Alfa-triptazemia ereditară la copii – scurtă actualizare a principiilor de diagnostic și tratament

Introducere

Alfa-triptazemia ereditară (hereditary alpha-tryptasemia – HαT) este o condiție genetică autozomal dominantă, recent descrisă, caracterizată printr-un număr crescut de copii ale genei TPSAB1 (tryptase alpha/beta 1), care codifică triptaza alfa^(1,2,3). Această particularitate genetică duce la menținerea unor niveluri bazale persistent crescute de triptază serică, o enzimă eliberată predominant de mastocite^(1,3,4). Deși triptaza este un marker important al activării mastocitelor în reacțiile alergice severe, în HαT, triptazemia crescută este o caracteristică cronică și nu neapărat un indicator al unei reacții acute^(1,3,4). Se estimează că HαT afectează aproximativ 5% din populația generală, ceea ce o face o tulburare genetică relativ comună^(2,4).

Cunoașterea și înțelegerea HαT prezintă o importanță deosebită, deoarece simptomele pot fi variate și nespecifice, suprapunându-se adesea cu cele ale altor afecțiuni comune la copii, ceea ce poate întârzia diagnosticul corect și managementul adecvat⁽⁵⁾. Identificarea HαT poate explica o serie de manifestări clinice fără o altă cauză evidentă și poate ghida medicii către strategii terapeutice specifice pentru a ameliora simptomele și a preveni complicațiile grave, în special anafilaxia.

Fiziopatologia alfa-triptazemiei ereditare

Triptaza serică este o protează neutră eliberată predominant de mastocite (MC) și constituie aproximativ 20% din conținutul total de proteine al granulelor secretoare ale acestor celule, ceea ce o clasifică drept un biomarker esențial al activării mastocitelor și al prezenței acestora în țesuturi. Nivelurile sale sunt utilizate în practica clinică pentru a diagnostica și monitoriza o serie de afecțiuni, de la anafilaxie acută la afecțiuni cronice în care mastocitele au un rol bine definit⁽⁶⁾.

Gena TPSAB1 este localizată pe cromozomul 16 și codifică alfa-triptaza și beta-triptaza, două izoforme majore ale triptazei⁽⁷⁾. Triptaza serică bazală este, de fapt, compusă predominant dintr-o pro-alfa-triptază, în mare parte catalitic inactivă în condiții fiziologice și este eliberată constitutiv din mastocite, și o cantitate mai mică de beta-triptază matură, catalitic activă, eliberată în timpul activării mastocitelor⁽⁷⁾. În mod normal, majoritatea indivizilor posedă două copii funcționale ale acestei gene, o copie moștenită de la fiecare părinte⁽¹⁾. Mecanismul genetic fundamental în HαT constă în prezența unui număr crescut de copii ale genei TPSAB1 (copy number variations – CNV), mai frecvent duplicare sau triplicare a secvenței care codifică alfa-triptaza^(1,3,4). Această amplificare a numărului de copii ale genei TPSAB1 este direct responsabilă de creșterea nivelului seric bazal al triptazei prin eliberare bazală crescută de triptază alfa^(1,2,3). Această triptazemie bazală crescută este o caracteristică definitorie a HαT. Nivelurile de triptază serică bazală sunt adesea peste 8 ng/mL și pot depăși 11,4 ng/mL, nivelul bazal sub care, clasic, sunt con­si­de­rate normale valorile serice ale triptazei, chiar și în absența activării mastocitelor^(1-4,6).

Impactul fiziopatologic al alfa-triptazemiei crescute este complex și se extinde dincolo de o simplă prezență a triptazei în exces. Deși alfa-triptaza este considerată inactivă proteolitic, prezența sa în cantități mari poate modifica pragul de activare a mastocitelor și poate contribui la generarea simptomelor clinice⁽⁷⁾. Se presupune că triptaza alfa, chiar și în forma sa imatură, poate influența direct sau indirect procesele inflamatorii, integritatea țesuturilor conjunctive și funcția organelor⁽¹⁾. De exemplu, interacțiunea cu receptorii activați de proteaze (PARs) sau cu alte molecule de semnalizare ar putea contribui la manifestările multisistemice^(1,7). Există dovezi că HαT poate fi asociată cu hipermobilitate articulară și alte anomalii ale țesutului conjunctiv^(1,8,9), su­gerând un rol al triptazei în remodelarea țesuturilor. De asemenea, s-a arătat că HαT este un biomarker genetic valid pentru simptomele severe legate de mediatori la pacienții cu mastocitoză, sugerând că un nivel bazal ridicat al triptazei poate amplifica răspunsurile mediator-dependente⁽⁷⁾.

Interacțiunea cu alți factori genetici și de mediu este, de asemenea, importantă. Deși HαT este o condiție autozomal dominantă, expresia clinică este variabilă, unii purtători putând fi asimptomatici^(2,3). Acest lucru indică faptul că factori suplimentari, genetici (de exemplu, polimorfisme ale altor gene implicate în funcția mastocitară) sau de mediu (de exemplu, expunerea la anumiți declanșatori), joacă un rol în modularea fenotipului⁽³⁾. Prevalența HαT este estimată la aproximativ 5% în populația generală^(2,4), dar a fost observată o prevalență semnificativ mai mare (în jur de 13%) la pacienții cu toate subtipurile de mastocitoză la adulți, precum și o asociere cu un risc mai mare de anafilaxie severă⁽¹⁰⁾. Această prevalență crescută la pacienții cu mastocitoză pediatrică, în special mastocitom, sugerează o posibilă interacțiune genetică ce predispune la o patologie mastocitară mai complexă⁽¹⁰⁾.

Deși mecanismul exact prin care triptaza alfa în exces determină un spectru atât de larg de simptome nu este pe deplin înțeles, există mai multe teorii, care pot fi structurate astfel:

Predispoziție la activarea mastocitelor

Nivelurile crescute de triptază alfa ar putea reduce pragul de activare a mastocitelor, făcându-le mai sensibile la diverși stimuli și predispunând la eliberarea excesivă de mediatori ca răspuns la declanșatori altfel inofensivi^(4,6,10). Acest lucru ar explica riscul crescut de anafilaxie și simptomele de tip sindrom de activare a mastocitelor (MCAS) observate la pacienții cu HαT^(4,6).

Acțiunea directă a triptazei asupra țesuturilor

Triptaza alfa ar putea interacționa cu alte proteine sau celule din organism, contribuind la disfuncții tisulare. Triptaza este o serin protează și poate cliva diverse substraturi, influențând procese precum inflamația, coagularea, fibroza sau integritatea țesutului conjunctiv^(4,9,11).

Inflamație cronică de grad scăzut

Eliberarea continuă de triptază alfa, chiar și la niveluri subsimptomatice, ar putea contribui la o stare de inflamație cronică de grad scăzut, care ar putea explica simptomele nespecifice precum oboseala cronică, durerile articulare și mialgiile sau tulburările gastrointestinale^(1,4).

Ipoteza interacțiunii cu țesutul conjunctiv

Triptaza, în special izoformele active, pot degrada componente ale matricei extracelulare⁽¹²⁾. La pacienții cu HαT s-a observat o prevalență crescută a tulburărilor de țesut conjunctiv, cum ar fi hipermobilitatea articulară și sindromul Ehlers-Danlos, sugerând o legătură patogenică^(8,9).

Elucidarea completă a mecanismelor complexe prin care HαT contribuie la un spectru atât de larg de manifestări clinice necesită continuarea cercetărilor în acest segment.

Manifestări clinice ale alfa-triptazemiei ereditare

Deși HαT poate fi asimptomatică la unii indivizi, un procentaj semnificativ de purtători experimentează o gamă variată de simptome, adesea cronice și multisistemice (tabelul I)^(1,2,4). Recunoașterea acestor manifestări inclusiv la copii este esențială pentru un diagnostic precoce.

Particularități la copii

Manifestările HαT la copii pot fi subtile și dificil de diagnosticat din cauza variabilității și a suprapunerii cu alte condiții pediatrice comune^(1,2).

• Retenția dentiției primare – un aspect clinic rar, dar distinctiv, observat în unele cazuri de HαT la copii, este retenția prelungită a dinților de lapte⁽¹⁾.
• Dificultăți de creștere și dezvoltare – deși nu sunt universal prezente, unii copii cu HαT pot prezenta tulburări de creștere sau de dezvoltare, posibil legate de inflamația cronică sau de malabsorbția asociată cu simptomele gastrointestinale.
• Prezentări atipice ale anafilaxiei – anafilaxia la copiii cu HαT poate fi severă și recurentă, uneori fără un factor declanșator clar (anafilaxie idiopatică), ceea ce necesită o atenție deosebită⁽²⁾.
• Mastocitom pediatric – studii recente au arătat o prevalență crescută a HαT la copiii cu mastocitom, o formă de mastocitoză cutanată⁽⁹⁾. Acest lucru su­gerează că HαT poate influența severitatea sau persistența leziunilor cutanate mastocitare la copii.

Recunoașterea acestor simptome și a posibilelor lor cauze subiacente este esențială pentru a iniția investigațiile adecvate și a ajunge la un diagnostic de HαT.

Diagnosticul alfa-triptazemiei ereditare la copii

Diagnosticul HαT la copii implică evaluarea clinică și măsurarea nivelurilor de triptază serică, fiind confirmat prin testare genetică ce demonstrează un număr crescut de copii ale genei TPSAB1. Un nivel persistent crescut al triptazei serice totale (>8 ng/mL sau adesea >11,4 ng/mL) în absența altor tulburări primare ale mastocitelor (cum ar fi mastocitoza) este un indicator puternic pentru HαT^{(3,4,6,12,13)}. Diferențierea de alte tulburări asociate cu un nivel crescut al triptazei serice este necesară.

Se recomandă ca recoltarea triptazei bazale să se facă în afara episoadelor acute, de preferință la cel puțin 24-48 de ore după o reacție anafilactică sau o activare majoră a mastocitelor, pentru a reflecta nivelul cronic, și nu cel tranzitoriu⁽⁶⁾. De asemenea, este important de reținut că nivelurile triptazei la copii pot varia în funcție de vârstă și de sex⁽¹⁴⁾. Un studiu care a inclus 398 de copii, cu o vârstă mediană (interval) de 8 ani (0-17) și un raport băieți-fete de 1,37, a evidențiat faptul că pragul „adult” de 8 ng/mL ar putea fi utilizat pentru screeningul băieților pentru HαT și a sugerat că pentru fete începând cu vârsta de 5 ani, un prag de 7 ng/mL ar putea fi mai adecvat⁽¹⁴⁾. Stabilitatea și variabilitatea intraindividuală ale nivelurilor triptazei serice bazale au fost evaluate în studii, parte dintre acestea sugerând variabilitate redusă, fără relevanță clinică, atât la copii, cât și la adulți, cu condiția respectării condițiilor de recoltare corectă⁽¹³⁾.

Măsurile și considerațiile recomandate pretestare pentru a evita probleme potențiale în evaluarea nivelului de triptază bazală în practica zilnică sunt⁽¹⁴⁾:

• Recoltarea de sânge à jeun – în special la pacienții cu alergie cunoscută sau cu sindrom de activare mastocitară (MCAS).
• Sângele trebuie recoltat în condiții fără stres.
• Fără simptome sau semne evidente legate de mediatori (de exemplu, anafilaxie) în ultimele două zile.
• După recoltare, serul trebuie obținut prin centrifugare și folosit sau stocat în decurs de 24 de ore.
• Serul poate fi stocat la −20 °C sau −80 °C timp de mai mulți ani. Când este pregătit pentru testare, nivelurile de triptază trebuie măsurate în decurs de 12 ore după decongelare.
• Anumite medicamente, inclusiv stabilizatori ai mastocitelor, medicamente care țintesc receptorul KIT sau corticosteroizi, pot determina scăderea nivelului de triptază serică. Aceste efecte medicamentoase trebuie luate în considerare – de exemplu, când nivelurile de triptază sunt comparate înainte și după un episod anafilactic, pentru a evalua dacă sunt îndeplinite criteriile pentru MCAS.

Pentru un pacient cu nivel crescut de triptază în timpul unui eveniment anafilactic care a primit un tratament cu corticosteroizi sistemici poate fi rezonabil să se aștepte până când medicația este întreruptă și abia apoi să se recolteze din nou sânge, pentru determinarea nivelului bazal de triptază⁽¹⁴⁾.

Un număr de afecțiuni în afară de HαT pot fi asociate cu un nivel modificat al triptazei serice.

La pacienții cu funcție renală sever afectată, nivelurile triptazei serice bazale sunt adesea ușor crescute peste nivelul de bază individual al pacientului. În general, la pacienții cu boli inflamatorii cronice sau cu unele forme de infecții cronice (de exemplu, filariază cronică), nivelul triptazei bazale poate crește, mai ales când inflamația cronică duce la activarea MC și la expansiunea MC intratisulară. Nivelul triptazei este, de asemenea, crescut la mulți pacienți cu neoplasme mieloide, fără să asocieze copii suplimentare ale genei TPSAB1⁽¹⁴⁾.

Marea majoritate a pacienților cu mastocitoză sistemică au niveluri crescute de triptază serică ce se corelea­ză cu încărcătura de mastocite și cu tipul și agre­si­vi­ta­tea bolii. Din 2001, un nivel de triptază de 20 ng/mL sau mai mare este considerat un criteriu diagnostic minor al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru mas­to­citoză⁽¹⁴⁾.

Principalele condiții care asociază nivel seric crescut al triptazei bazale se regăsesc în tabelul 2.

Testarea genetică pentru TPSAB1

Confirmarea diagnosticului de HαT se face prin testarea genetică a numărului de copii ale genei TPSAB1. Această testare este esențială pentru a diferenția HαT de alte cauze ale triptazemiei crescute și pentru a oferi un diagnostic definitiv^(1,2,3).

Testarea genetică pentru TPSAB1 la copii ar trebui luată în considerare în următoarele situații^{(2,3,6,8,13,15,16)}:

Triptază serică bazală crescută persistent. Orice copil cu un nivel de triptază bazală persistent de peste 8 ng/mL, și mai ales peste 11,4 ng/mL, ar trebui să fie evaluat pentru HαT.

Anafilaxie idiopatică sau anafilaxie severă recurentă. Având în vedere asocierea puternică dintre HαT și anafilaxia severă, în special anafilaxia idiopatică sau reacțiile severe la înțepături de Hymenoptera, testarea este justificată.

Istoric familial de triptazemie crescută sau simptome sugestive. Deoarece HαT este o afecțiune autozomal dominantă, un istoric familial de triptazemie crescută sau de simptome multisistemice inexplicabile (cum ar fi cele gastrointestinale cronice, disautonomia sau anafilaxia) ar trebui să ridice suspiciuni.

Mastocitom pediatric. Studii recente au arătat o prevalență crescută a HαT la copiii cu mastocitom, sugerând că screeningul pentru HαT ar trebui recomandat în acest context.

Simptome sugestive de activare a mastocitelor fără o cauză clară. Copiii cu simptome cronice, multisistemice, care sugerează activarea mastocitelor (fără a îndeplini criteriile complete pentru mastocitoză sistemică), ar putea beneficia de testare.

Agregare familială a semnelor de activare sistemică a MC (de exemplu, anafilaxie sau sindrom de activare a mastocitelor la mai mulți membri ai familiei).

Mastocitoză sistemică (MS) suspectată fără mutația KIT D816V, dar cu un nivel de triptază serică clar crescut.

MS cu triptază bazală relativ ridicată comparativ cu gradul de infiltrare a MC în măduva osoasă.

MS cu simptome severe legate de mediatori (cu sau fără o alergie cunoscută) sau MCAS.

MCAS idiopatic sau secundar, suspectat sau cunoscut.

Diagnosticul diferențial
al alfa-triptazemiei ereditare (HαT)

Diagnosticul diferențial al alfa-triptazemiei ereditare aduce în discuție condițiile care asociază triptază serică bazală crescută și condițiile patologice care pot îmbrăca un tablou clinic similar(tabelul 3).

Considerații pediatrice speciale

Manifestările HαT la copii pot fi mai puțin specifice decât la adulți, putând fi confundate cu alte afecțiuni comune ale copilăriei⁽⁵⁾. Evaluarea impactului simptomelor asupra calității vieții copilului și a familiei este esențială. Colaborarea cu diverse specialități pediatrice (gastroenterologie, alergologie, neurologie, reumatologie) poate fi necesară pentru a evalua întregul spectru de simptome și pentru a exclude alte diagnostice⁽⁵⁾.

HαT poate coexista sau influența manifestările clinice ale altor afecțiuni la copii, ceea ce subliniază necesitatea unei abordări diagnostice integrate. Sunt autori care subliniază că HαT este asociată cu un risc crescut de anafilaxie severă, inclusiv cea indusă de alergii alimentare^(1,2,4) și se pare că reacțiile severe la alergiile alimentare sunt asociate cu prezența alfa-triptazei^(15,18). Un studiu a descris cazul unei fetițe de 5 ani și 8 luni cu anafilaxie idiopatică și triptazemie bazală crescută, la care s-a confirmat ulterior HαT⁽²⁾. Aceasta evidențiază rolul HαT ca factor de risc pentru anafilaxia severă la copii, chiar și în absența unor declanșatori evidenți.

HαT este puternic asociată cu simptome gastrointestinale cronice, inclusiv cele care îndeplinesc criteriile pentru sindromul de intestin iritabil (SII)^(1,4). Konnikova et al. (2021) au descris o imunopatologie specifică la nivelul intestinului subțire la pacienții cu HαT, incluzând infiltrat de mastocite și alterări ale celulelor T⁽¹⁸⁾. Acest lucru poate explica simptomele gastrointestinale persistente și adesea inexplicabile la copii. Prevalența HαT la pacienții cu boală celiacă este similară cu cea din populația generală, însă în cazul pacienților cu boală celiacă și HαT, simptomele gastrointestinale sunt prezente în ciuda dietei corecte fără gluten, iar evaluarea pentru HαT ar trebui luată în considerare în gestionarea pacienților⁽¹⁹⁾.

Testarea pentru HαT și pentru KIT D816V în practica clinică ar trebui să se bazeze întotdeauna pe situația clinică generală în fiecare caz. De asemenea, trebuie precizat că un test negativ pentru HαT și pentru KIT D816V nu exclude diagnosticul de MS⁽¹³⁾.

Impactul clinic al HαT

O întrebare care nu are încă răspunsul final este dacă HαT este o condiție patologică sau o variantă genetică care poate predispune la o anumită simptomatologie ori acționează ca un modificator al altor afecțiuni.

Pe baza datelor anterioare și mai recente, HαT în sine nu pare să inducă simptome specifice sau un sindrom clinic.

În schimb, prevalența persoanelor pozitive pentru HαT este mai mare la pacienții cu mastocitoză sistemică (12,2-20%) și la cei cu anafilaxie idiopatică (17%), comparativ cu grupurile de control (4-7,5%). Același lucru este valabil și pentru pacienții cu sindrom de activare a mastocitelor nonclonal (secundar)^(7,13,20,21).

În plus, pacienții pozitivi pentru HαT care suferă de MS și/sau o alergie mediată IgE au demonstrat o probabilitate mai mare de a dezvolta simptome severe legate de mediatori în timpul unei reacții alergice, comparativ cu pacienții care nu au fost încadrați la HαT.

Din toate aceste observații, trăsătura genetică definitorie pentru HαT poate fi considerată o predispoziție sau un modificator al anumitor fenotipuri clinice⁽¹³⁾.

În lumina dovezilor actuale, HαT în sine nu ar trebui considerată o caracteristică definitorie a unei boli sau o patologie. Cazurile asimptomatice de HαT ar trebui considerate persoane sănătoase, nu pacienți, ceea ce are o importanță deosebită, pentru că valorile crescute ale triptazei care au permis identificarea trăsăturii genetice a HαT la subiecți asimptomatici ar trebui incluse tot în categoria de valori normale, atât timp cât nu apar simptome, ceea ce face dificilă stabilirea pragului superior al normalului pentru triptaza serică bazală⁽¹³⁾.

Managementul și tratamentul alfa-triptazemiei ereditare la copii

Managementul alfa-triptazemiei ereditare la copii este centrat pe controlul simptomelor, prevenirea reacțiilor severe și îmbunătățirea calității vieții, deoarece nu există un tratament curativ. Abordarea terapeutică este predominant simptomatică și necesită o strategie personalizată, adaptată la spectrul larg și variabil de manifestări clinice.

Strategii de management simptomatic

Tratamentul vizează blocarea acțiunii mediatorilor eliberați de mastocite sau stabilizarea directă a mastocitelor. Aceste strategii sunt similare cu cele utilizate în sindromul de activare a mastocitelor (MCAS)⁽⁶⁾.

Antihistaminicele H1 reprezintă prima linie de tratament pentru simptomele mediate de histamină, cum ar fi urticaria, pruritul, angioedemul și, într-o oarecare măsură, flushingul⁽⁶⁾. Se utilizează adesea antihistaminice H1 de a doua generație, nonsedative (de exemplu, cetirizină, loratadină, fexofenadină), administrate zilnic. În cazurile cu simptome persistente sau severe, se pot folosi doze crescute ori se pot adăuga antihistaminice H1 de primă generație, sedative (de exemplu, difenhidramină), în special seara, dacă sedarea este tolerabilă⁽⁶⁾.

Antihistaminicele H2 sunt utilizate pentru a controla simptomele gastrointestinale, cum ar fi refluxul gastroesofagian, durerile abdominale și diareea, prin blocarea receptorilor H2 de la nivelul celulelor parietale gastrice, reducând secreția de acid⁽⁶⁾. Exemplele includ famotidina și ranitidina (dacă sunt disponibile). Utilizarea combinată a blocantelor H1 și H2 este o abordare comună în managementul simptomelor multisistemice⁽⁶⁾.

Stabilizatori ai mastocitelor (cromoglicat de so­diu). Cromoglicatul de sodiu este un stabilizator al membranei mastocitelor, care previne eliberarea de mediatori. Este deosebit de util pentru simptomele gastrointestinale cronice⁽⁶⁾. Administrarea se face pe cale orală, de obicei sub formă lichidă, înainte de mese, pentru a stabiliza mastocitele de la nivelul tractului digestiv. Poate fi, de asemenea, administrat pe cale nazală sau oftalmică, pentru simptome locale. Deși este, în general, bine tolerat, unii pacienți pot experimenta crampe abdominale sau diaree la inițierea tratamentului⁽⁶⁾. Ketotifenul, prin acțiu­nea sa de stabilizator de mastocite și antihistaminic H1, poate reduce eliberarea mediatorilor mastocitari și poate ameliora simptomele cutanate (prurit, urticarie), gastrointestinale și, parțial, pe cele sistemice, dar nu previne anafilaxia severă la pacienții cu HαT^(22,23).

Antagoniști ai leucotrienelor. Medicamente precum montelukastul pot fi adăugate la schema terapeutică, în special pentru simptome respiratorii (cum ar fi wheezingul) sau pentru a reduce inflamația mediată de leucotriene, care pot contribui la simptomele cutanate sau gastrointestinale⁽⁶⁾.

Medicamente pentru simptome gastrointestinale specifice (antiacide, antispasmodice). Pe lângă antihistaminice H2 și cromoglicat, pot fi necesare medicamente suplimentare pentru a gestiona simptomele gastrointestinale rezistente. Acestea includ:

• inhibitori de pompă de protoni (IPP), pentru un control mai eficient al acidității gastrice în caz de reflux sever⁽⁶⁾;
• spasmolitice, pentru a ameliora crampele abdominale și disconfortul asociat cu sindromul de intestin iritabil, o manifestare frecventă la pacienții cu HαT⁽¹⁾;
• medicamente prokinetice sau antidiareice, în funcție de tulburarea de tranzit intestinal predominantă⁽⁶⁾.

Managementul durerii și al fatigabilității

Durerile cronice (artralgii, mialgii) și fatigabilitatea sunt plângeri comune în HαT^(1,4). Managementul acestora implică o abordare multimodală, care poate include:

• analgezice nonopioide – paracetamol, AINS (cu precauție, deoarece AINS pot fi declanșatori ai activării mastocitare la unii pacienți, deși acest lucru nu este universal^(6,13));
• terapie fizică, pentru a gestiona durerile musculo­scheletale și hipermobilitatea articulară⁽⁷⁾;
• abordări nonfarmacologice – exerciții fizice moderate, tehnici de relaxare, igiena somnului și suport psihologic pentru a gestiona fatigabilitatea și impactul cronic al bolii⁽⁶⁾.

Evitarea factorilor declanșatori și măsuri de urgență

Prevenția este o componentă esențială a managementului HαT, în special având în vedere riscul crescut de anafilaxie severă.

Pacienții și familiile trebuie să fie educați să identifice și să evite factorii care pot declanșa sau agrava simptomele, similar pacienților cu mastocitoză sau cu orice formă de sindrom de activare mastocitară, incluzând^(6,13):

• stresul fizic sau emoțional;
• schimbările de temperatură – căldura, frigul extrem;
• alcoolul și anumite alimente – pot include alimente bogate în histamină sau eliberatoare de histamină, deși răspunsul clinic este individual⁽⁶⁾;
• anumite medicamente (AINS, opioide, relaxante musculare, anestezice locale sau generale) pot fi declanșatori⁽⁶⁾. Medicamentele trebuie administrate cu precauție, iar în cazul procedurilor invazive sau al intervențiilor chirurgicale, trebuie luate măsuri de premedicație și monitorizare adecvată⁽⁵⁾.
• efort fizic intens – la unii pacienți, efortul fizic poate declanșa simptomele;
• înțepături de insecte (Hymenoptera) – reprezintă un declanșator major al anafilaxiei severe la pacienții cu HαT^(1,2,16). Imunoterapia cu venin este o opțiune terapeutică importantă pentru pacienții cu HαT și anafilaxie la venin⁽¹⁶⁾.

Trusă de urgență pentru anafilaxie (epinefrină autoinjectabilă)

Autorii materialelor științifice dedicate HαT recomandă ca pacienții diagnosticați cu acest sindrom, în special cei cu istoric de anafilaxie sau cu triptază bazală înalt crescută, să aibă întotdeauna la îndemână epinefrină autoinjectabilă și să știe cum să o utilizeze corect^(2,6,22). Administrarea precoce a epinefrinei este vitală în caz de anafilaxie.

Un plan de acțiune scris, detaliat, care să includă simptomele de anafilaxie, instrucțiuni clare pentru administrarea epinefrinei și indicații pentru solicitarea asistenței medicale de urgență (apel la 112), este indispensabil. Acest plan trebuie revizuit periodic cu medicul și partajat cu persoanele care au grijă de copil (părinți, educatori, personal școlar)⁽⁶⁾.

Educația pacienților și a familiilor lor cu privire la recunoașterea și gestionarea anafilaxiei este un aspect crucial al managementului HαT⁽²²⁾.

Imunoterapia cu venin de himenoptere

Pentru pacienții cu HαT care au experimentat reacții sistemice la înțepături de himenoptere (albine, viespi, bondari), imunoterapia cu venin este o componentă crucială a managementului și este considerată o măsură de salvare a vieții^(2,6,8,16).

HαT este asociată cu un risc crescut de anafilaxie severă la înțepături de insecte^(1,2,4,8,16). Studiile au arătat o prevalență semnificativ mai mare a HαT la pacienții care necesită imunoterapie pentru alergii la venin^(8,16).

Imunoterapia cu venin este indicată la toți pacienții cu HαT care au avut o reacție sistemică (nu doar o reacție locală extinsă) la o înțepătură de himenoptere și la care s-a confirmat o sensibilizare IgE specifică la venin^(6,8).

Imunoterapia cu venin de himenoptere este foarte eficientă în prevenirea reacțiilor sistemice viitoare și în reducerea severității acestora la pacienții cu alergie la venin, inclusiv la cei cu triptazemie bazală crescută asociată cu HαT^(8,16). Deși pacienții cu HαT și/sau mastocitoză pot avea un risc ușor crescut de reacții adverse în timpul fazei de inițiere a imunoterapiei (din cauza pragului de activare a mastocitelor mai scăzut), beneficiile pe termen lung ale imunoterapiei depășesc cu mult riscurile^(8,16). Protocoalele de imunoterapie pot fi adaptate (de exemplu, doze inițiale mai mici, creștere mai lentă a dozelor, premedicație cu antihistaminice înainte de administrarea dozelor de venin) pentru a crește siguranța la pacienții cu risc crescut⁽⁶⁾.

Terapii biologice

Dintre terapiile biologice, omalizumab (anticorp monoclonal anti-IgE) este singura terapie biologică utilizată până în prezent cu succes în tratamentul simptomelor asociate HαT, în special pentru controlul anafilaxiei și al urticariei refractare la tratamentul convențional cu antihistaminice și stabilizatori de mastocite. Eficacitatea omalizumabului a fost raportată în ameliorarea semnificativă a simptomelor de activare mastocitară și în prevenirea episoadelor de anafilaxie la pacienții cu HαT, inclusiv la cei cu simptome severe sau recurente.

Omalizumabul este un anticorp monoclonal anti-IgE care se leagă de IgE libere, reducând disponibilitatea acestora pentru receptorii de pe suprafața mastocitelor și bazofilelor. Medicamentul scade activarea mastocitelor mediată de IgE și stabilizează aceste celule⁽⁶⁾.

Deși rolul său principal este în astmul alergic sever și urticaria cronică spontană, omalizumabul a demonstrat beneficii în cazuri de anafilaxie idiopatică recurentă și MCAS refractar la tratament⁽⁶⁾. Având în vedere că HαT este o condiție predispozantă pentru MCAS și anafilaxie, omalizumab poate fi o opțiune pentru pacienții cu HαT și pentru aceste manifestări severe care nu răspund la antihistaminice și stabilizatori de mastocite^(6,24). De asemenea, omalizumabul previne anafilaxia și îmbunătățește simptomele în mastocitoza sistemică, su­gerând un beneficiu potențial și în HT datorită mecanismelor comune de activare a mastocitelor^[6,11]. Pacienții cu triplicare a copiilor genice au o prevalență mai mare a hipermobilității articulare și POTS și par să primească mai frecvent tratament cu omalizumab și cromolyn⁽²⁵⁾.

Monitorizare și suport continuu

Monitorizarea periodică a simptomelor este esențială pentru a evalua eficacitatea tratamentului și pentru a identifica eventuale modificări ale bolii⁽⁶⁾. Un jurnal de simptome poate fi util pentru pacienți. Nivelurile triptazei serice bazale pot fi monitorizate, dar este important de reținut că variațiile nu reflectă întotdeauna direct severitatea simptomelor sau răspunsul la tratament, mai ales că triptaza bazală este modulată genetic în HαT^(3,11). Cu toate acestea, o creștere bruscă ar putea indica o complicație sau o activare severă.

Variația și cronicizarea simptomelor, precum și riscul de anafilaxie, pot avea un impact semnificativ asupra sănătății mintale a copiilor și a familiilor lor. Anxietatea și depresia sunt frecvente în rândul pacienților cu tulburări de activare a mastocitelor^(6,74). Educația continuă a pacienților și a familiilor cu privire la natura bolii, factorii declanșatori, planul de acțiune în caz de urgență și la importanța aderenței la tratament este fundamentală^(6,26,27,28).

Dată fiind natura multisistemică a HαT, o abordare multidisciplinară este adesea necesară, implicând alergologi-imunologi, gastroenterologi, neurologi, reumatologi, cardiologi, psihiatri, psihologi și pediatri generaliști^(6,27,28). Această colaborare asigură o gestionare corectă a tuturor manifestărilor bolii.

Concluzii și perspective

Alfa-triptazemia ereditară este o condiție genetică autozomal dominantă, relativ recent descrisă. Recunoașterea și înțelegerea acestei afecțiuni sunt în continuă evoluție, având un impact semnificativ asupra diagnosticului și managementului clinic, în special la copii, unde spectrul clinic este larg și variabil, de la asimptomatici la cei cu manifestări multisistemice severe, care pot include anafilaxie recurentă, simptome gastrointestinale cronice (cum ar fi cele de tip sindrom de intestin iritabil), hipermobilitate articulară, disautonomie și dureri cronice. Această variabilitate face ca diagnosticul să fie o provocare, deoarece simptomele se pot suprapune cu ale altor condiții pediatrice.

Un nivel crescut persistent al triptazei serice bazale (în special ≥8 ng/mL) ar trebui să ridice suspiciunea de HαT, iar prevalența crescută a HαT la copiii cu mastocitom subliniază importanța screeningului în anumite subpopulații.

Este necesară continuarea cercetărilor privind mecanismele precise prin care triptaza alfa în exces contribuie la această varietate de simptome. Înțelegerea interacțiunilor complexe dintre triptază și alte căi de semnalizare ar putea identifica noi ținte terapeutice.

Educația continuă a profesioniștilor din sănătate, a pacienților și a familiilor este vitală pentru o recunoaștere timpurie și un management eficient al HαT. Colaborarea multidisciplinară (alergologie, gastroenterologie, neurologie, reumatologie, psihiatrie) este esențială pentru a aborda complexitatea clinică a acestei afecțiuni. Variabilitatea mare a simptomelor HαT necesită studii suplimentare pentru a caracteriza mai bine fenotipul clinic la copii. Corelația exactă dintre constatările clinice și alterarea genetică este neclară și ar trebui să fie un obiectiv de cercetare în viitorul apropiat. O mai bună înțelegere a simptomelor asociate ar putea îmbunătăți diagnosticul și consilierea genetică, ajutând medicii să gestioneze pacienții cu simptome sugestive de activare mastocitară considerate anterior de origine idiopatică.

Autor corespondent: Elena-Camelia Berghea, e-mail: bcamelia@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.