MEDIA

DOI: 10.26416/Pedi.55.3.2019.2645

Abstract

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are an important link in analgesic and anti-inflammatory therapy, both in adults and children. The classic mechanisms of action are recently explained by implications of the endocannabinoid system as part of their analgesic effect, and recent studies with R-profens suggest that this may be accomplished within the known mechanism of action of these compounds on COX. The involvement of the endocannabinoid system can lead the way for new drugs that target pain, without having undesirable gastrointestinal and cardiovascular side effects. There are studies that allow the oral use of topical anti-inflammatory with full efficiency and safety.

Keywords
nonsteroidal anti-inflammatory drugs, endocannabinoid system

Rezumat

Antiinflamatoarele nesterodiene (AINS) reprezintă o verigă importantă în terapia antalgică şi antiinflamatorie, atât la adulţi, cât şi la copii. Mecanismele clasice de acţiune sunt com­ple­tate recent de implicaţii ale sistemului endocanabinoid ca parte a efectului lor analgezic, iar studiile recente cu R-profeni sugerează că acest lucru se poate realiza în cadrul mecanismului cunoscut de acţiune al acestor compuşi asupra COX. Implicarea sistemului endocanabinoid poate deschide calea pentru noi medicamente care vizează o necesitate me­dicală importantă, durerea, fără a avea efecte secundare nedorite gastrointestinale şi cardiovasculare. Există studii ce permit utizarea antiinflamatoarelor topice bucofaringiene în condiţii de deplină eficienţă şi siguranţă.

Abrevieri: AINS = antiinflamatoare nesterodiene; NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs; COX = ciclooxigenaza;  FAAH = fatty acid amide hydrolase; AEA = anandamidă, N-arachidonoylethanolamine; AG = acilglicerol

 

Farmacologia AINS

Enzimele AINS sintaza 1 şi 2, denumite în mod obişnuit COX-1 şi COX-2, sunt enzime homodimerice cu activităţi care catalizează producerea de prostaglandine din acid arahidonic(1). COX-1 şi COX-2 sunt ţinta compuşilor cum ar fi ibuprofenul şi naproxenul, în timp ce COX-2 este vizat de compuşi cum ar fi celecoxibul. Deşi blocarea producţiei de prostaglandine este asociată inextricabil cu efectele antinociceptice, antiinflamatorii şi antipiretice ale AINS(2), prostaglandinele au acţiuni importante de menţinere a homeostaziei organismului, iar utilizarea AINS este, de asemenea, asociată cu un risc crescut de evenimente gastrointestinale şi cardiovasculare(3-5). Strategiile de evitare a acestor probleme au inclus căutarea de donori de oxid de azot inhibitori ai COX(6) şi compuşi care vizează atât receptorii COX-2, cât şi receptorii tromboxan A2(7).

AINS implică sistemul endocanabinoid în acţiunile lor analgezice

În 2002, Guhring et al.(15) au raportat că administrarea spinală a AINS de tip indometacin la şoareci a provocat o activitate antinociceptivă în testul de formalină al durerii şi că efectul a fost blocat de agonistul AM251 antagonist/inversor. Activitatea antinociceptivă a indometacinului în acest model a fost nulă la şoarecii CB1 -/-(20). Deşi într-un model diferit (hiperexcitaţia spinală evocată prin inflamaţie) indometacinul administrat spinal nu a avut niciun efect la doza utilizată(21), efectele antinociceptive sensibile la AM251 ale flurbiprofenului administrat spinal, nimesulid şi inhibitorul selectiv COX-2 de tip L745337, au fost raportate, de asemenea(21-23), ca şi efectul antinociceptic al celecoxibului, administrat intracerebroventricular(24).

Bishay şi colab.(20) au raportat că enantiomerul flurbiprofenului, R-flurbiprofen, a produs efecte benefice asupra hiperalgeziei termice, hiperalgeziei mecanice şi alodiniei reci în modelul leziunii nervului sciatic de neuropatie la şoareci şi că acestea au fost inversate de o combinaţie de antagonişti ai receptorilor CB1 şi CB2. Autorii au arătat că, deşi R-flubiprofenul şi-a păstrat efectul asupra hiperalgeziei mecanice lipsite de receptori CB1 în neuronii care exprimă Nav1.8, efectul compusului asupra alodiniei reci a fost mult redus(25).

AINS afectează metabolizarea endocanabinoidului

AINS ar putea produce efectele mediate de endocanabinoide prin creşterea nivelurilor AEA şi 2-AG, prin normalizarea nivelurilor produse de durere, în paralel cu efectele lor asupra producţiei de prostaglandine. În modelul de ligare a nervului spinal al durerii neuropatice, nivelurile AEA în ganglionii rădăcinii dorsale (DRG), cornul dorsal al măduvei spinării şi cortexul cerebral urmează această tendinţă, cu o scădere după lezare, dar cu niveluri normale în general observate în cazul R-flurbiprofenului(25). Cu toate acestea, nu a fost observată o consecvenţă a efectelor durerii neuropatice şi/sau ale AINS asupra nivelurilor de endocanabinoide(21,23,27,28). Nivelurile endocanabinoidului tisular sunt probabil mai dinamice decât constante, iar studiile in vivo sunt limitate de restricţiile privind numărul de doze şi de intervalele de timp care pot fi testate, precum şi de factori străini, cum ar fi influenţa anesteziei(29), care poate influenţa concentraţiile de endocanabinoid local. Măsurarea nivelurilor proteinelor şi a activităţilor enzimatice este mai uşoară, iar expresia FAAH crescută în DRG a fost raportată pentru modelele durerii neuropatice(25) şi durerii din cancer(30). Într-un studiu imunochimic detaliat, FAAH a fost găsit în principal în neuronii mici L4 şi L5 la şobolanii nativi(31). În urma studiilor, imunohistogenitatea FAAH a fost, de asemenea, găsită în unii neuroni DRG medii şi mari, pe partea ipsilaterală, dar nu contralaterală.

FAAH are o structură dimerică ce aminteşte de COX(32), iar studiile au arătat că indometacinul şi inhibitorii de ibuprofen sunt, de fapt, inhibitori ai FAAH in vitro(33,34) şi, în cazul indometacinei, in vivo(33). Studii ulterioare au demonstrat că mai multe AINS, incluzând ambii enantiomeri ai flurbiprofenului, au inhibat FAAH şi că potenţialul inhibitor al compuşilor a fost crescut. Efectul asupra pH-ului are un potenţial important, având în vedere că pH-ul este redus după inflamare(37), iar studiile efectuate la celule intacte au demonstrat că, de fapt, este redus pH-ul extracelular la 6,2 pentru a creşte de 5-10 ori potenţa inhibării ibuprofenului şi flurbiprofenului din hidroliza AEA(38). Ipoteza că AINS, în plus faţă de inhibarea producţiei de prostaglandine, blochează activitatea FAAH şi implică sistemul endocanabinoid este una reală, urmând a fi elucidată. În modelul durerii persistente la formalină, ibuprofenul administrat local şi AEA produc efecte sinergice asupra scorului durerii compuse, efectul analgezic al combinaţiei fiind blocat de AM251(39). Efectele indometacinei şi ale inhibitorului FAAH URB597 asupra edemului indus de caragenină la şoarece sunt blocate de receptorul antagonist CB2/agonistul invers SR144528(40). Cu toate că aceste date sunt în concordanţă cu ipoteza FAAH, aceasta nu este o dovadă a faptului că AM251 a blocat suprimarea de către nimesulid a răspunsurilor neuronale în durerea provocată mecanic(23), deoarece nimesulidul este un inhibitor FAAH foarte slab(36). Astfel, inhibarea mediată de AINS a FAAH poate contribui la efectele AINS, cum ar fi indometacinul şi ibuprofenul, dar alte mecanisme pot fi în primul rând responsabile pentru acţiunea AINS. În 2009, Prusakiewicz et al.(41) au raportat că ibuprofenul şi acidul mefenamic au fost inhibitori mai buni ai ciclooxigenării catalizate de COX-2 şi a 2-AG decât a acidului arahidonic. Studiile ulterioare au arătat că aceasta este o proprietate a mai multor AINS, incluzând naproxenul, care blochează 50 mM 2-AG şi ciclooxigenarea acidului arachidonic cu COX-2(42). Ibuprofenul este, de asemenea, un inhibitor mai bun al COX-2-ciclooxigenării AEA decât al ciclooxigenării acidului arahidonic(43). Condiţiile structurale pentru ciclooxigenarea AEA şi 2-AG de către COX-2 sunt diferite de cele pentru acidul arahidonic(43) şi cu potenţă mai mare a ibuprofenului. Este inhibarea AINS a ciclooxigenazei endocanabinoide suficientă pentru a explica implicarea sistemului endocanabinoid în acţiunile AINS? Duggan şi colab.(42) au investigat efectul AINS de tip R-flurbiprofen, naproxen, ibuprofen. Cei trei compuşi (R-flurbiprofen, R-ibuprofen şi R-naproxen) nu au avut efect asupra producerii de prostaglandine, în concordanţă cu potenţialul inhibitor al COX al acestor enantiomeri. Totuşi, compuşii au redus producţia atât a etanolamidelor de prostaglandină, cât şi a esterilor de gliceril de prostaglandină şi au crescut nivelul AEA şi 2-AG, dar nu şi cel al acidul arahidonic. Autorii au sugerat pe baza acestor date faptul că, în ţesutul inflamat, COX-2 indusă determină epuizarea semnificativă a nivelurilor endocanabinoidelor şi că R-profenii normalizează acest lucru prin prevenirea ciclooxigenării lor(42). Un punct suplimentar care necesită explorare este dacă există o producţie locală suficientă a metoxitinei COX-2 a esterului glicerolic de prostaglandină 2-AG, pentru a contribui la hiperalgezie, dat fiind faptul căregiosomerul esterului de prostaglandină E2glycerol poate produce hiperalgezie termică şi alodinie mecanică atunci când este injectată în modele murine(1,3,43).

Toxicitatea asociată cu administrarea AINS(3-5) este problematică pentru mulţi pacienţi şi o întrebare rezonabilă care trebuie avută în vedere este dacă efectele mediate de endocanabinoide ale AINS sunt utile fie pentru elaborarea de medicamente noi, fie pentru minimizarea efectelor nedorite ale acestei clase de compuşi. În ceea ce priveşte prima, este de mult cunoscut faptul că R-flurbiprofenul are efecte analgezice şi o toxicitate gastrointestinală mai mică decât enantiomerul S, iar identificarea unui mecanism potenţial(42) pentru a ţine cont de acest lucru are implicaţii importante pentru dezvoltarea altor linii terapeutice. Astfel, se poate anticipa ca strategie farmacologică situaţia în care compuşii preferenţial inhibitori ai ciclooxigenării COX-2 ai endocanabinoidelor (dar nu şi ciclooxigenarea acidului arahidonic prin izoformă COX) sunt selectaţi ca potenţiale AINS noi. Având în vedere că inhibarea producţiei de prostaglandine se consideră că se află în spatele toxicităţii cardiovasculare a AINS şi că au efecte privind toxicitatea lor gastrointestinală(3,5), inhibitorii COX care preferă endocanabinoidele pot să fie noi linii terapeutice.

Observaţii finale

Titlul acestui articol a sugerat, oarecum provocator, faptul că N-ul din AINS ar trebui să fie regândit pentru a recunoaşte implicarea endocanabinoidă a acestei clase de medicamente. Cu toate acestea, există o bună dovadă că AINS implică sistemul endocanabinoid ca parte a efectului lor analgezic, iar studiile recente cu R-profeni(25) sugerează că acest lucru se poate realiza în cadrul mecanismului cunoscut de acţiune al acestor compuşi asupra COX. Proiectarea inhibitorilor de COX care preferă sistemul endocanabinoid şi inhibitorii FAAH/COX cu acţiune dublă poate deschide calea pentru noi medicamente care vizează o necesitate medicală importantă, durerea, fără a avea efecte grave gastrointestinale şi cardiovasculare.  

Conflict of interests: The authors declare no conflict of interests.

Bibliografie

  1. Ritter JM, et al. Precaution, cyclooxygenation, andcardiovascular risk. Trends Pharmacol. Sci. 2009; 30, 503-5084. 
  2. Trelle S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ. 2011; 342, c70865. 
  3. Wallace JL, NSAID gastropathy and enteropathy: distinct pathogenesis likely necessitates distinct prevention strategies. Br. J. Pharmacol. 2012; 165, 67-746. 
  4. Wallace JL, et al. Cyclooxygenase-inhibiting nitric oxidedonators for osteoarthritis. Trends Pharmacol. Sci. 2009; 30, 112-1177. 
  5. Rovati GE, et al. Dual COXIB/TP antagonists: a possible new twist in NSAID pharmacology and cardiovascular risk. Trends Pharmacol. Sci. 2010; 31, 102-1078. 
  6. Pertwee RG, et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2. Pharmacol. Rev. 2010; 62, 588-6319. 
  7. Labar G, Michaux C. Fatty acid amide hydrolase: from characteriza­tion to therapeutics. Chem. Biodivers. 2007; 4, 1882–190210. Ueda N, et al. Biosynthesis and degradation of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol. Biofactors. 2011; 37, 1-711. 
  8. Cravatt BF, et al. Supersensitivity to anandamide and enhanced endogenous cannabinoid signaling in mice lacking fatty acid amide hydrolase. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001; 98, 9371-937612. 
  9. Kathuria S, et al. Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nat. Med. 2003; 9, 76-8113. Long JZ, et al. Selective blockade of 2-arachidonoylglycerolhydrolysis produces cannabinoid behavioral effects. Nat. Chem. Biol. 2009; 5,37-4414. 
  10. Kozak KR, Marnett LJ. Oxidative metabolism of endocannabinoids. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2002; 66,211-22015. 
  11. Snider NT, et al. Oxidation of the endogenous cannabinoidarachidonoyl ethanolamide by the cytochrome p450 monooxygenases: physiological and pharmacological implications. Pharmacol. Rev. 2010; 62,136-15416. 
  12. Rahn EJ, Hohmann AG. Cannabinoids as pharmacotherapies for neuropathic pain: from the bench to the bedside. Neurotherapeutics. 2009; 6, 713-73717 Roques BP, et al. Inhibiting the breakdown of endogenous opioids and cannabinoids to alleviate pain. Nat. Rev. Drug Discov. 2012; 11,292-31018. 
  13. Fowler CJ. Monoacylglycerol lipase – a target for drug development? Br. J. Pharmacol. 2012; 166, 1568-158519. 
  14. Lynch ME, Campbell F. Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials. Br. J. Clin. Pharmacol. 2011; 72, 735–74420. 
  15. Gühring H et al. A role for endocannabinoids in indomethacin-induced spinal antinociception. Eur. J. Pharmacol. 2002; 454, 153-16321. 
  16. Telleria-Diaz A, et al. Spinal antinociceptive effects of cyclooxygenase inhibition during inflammation: involvement of prostaglandins and endocannabinoids. Pain. 2010; 148, 26-3522. 
  17. Ates, M, et al. Intrathecally applied flurbiprofen produces anendocannabinoid-dependent antinociception in the rat formalin test. Eur. J. Neurosci. 2003; 17, 597-60423. 
  18. Staniaszek L et al. Effects of COX-2 inhibition on spinal nociception: the role of endocannabinoids. Br. J. Pharmacol. 2010; 160,669-67624. 
  19. Rezende RM et al. Endogenous opioid and cannabinoid mechanisms are involved in the analgesic effects of celecoxib in the central nervous system. Pharmacology. 2012; 89, 127-13625. 
  20. Bishay P et al. R-flurbiprofen reduces neuropathic pain in rodents by restoring endogenous cannabinoids. PLoS ONE. 2010; 5,e1062826. 
  21. Benedetti F, et al. Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors. Nat. Med. 2011; 17, 1228-123027. 
  22. Petrosino S et al. Changes in spinal and supra spinal endocannabinoid levels in neuropathic rats. Neuropharmacology. 2007; 52,415-42228. 
  23. Guasti L, et al. Minocycline treatment inhibits microglial activation and alters spinal levels of endocannabinoids in a rat model of neuropathic pain. Mol. Pain. 2009; 5, 3529. 
  24. Schelling G, et al. Effects of general anesthesia on anandamide blood levels in humans. Anesthesiology. 2006; 104, 273–277.
  25. Khasabova I et al. A decrease in anandamide signaling contributes to the maintenance of cutaneous mechanical hyperalgesia in a model of bone cancer pain. J. Neurosci. 2008; 28, 11141–1115231. 
  26. Lever I et al. Localization of the endocannabinoid-degrading enzyme fatty acid amide hydrolase in rat dorsal root ganglion cells andits regulation after peripheral nerve injury. J. Neurosci. 2009; 29, 3766–378032. 
  27. Bracey M et al. Structural adaptations in a membrane enzyme that terminates endocannabinoid signaling. Science. 2002; 298, 1793–179633. 
  28. Paria B, et al. The uterus is a potential site for anandamide synthesis and hydrolysis: differential profiles of anandamide synthase and hydrolase activities in the mouse uterus during the periimplantation period. Mol. Reprod. Dev. 1996; 45, 183–19234. 
  29. Fowler CJ, et al. Ibuprofen inhibits rat brain deamidation of anandamide at pharmacologically relevant concentrations. Mode of inhibition and structure-activity relationship. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997; 283, 729–73435. 
  30. Fowler CJ, et al. Inhibition of anandamide hydrolysis by the enantiomers of ibuprofen, ketorolac, and flurbiprofen. Arch. Biochem. Biophys. 1999; 362, 191-19636. 
  31. Fowler CJ, et al. Acidic nonsteroidal anti-inflammatory drugs inhibit rat brain fatty acid amide hydrolase in a pH-dependent manner. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2003; 18, 55–5837. 
  32. Häbler C. Über den K- und Ca-gehalt von eiter und exsudatenund seine beziehungen zum entzü ndungsschmerz. Klin. Wochenschr. 1929; 8, 1569–1572 (in German) 38. 
  33. Holt S, Fowler CJ. Anandamide metabolism by fatty acidamide hydrolase in intact C6 glioma cells. Increased sensitivity to inhibition by ibuprofen and flurbiprofen upon reduction of extra - but not intracellular pH. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003 Mar; 367(3):237-44.
  34. Guindon J et al. Local interactions between anandamide, anendo­can­na­bi­noid, and ibuprofen, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, in acute and inflammatory pain. Pain. 121, 85–9340. 
  35. Holt S et al. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase reduce carrageenan-induced hind paw inflammation in pentobarbital-treatedmice: comparison with indomethacin and possible involvement of cannabinoid receptors. Br. J. Pharmacol. 2005; 146, 467–47641. 
  36. Prusakiewicz JJ et al. Differential sensitivity and mechanismof inhibition of COX-2 oxygenation of arachidonic acid and 2-arachidonoyl glycerol by ibuprofen and mefenamic acid. Biochemistry. 2009; 48, 7353–735542. 
  37. Duggan KC et al. (R)-Profens are substrate-selective inhibitors of endocannabinoid oxygenation by COX-2. Nat. Chem. Biol. 2011; 7, 803–80943. 
  38. Fowler CJ et al. Inhibitory properties of ibuprofen and itsamide analogues towards the hydrolysis and cyclooxygenation of the endocannabinoid anandamide. J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2012; http://dx.doi.org/10.3109/14756366.2011.64330444. 
  39. Kozak KR et al. Amino acid determinants in cyclooxygenase-2oxygenation of the endocannabinoid 2-arachidonylglycerol. J. Biol. Chem. 2001; 276, 30072–3007745. 
  40. Kozak KR et al. Amino acid determinants in cyclooxygenase-2oxygenation of the endocannabinoid anandamide. Biochemistry. 2003; 42,9041–904946. 
  41. Vecchio AJ, Malkowski MG. The structural basis of endocannabinoid oxygenation by cyclooxygenase-2. J. Biol. Chem. 2011; 286, 20736–2074547. 
  42. Rozenfeld R, Devi LA. Regulation of CB1 cannabinoid receptor trafficking by the adaptor protein AP-3. FASEB J. 2008; 22, 2311–232248. 
  43. Brailoiu GC, et al. Intracellular cannabinoid type 1 (CB1) receptors are activated by anandamide. J. Biol. Chem. 2011; 286, 29166–29174.