Boala de reflux gastroesofagian și legătura cu alergiile alimentare în pediatrie – perspective actuale

Introducere

Refluxul gastroesofagian (RGE) este definit printr-un document de consens internațional din 2009 al Societăților Europene și Nord-Americane de Gastroenterologie Pediatrică, Hepatologie și Nutriție (ESPGHAN și NASPGHAN) ca trecerea retrogradă a conținutului gastric în esofag, însoțită sau nu de regurgitare și/sau vomă⁽¹⁾.Acest fenomen fiziologic este deseori întâlnit la sugari și copii⁽²⁾.

Când discutăm despre boala de reflux gastroesofagian (BRGE), diferența este evidențiată de apariția simptomelor caracteristice refluxului sau a complicațiilor care necesită asistență medicală, precum esofagita sau stricturile esofagiene^(2,3).

Cu toate acestea, în ceea ce privește populația pediatrică, diferența dintre RGE și BRGE este dificil de stabilit în practica clinică. Simptomele specifice RGE variază cu vârsta, sunt nespecifice și greu de interpretat, în special la sugari. Acest lucru face ca adevărata prevalență a RGE și BRGE în populația pediatrică, precum și povara bolii, să fie greu de estimat⁽³⁾.

Un studiu de revizuire sistematică a literaturii din 2018 arată că prevalența simptomelor de RGE la sugari (0-18 luni) variază între 23% și 40%⁽⁴⁾,notând scăderea prevalenței simptomelor odată cu creșterea vârstei: 25,5% la vârsta de 1 lună, față de 2,9% la 6 luni⁽⁵⁾.În ceea ce privește factorii de risc care predispun la dezvoltarea simptomelor specifice RGE, se pare că prevalența este mai ridicată la sugarii cu o greutate la naștere mai mică de 2500 g (30,6% față de 22,9%)⁽⁶⁾,precum și la cei hrăniți mixt (alăptat la sân și formulă de lapte), față de cei alăptați exclusiv la sân, deși rezultatele studiilor au fost discordante⁽⁷⁾.Prevalența simptomelor de RGE la copiii mai mari variază între 10% și 25%. În plus, a fost găsită semnificativă asocierea dintre un indice de masă corporală crescut și BRGE, similar fenomenului observat la adulți. Cu toate acestea, rezultatele sunt sumare și nu pot fi sistematizate⁽⁴⁾.

Alergiile alimentare (AA) afectează până la 8% din populația pediatrică, alergia la proteinele laptelui de vacă (APLV) fiind cea mai frecventă la această grupă de vârstă, cu o prevalență estimată la 2-3% în primii ani de viață. Majoritatea copiilor depășesc această alergie până la vârsta de 3-5 ani. Alergia la proteinele din ou are o prevalență de 1-2% la copiii sub 5 ani, în timp ce alergia la arahide este estimată la 1-2% din populația pediatrică europeană^(8–10).

Documentul de poziție elaborat de ESPGHAN și NASPGHAN în 2009 evidenția potențialul rol al proteinelor din lapte în inducerea simptomelor BRGE la sugarii cu APLV⁽¹⁾,ceea ce a condus la formularea recomandării unei diete de eliminare a laptelui de vacă înaintea tratamentului medicamentos pentru sugarii sub vârsta de 1 an, cu suspiciune de BRGE⁽³⁾.Totodată, asocierea dintre APLV și BRGE este bine cunoscută în literatură, aproximativ 40% dintre sugarii cu simptome sugestive de BRGE primind diagnosticul de APLV⁽¹¹⁾.

Alergiile alimentare IgE-mediate, non-IgE mediate sau cu mecanism mixt au fost identificate drept cauze fiziopatologice ale BRGE, prin alterarea motilității tractului gastrointestinal, cauzată de inflamația locală. Putem discuta, astfel, despre BRGE asociată alergiilor alimentare (BRGE-AA). De asemenea, poate exista o asociere reciprocă între cele două entități, BRGE provocând modificări ale fiziologiei mucoasei esofagiene și mecanismului imun local, ceea ce crește riscul de alergii induse de alimente^(2,12).

Fiziopatologia RGE și BRGE-AA în populația pediatrică

RGEeste un proces fiziologic care apare de mai multe ori pe zi la sugari, copii și adulți sănătoși. Cele mai multe episoadele de RGE la indivizi sănătoși durează mai puțin de 3 minute și apar în perioada postprandială, fiind asimptomatice sau paucisimptomatice⁽¹⁾.

Episoadele de reflux patologic apar cel mai adesea în timpul relaxărilor tranzitorii ale sfincterului esofagian inferior (SEI) neînsoțite de înghițire, permițând astfel conținutului gastric să pătrundă în esofag⁽¹⁾.Bariera antireflux este alcătuită din SEI, diafragmul crural și unghiul lui His. Această barieră complexă antireflux acționează în mod normal ca un sfincter fiziologic între presiunea ridicată a stomacului (intraabdominală) în comparație cu presiunea mai scăzută din esofag (intratoracic) și, astfel, previne regurgitarea conținutului gastric în esofag⁽¹³⁾.Tonusul SEI este menținut prin activitatea neurotransmițătorilor eliberați de nervul vag și prin stimularea sistemului nervos enteric⁽¹⁴⁾.Relaxarea tranzitorie a SEI poate fi stimulată prin creșterea presiunii intraabdominale ca urmare a plânsului, distensiei gastrice sau a bolilor respiratorii⁽¹⁾.

La sugari, alături de relaxările tranzitorii ale SEI, lungimea scurtă a esofagului intraabdominal, subdezvoltarea părții abdominale a SEI și a unghiului lui His sau un unghi His obtuz pot explica prevalența ridicată a BRGE⁽³⁾. În cazul în care o hernie hiatală este prezentă la sugari, afectarea integrității anatomice a barierei antireflux contribuie la creșterea expunerii la acid a esofagului și la apariția BRGE⁽¹³⁾.

Peristaltismul esofagian secundar, cu eliminarea conținutului gastric înapoi în stomac, este considerat un mecanism de protecție principal al RGE. În plus, o poziție verticală favorizează eliminarea gravitațională. La sugari, clearance-ul conținutului gastric este mai puțin eficient din cauza poziției lor în decubit pentru cea mai mare parte a timpului. În timpul somnului, frecvența redusă a peristaltismului esofagian primar și secundar poate contribui la precipitarea BRGE⁽¹³⁾.

Cu toate acestea, frecvența episoadelor de RGE scade odată cu creșterea vârstei sugarilor, fiind neobișnuite după vârsta de 18 luni, mai ales în asociere cu regurgitarea. Deși relația dintre RGE la vârsta de sugar și dezvoltarea ulterioară a BRGE este insuficient studiată pentru a putea fi trase concluzii, se pare că frecvența crescută a episoadelor de RGE și regurgitare la sugari a fost asociată cu predispoziția de a dezvolta BRGE⁽¹⁵⁾.

BRGE este rezultatul afectării esofagului prin expunerea prelungită la acid gastric și proteaze. Această expunere inițială provoacă infiltrarea celulelor inflamatorii în mucoasă pentru a îndepărta reziduurile celulare. În timp, contactul prelungit al esofagului cu conținutul gastric conduce la deteriorarea mucoasei esofagiene, determinând degradarea proteinelor joncționale, compromiterea funcției epiteliale și inițierea inflamației mucoasei. În acest proces, citokinele (IL-1, IL-6, IL-4, IL-10), chemokinele (IL-8) și factorul de activare al trombocitelor (platelet activating factor – PAF) produse atât de celulele inflamatorii infiltrate, cât și de celulele epiteliale, keratinocite și fibroblaste, amplifică răspunsul inflamator și perpetuează deteriorarea tisulară^(16,17).Funcționarea deficitară a barierei epiteliale în prezența citokinelor inflamatorii este considerată un mecanism prin care alergenii (alimentari sau de mediu) pot pătrunde la nivelul suprafețelor mucoase, facilitând astfel sensibilizarea alergică și dezvoltarea tulburărilor atopice⁽¹⁶⁾.

În plus, copiii cu anumite patologii de bază subiacente sunt expuși unui risc crescut de a dezvolta BRGE, în comparație cu cei sănătoși. Printre aceștia se numără cei cu tulburări neurologice, tulburări anatomice esofagiene, achalazie, boli respiratorii cronice (fibroză chistică, astm), precum și la cei născuți prematur sau cu AA, cel mai frecvent descrise fiind alergia la proteinele laptelui de vacă (APLV) sau alergia la proteinele din ou⁽¹⁾.

BRGE este întâlnită la aproximativ 32-80% dintre pacienții astmatici, iar coexistența frecventă dintre BRGE și astm a dus la concluzia că ar exista o legătură patogenică între cele două boli. Mai multe studii epidemiologice demonstrează asocierea dintre astm, dermatita atopică și tulburări gastrointestinale (BRGE, AA, esofagită eozinofilică – EEo). La copiii cu AA, RGE este asociat semnificativ cu dermatita atopică⁽¹⁶⁾.

Simptomele gastrointestinale și RGE sunt frecvente la pacienții alergici, fiind asociate cu mecanisme imunologice specifice. Mecanismele care stau la baza AA includ atât reacții imediate, de tip IgE mediate, cât și reacții tardive, non-IgE mediate. Manifestările gastrointestinale ale APLV pot implica orice segment al tractului gastrointestinal, incluzând esofagul, stomacul, intestinul subțire, colonul și rectul⁽¹⁸⁾.În APLV non-IgE mediată, principalele celule imune implicate sunt mastocitele activate, limfocitele Th2 și eozinofilele. Acestea, ca răspuns la stimulul alergenic, eliberează mediatori ai inflamației precum histamina, triptaza, IL-4, IL-5, IL-13, eotaxina și alte chemokine, ducând la creșterea permeabilității epiteliale, la disfuncție epitelială, reacție inflamatorie locală la nivelul mucoasei, submucoasei și muscularei, afectând astfel nocicepția⁽¹⁹⁾.Totodată, expresia crescută a acestor mediatori inflamatori afectează sistemul nervos enteric și, secundar, peristaltismul gastrointestinal, provocând dismotilitate și hiperexcitabilitate neuronală intestinală^(20,21).

Prezentarea clinică a RGE și BRGE-AA la populația pediatrică

La sugari, tabloul clinic al RGE, asociat sau nu cu AA, este unul nespecific. În centrul său se află regurgitarea și colicile, care sunt încadrate de criteriile Roma IV drept tulburări gastrointestinale funcționale ale copilăriei⁽²²⁾.

Regurgitarea sugarilor este definită ca două sau mai multe episoade pe zi, pentru trei sau mai multe săptămâni, fără să asocieze senzație de vomă, hematemeză, aspirație, apnee, stagnare ponderală, dificultăți de alimentație sau postură anormală^(22,23).Colicile abdominale ale sugarilor sunt definite ca episoade recurente sau prelungite de plâns sau iritabilitate, care apar fără o cauză evidentă și care nu pot fi rezolvate sau prevenite, la un sugar mai mic de 5 luni, fără ca acesta să prezinte stagnare ponderală, febră sau alte semne de boală⁽²²⁾.Acestea afectează între 20% și 25% dintre sugari, în principal în primele trei luni de viață, iar majoritatea acestor simptome se rezolvă de la sine în patru-cinci luni pentru colici, în timp ce regurgitarea poate persista până la mai mult de șase luni de viață. Cu toate acestea, deși întâlnite în RGE la sugari, aceste simptome nu pot fi corelate cu diagnosticul de BRGE, având o specificitate scăzută⁽²³⁾.

De asemenea, în tabloul clinic al BRGE se pot întâlni refuzul alimentației, tulburări de alimentație, stagnare ponderală, postura distonică a gâtului și spatelui – regăsită în literatură ca sindrom Sandifer –, vărsături alimentare, hematemeză, simptome respiratorii, precum respirație șuierătoare, stridor, tuse și, uneori, disfonie⁽³⁾.Nu în ultimul rând, vărsăturile pot fi incoercibile, conducând la deshidratare și letargie⁽¹⁹⁾.

Tabloul clinic al BRGE la copiii mai mari și adolescenți constă, tipic, în dureri toracice, pirozis, disfagie/odinofagie, dureri epigastrice, regurgitări frecvente, cu sau fără vomă. În plus, aceștia pot asocia și simptome respiratorii precum tusea cronică, disfonie, respirație șuierătoare sau episoade de apnee în somn. Alte semne clinice care pot orienta diagnosticul sunt eroziunile dentare, pneumoniile de aspirație recurente și otitele medii recurente⁽³⁾.Aceste simptome și semne clinice sunt similare unei alergii alimentare. Așadar, distincția dintre RGE primar și cel cauzat de o alergie alimentară doar pe baza tabloului clinic este dificilă⁽²⁾.

Indicatorii specifici ai tabloului clinic care pot orienta diagnosticul către BRGE-AA sunt simptomele severe și persistente, aversiunea alimentară, stagnarea ponderală sau retardul de creștere, alte simptome gastrointestinale asociate, precum diareea sangvinolentă, și manifestări atopice precum wheezingul recurent, dermatita atopică, rinita alergică sau urticaria concomitentă. În plus, antecedentele familiale de AA au fost observate la 40% dintre copii cu alergie alimentară la laptele de vacă sau la ou^(2,18).

Criterii diagnostice și investigații

Diagnosticul BRGE-AA la copii rămâne o provocare complexă. Anamneza detaliată și examinarea fizică reprezintă etape fundamentale în evaluarea unui copil cu simptome de RGE. Istoricul alimentar trebuie investigat riguros, pentru a identifica eventuale episoade de supraalimentare, obiceiuri alimentare necorespunzătoare sau factori declanșatori specifici care pot contribui la manifestările clinice ale refluxului. De asemenea, anamneza poate aduce informații valoroase referitoare la afecțiuni care predispun copilul la BRGE sau despre prezența unui istoric de boli atopice. Examinarea fizică ar trebui să includă evaluarea parametrilor de creștere, cu scopul de a depista semne de eșec al dezvoltării, care necesită investigații suplimentare înainte de a considera BRGE ca fiind cauza primară a simptomatologiei⁽³⁾. Deși investigațiile paraclinice și tehnicile imagistice pot fi utile pentru a exclude alte afecțiuni (tabelul 2), în prezent nu există un „standard de aur” pentru diagnosticarea BRGE-AA la pacienții pediatrici. Abordarea diagnosticului diferă în funcție de vârsta copilului și de caracteristicile simptomatice specifice fiecărui caz (tabelul 1)^(2,24).

Algoritm diagnostic și management pentru sugarii cu simptome de BRGE

Monitorizarea pH-ului esofagian și impedanța multicanal intraluminală

Monitorizarea pH-ului esofagian și impedanța multicanal intraluminală sunt metode esențiale în diagnosticarea BRGE. pH-metria esofagiană este o procedură care monitorizează nivelul de aciditate esofagiană pe o perioadă de 24 de ore, permițând măsurarea frecvenței scăderilor pH-ului sub 4, a duratei acestora și a procentajului de timp din cele 24 de ore în care pH-ul rămâne sub 4, cunoscut ca indice de reflux⁽²⁵⁾. La sugari, un indice de reflux de peste 11% este considerat anormal, iar la copiii mai mari pragul este de 7%⁽²⁶⁾.

Impedanța multicanal intraluminală (IMI) furnizează informații esențiale despre modul în care gazele, lichidele și solidele se deplasează în esofag, detectând refluxul indiferent de valoarea pH-ului. Combinarea IMI cu pH-metria (pH-IMI) oferă o evaluare detaliată atât a episoadelor acide, cât și nonacide, dar și a comportamentului refluxului esofagian^(24,27).

Aceste tehnici sunt considerate utile pentru a diferenția între BRGE clasică și BRGE-AA, în special APLV, deși rezultatele studiilor sunt contradictorii⁽²⁾. Într-un studiu amplu realizat de Janiszewska și Czerwionka-Szaflarska, la un grup de copii cu vârste cuprinse între 1 și 16 ani, diagnosticați cu RGE acid prin pH-metrie esofagiană de 24 de ore, s-a constatat că 48% dintre aceștia prezentau o alergie alimentară IgE mediată⁽²⁸⁾. Cavataio et al.⁽²⁹⁾ au identificat o diferență semnificativă între pacienții cu RGE asociat cu APLV și cei fără alergie în ceea ce privește măsurarea pH-ului esofagian. Pacienții cu APLV au prezentat un model pH-metric caracteristic, denumit „pattern fazic”, în care pH-ul esofagian scade treptat între mese. Acest model nu a fost observat la pacienții fără APLV, sugerând o legătură specifică între RGE și APLV. De asemenea, s-a raportat o ameliorare semnificativă a simptomelor după adoptarea unei diete fără proteine din laptele de vacă, confirmând astfel asocierea dintre BRGE și AA. În studiul lui Nielsen et al.⁽³⁰⁾, pacienții cu BRGE asociată cu APLV au prezentat un indice de reflux semnificativ mai mare comparativ cu cei cu BRGE primară. Un aspect important subliniat în studiul realizat de Borrelli et al.⁽³¹⁾ este că monitorizarea pH-IMI a arătat la pacienții cu BRGE asociată cu APLV o creștere semnificativă a episoadelor de reflux slab acid și disritmie gastrică în timpul testelor de provocare orală cu lapte de vacă în comparaţie cu perioada de ingestie a formulelor de lapte pe bază de aminoacizi. Totuși, numărul total de episoade de reflux acid și slab alcalin nu a prezentat diferențe semnificative.

Endoscopie și biopsie

Dovezile actuale nu susțin utilizarea sistematică a endoscopiei digestive superioare (EDS), cu sau fără biopsie, în BRGE la copii. NASPGHAN și ESPGHAN nu recomandă utilizarea EDS în diagnosticarea BRGE la sugari și copii, cu excepția cazurilor selectate^(3,24,25).

Endoscopia digestivă superioară poate fi justificată în prezența unor simptome de alarmă (figura 1), pentru a exclude alte afecțiuni care pot imita BRGE, precum esofagita eozinofilică (EEo), ulcerele peptice sau complicațiile severe ale BRGE (stricturile esofagiene, esofagul Barrett). De asemenea, endoscopia poate fi utilă în evaluarea severității complicațiilor, cum ar fi stricturile sau ulcerațiile esofagiene^(3,24).

Esofagita eozinofilică este parte a grupului gastroenteropatiilor eozinofilice și afectează în principal copiii cu vârste cuprinse între 5 și 15 ani⁽³²⁾. Într-o cohortă de pacienți pediatrici cu EEo s-a înregistrat o sensibilizare la alergeni alimentari în 75% dintre cazuri și la alergeni de mediu în 79% dintre cazuri⁽³³⁾. Având în vedere similitudinea simptomelor, diferențierea dintre EEo și BRGE nu poate fi realizată exclusiv pe baza manifestărilor clinice, ceea ce face ca endoscopia și biopsia esofagiană să fie esențiale în cazurile în care se suspectează EEo⁽³⁴⁾. BRGE se caracterizează prin prezența a mai puțin de 15 eozi­nofile per câmp microscopic de înaltă putere (hpf), în timp ce diagnosticul de EEo necesită prezența a ≥15 eozinofile/hpf, împreună cu alte trăsături histologice specifice, precum inele esofagiene, exsudate, striuri longitudinale, edem sau esofag de calibru scăzut⁽³⁵⁾. Semeniuk și colaboratorii au descoperit într-unul dintre studiilor lor că la 46,8% dintre copiii cu BRGE-AA s-a observat prezența eozinofilelor într-o densitate de 7-15/hpf, sugerând un diagnostic de EEo borderline. Autorii sugerează că niveluri de 1-5/hpf sunt caracteristice pentru BRGE primară, în timp ce niveluri de 7-15/hpf pot indica BRGE-AA, subliniind astfel dificultatea de a diferenția între BRGE primară, secundară și EEo prin simpla analiză histopatologică^(11,36). Într-un număr limitat de cazuri, prezența granulelor extracelulare de eozinofile (incluzând peroxidaza eozinofilică, proteina bazică majoră și neurotoxina derivată din eozinofile) s-a dovedit a fi un indicator util pentru diferențierea histologică dintre EEo și BRGE⁽³⁵⁾. Conform datelor disponibile, testul terapeutic cu IPP nu mai reprezintă un criteriu suficient pentru excluderea EEo. Interpretarea corectă a rezultatelor endoscopiei și biopsiei trebuie să țină cont de eventualele terapii concomitente⁽³⁴⁾.

Testarea alergologică in vivo și in vitro

Sunt puține studii în literatura de specialitate care au investigat utilitatea testelor cutanate de tip prick, a măsurătorilor serice de IgE specifice și a testelor de tip patch în diagnosticarea BRGE-AA. Conform ghidului EAACI, testarea de IgE specifice sau testele prick cutanate nu sunt indicate decât în cazul în care pacienții prezintă simptome sugestive pentru o alergie IgE-mediată și/sau dermatită atopică^(2,37). Yukselen și colaboratorii au realizat un studiu care a evaluat asocierea dintre BRGE refractară (definită ca persistența simptomelor în ciuda tratamentului cu IPP timp de cel puțin opt săptămâni) și AA la 151 de copii, investigând rolul testelor alergologice în diagnostic. În studiul prezent, 35 de pacienți cu BRGE au avut rezultate pozitive la testele prick cutanate și/sau la testele pentru IgE specifice. Rezultatele testelor alergologice au arătat că 77,1% dintre copiii cu teste de provocare orală (TPO) la laptele de vacă/ou pozitive au avut teste cutanate prick pozitive pentru laptele de vacă sau ou. De asemenea, testele serice pentru IgE specifice au fost pozitive la 91,4% dintre copiii cu TPO pozitiv. În ceea ce privește testele cutanate de tip patch, acestea s-au dovedit utile în identificarea reacțiilor non-IgE mediate. Majoritatea testelor cutanate patch pozitive au fost identificate la cei cu TPO pozitiv, dar cu teste cutanate prick și/sau IgE specifice negative^(18,38). Aceasta sugerează că testele patch pot ajuta în identificarea reacțiilor non-IgE mediate la pacienții cu BRGE-AA, în special în absența unei sensibilizări IgE detectabile prin alte teste alergologice. În total, 18 pacienți au avut TPO pozitiv la laptele de vacă, în ciuda rezultatelor negative la testele prick, patch și IgE specifice, subliniind astfel importanța acestora pentru confirmarea alergiilor non-IgE mediate^(18,38).

Diete de eliminare

Stabilirea diagnosticului de BRGE-AA joacă un rol esențial în determinarea strategiei terapeutice adecvate. Confirmarea diagnosticului se bazează pe implementarea unei diete de eliminare, urmată de reintroducerea alimentului suspect. O dietă de eliminare a laptelui de vacă (sau a altor alergene alimentare suspectate) ar trebui urmată timp de cel puțin două săptămâni, dar poate fi necesară extinderea acesteia până la șase săptămâni pentru o rezoluție completă a simptomelor, urmată de reintroducerea laptelui în dietă⁽²⁾. Monitorizarea atentă a dietei și evaluarea rezultatelor sunt esențiale pentru confirmarea sau excluderea diagnosticului, prevenind astfel restricțiile alimentare nejustificate. Un studiu din 2020 privind diferențele dintre BRGE asociată cu APLV și BRGE non-APLV a constatat că pacienții cu APLV aflați pe o dietă de eliminare a laptelui au prezentat o îmbunătățire semnificativă a funcției peristaltice esofagiene și a integrității mucoasei, precum și o creștere a clearance-ului acid și a impedanței mucoasei esofagiene, comparativ cu subiecții din grupul de control⁽³⁹⁾. Dacă o dietă de eliminare corect gestionată nu conduce la ameliorarea simptomelor, este puțin probabil ca alergia alimentară la alimentele eliminate să fie cauza^(2,40). În cazul în care sugarul este alăptat exclusiv și se suspectează APLV ca fiind cauza simptomatologiei, mama va urma o dietă de eliminare a laptelui de vacă. Ulterior, reintroducerea laptelui de vacă în dieta mamei ar trebui realizată pentru a evalua reapariția simptomelor. Dacă simptomele reapar, laptele de vacă este un declanșator probabil, iar dieta de eliminare ar trebui reluată. Dacă simptomele nu se ameliorează, alte alimente declanșatoare, precum oul, soia sau grâul, pot fi luate în considerare, deși dovezile în acest sens sunt limitate⁽⁴¹⁾.

Reintroducerea alimentelor

Faza de eliminare trebuie urmată de o reintroducere planificată a alimentelor excluse. În acest context, ghidurile sugerează că reintroducerea laptelui după o perioadă de eliminare de 6-12 luni poate ajuta la evaluarea dobândirii toleranței imune^(42–44). Ghidurile iMAP propun reintroducerea laptelui după o perioadă de șase luni de eliminare sau în jurul vârstei de 1 an, folosind metoda milk ladder⁽⁴⁵⁾. Acestea implică expunerea treptată la cantități mici de forme mai puțin alergenice de lapte și poate fi efectuată în siguranță la domiciliu, dacă nu există un risc semnificativ de reacții alergice severe. Deși eficacitatea metodei milk ladder nu a fost evaluată formal în studii pentru pacienții cu BRGE-AA, aceasta este larg utilizată de profesioniștii din domeniul sănătății și recunoscută pentru potențialul său de a îmbunătăți calitatea vieții pacienților⁽²⁾.

În cazul unui istoric pozitiv (sau sugestiv) de AA IgE-mediată, cu sau fără un test cutanat prick pozitiv și/sau IgE specific, se recomandă efectuarea TPO sub supraveghere medicală într-un cadru spitalicesc⁽²⁾. Conform ghidurilor actuale, TPO sunt, de obicei, necesare pentru confirmarea diagnosticului de AA, monitorizarea acesteia sau pentru demonstrarea toleranței orale la un anumit aliment^{(19,40,44,46)}. Acest test complex implică administrarea orală a alergenului suspectat într-un mediu controlat și standardizat, necesitând resurse considerabile din partea sistemului medical (inclusiv prezența unui medic, personal de asistență medicală și acces la facilități spitalicești), precum și sprijinul familiei, având în vedere stresul și temerile legate de procedură⁽³⁸⁾.

Legătura dintre utilizarea IPP și dezvoltarea AA

Inhibitorii pompei de protoni (IPP) reprezintă un grup de compuși chimici a căror funcție primară este diminuarea secreției acide prin blocarea ireversibilă a sistemului enzimatic al pompei de protoni (H+/K+ ATPaza) de la nivelul celulelor parietale gastrice⁽⁴⁷⁾. În populația pediatrică, aceste medicamente sunt utilizate pe scară largă pentru tratamentul unor afecțiuni, cum ar fi BRGE, esofagita, pentru eradicarea infecției cu Helicobacter pylori, precum și pentru prevenirea gastritei asociate utilizării prelungite a corticosteroizilor și antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)^(47–49).

Expunerea la medicamente care reduc aciditatea gastrică, atât în perioada prenatală, cât și în copilărie, a fost asociată cu un risc crescut de dezvoltare a bolilor atopice, incluzând astmul, dermatita atopică, AA, rinita alergică și EEo^(48–50).Cel mai bine documentată asociere este între expunerea la IPP și astm. În 2009 s-a identificat pentru prima dată o legătură între utilizarea prenatală a IPP și ARH2 (antagoniști ai receptorilor H2/antihistaminice H2) și riscul crescut de astm în copilărie. Un studiu de cohortă a arătat că administrarea de IPP în primele șase luni de viață este asociată cu un risc crescut de afecțiuni atopice multiple, inclusiv astm, AA și rinită alergică. Deși există mai puține date privind riscul de AA IgE mediată, unele studii au indicat un risc de până la șase ori mai mare^(51–53).Mai mult, IPP sunt asociați cu un risc mai mare de AA comparativ cu antibioticele⁽⁵²⁾.De asemenea, riscul de AA asociat cu utilizarea IPP crește în funcție de doză și durata tratamentului. Copiii care au urmat tratamente mai lungi de 60 de zile au prezentat un risc cu 52% mai mare de AA⁽⁴⁷⁾.Mai mult, în cursul imunoterapiei orale se recomandă distanțarea administrării dozei de aliment și a IPP, deoarece s-a observat că pot acționa drept cofactor al unor reacții adverse, independent de doza de alergen⁽⁵⁴⁾.Într-un studiu condus atât la oameni, cât și pe șoareci, s-a observat că tratamentul cu antiulceroase timp de trei luni poate promova dezvoltarea sensibilizării primare la alune de pădure la copii⁽⁵⁵⁾.Un alt studiu caz-control a constatat un risc mai crescut de dezvoltare ulterioară a EEo la cei expuși la antisecretoare în timpul copilăriei⁽⁵¹⁾.

Au fost sugerate mai multe mecanisme ca potențială legătură cauzală între utilizarea IPP și dezvoltarea atopiei. Aceste posibile mecanisme includ sensibilizarea alergică, predominanța citokinelor de tip 2 (T2) și modificări ale microbiomului⁽⁵¹⁾.Mai precis, pe lângă efectele protectoare asupra mucoasei rezultate din creșterea pH-ului gastric, utilizarea IPP afectează activarea pepsinei, o enzimă dependentă de pH, responsabilă pentru digestia proteinelor. Secundar, se produc modificări și în digestia pancreatică, proces influențat în mod direct de aciditatea chimului gastric. Drept consecință, persistă epitopi alergenici suficient de mari pentru a declanșa sensibilizarea prin intermediul mucoasei intestinale, conducând la producție de IgE specifice față de antigenele orale, precum proteine nutriționale sau medicamente, inclusiv IPP⁽⁵⁶⁾.

Există dovezi importante, în urma studiilor la oameni și pe animale, că un microbiom divers joacă un rol central în dezvoltarea unui sistem imunitar sănătos. Flora intestinală normală modulează răspunsurile imune înnăscute și contribuie la creșterea populațiilor de celule T reglatoare, probabil prin producerea de acizi grași cu lanț scurt^(52,56).IPP alterează microbiomul intestinal și respirator, disbioză care generează un răspuns imun predominant de tip Th2, însoțit de manifestări de tip alergic⁽⁵⁶⁾. Aceste modificări dăunătoare pot avea efecte de durată când expunerea apare în timpul perioadei dezvoltării sistemului imunitar⁽⁵¹⁾.De aceea, este necesară evaluarea riscurilor și beneficiilor acestor terapii, mai ales în timpul sarcinii și copilăriei, alături de utilizarea acestora numai când starea clinică o impune (BRGE, sângerare gastrointestinală)^(51,57).

Managementul BRGE-AA

Managementul conservator

Educarea părinților, a familiei, îndrumarea și susținerea acestora reprezintă elemente importante în gestionarea RGE. Procedurile nefarmacologice includ modificarea stilului de viață, modificarea alimentației și strategii de poziționare a sugarului⁽¹⁾.

La copii, ajustările stilului de viață implică o evaluare atentă a nutriției, a modalităților de hrănire și a cantității de alimente ingerate. Sugarii hrăniți cu formule de lapte pot beneficia de utilizarea formulelor îngroșate sau antireflux, acolo unde sunt disponibile, pentru a reduce frecvența regurgitării și a episoadelor de vomă. Reducerea volumului alimentelor ingerat la fiecare masă poate, de asemenea, să aducă beneficii suplimentare. Aceste modificări dietetice ar trebui menținute pe o perioadă de cel puțin două săptămâni, pentru a observa o îmbunătățire semnificativă a simptomelor, înainte de a recurge la alte metode terapeutice^(1,3).Menținerea sugarului într-o poziție verticală în timpul și după mese poate reduce simptomele de reflux. Poziționarea în pronație (pe burtă) a demonstrat, în unele studii, o reducere a refluxului comparativ cu poziționarea în supinație (pe spate), însă aceasta trebuie aplicată cu precauție, având în vedere riscul de sindrom de moarte subită a sugarului⁽¹⁾. Două studii de impedanță realizate la sugari prematuri au arătat că refluxul postprandial era mai pronunțat în poziția pe partea dreaptă decât în poziția pe partea stângă. Pe baza acestor constatări, s-a recomandat ca sugarii să fie poziționați pe partea dreaptă în prima oră după hrănire pentru a favoriza golirea gastrică, iar ulterior să fie așezați pe partea stângă pentru a reduce refluxul^(58,59). Poziționarea în semisupinație, comună la scaunele auto pentru copii, poate exacerba simptomele refluxului, în timp ce menținerea copilului într-o poziție verticală s-a dovedit a fi eficientă în reducerea acestuia. La adolescenții cu simptome de pirozis, modificarea stilului de viață include modificarea dietei, evitarea consumului de alcool, cafea sau mâncare picantă, scăderea în greutate, renunțarea la fumat, îmbunătățirea sau schimbarea poziției de somn, evitarea meselor târzii, cu mai puțin de trei ore înainte de culcare. Unele studii au demonstrat că poziționarea capului mai sus decât restul corpului ajută la reducerea numărului de episoade și scăderea duratei de reflux în timpul nopții. Poziționarea în decubit lateral stâng este preferată⁽¹⁾.

Managementul dietetic

Dieta de eliminare ar trebui luată în considerare doar pentru copiii cu BRGE care nu au răspuns la opțiunile conservatoare, precum utilizarea agenților de îngroșare și evitarea supraalimentării⁽⁶⁰⁾. Ghidurile sugerează o perioadă de două-patru săptămâni pentru evitarea laptelui de vacă în BRGE. Deși în majoritatea cazurilor se observă o îmbunătățire a simptomelor după patru săptămâni, este posibil ca rezoluția completă a simptomelor să dureze mai mult și să nu apară la toți pacienții^(3,42,44).

În situația în care laptele matern nu este disponibil sau este insuficient, mai multe ghiduri de specialitate recomandă utilizarea formulelor specializate. Aceste formule trebuie să fie testate riguros, respectând standardele de hipoalergenicitate și asigurând o creștere optimă a sugarului^(46,61,62). Deși termenul „formulă hipoalergenică” este frecvent utilizat, există o lipsă de claritate în privința folosirii sale corecte. Conform definițiilor propuse de Academia Americană de Pediatrie (AAP) și Academia Europeană de Alergologie și Imunologie Clinică (EAACI), o formulă este considerată hipoalergenică doar dacă este tolerată de cel puțin 90% dintre sugarii cu alergie confirmată la PLV, diagnosticată printr-un test de provocare orală de tip dublu-orb, placebo controlat, cu un nivel de încredere de 95%. În consecință, termenul „hipoalergenic” se aplică exclusiv produselor destinate managementului APLV care îndeplinesc aceste criterii stricte^(8,63). Există trei tipuri principale de formule de substituție pentru sugarii cu APLV: formule extensiv hidrolizate (FEH), bazate pe proteine din zer sau cazeină; formule pe bază de aminoacizi (FAA); și formule nonlactate, bazate pe proteine din soia sau orez hidrolizat.

Majoritatea ghidurilor recomandă utilizarea FEH ca primă linie de tratament pentru gestionarea BRGE asociată cu APLV^{(46,61,62,64–67)}. Acestea conțin PLV care sunt fragmentate în peptide mici, reducându-se astfel riscul de reacții alergice. În situațiile în care creșterea copilului este afectată sau când există alergii multiple sau implicarea mai multor sisteme de organe, se recomandă utilizarea FAA care sunt complet lipsite de proteine intacte și asigură o toleranță maximă⁽⁶⁸⁾.

Formulele din izolat proteic de soia nu conțin proteine din laptele de vacă sau lactoză. Acestea conțin însă fitat, aluminiu și izoflavone fitoestrogenice, componente care nu se regăsesc în formulele pe bază de lapte. Ghidurile actuale nu recomandă utilizarea formulelor pe bază de soia la sugarii cu AA sub vârsta de 6 luni, din cauza prevalenței ridicate a coalergiei la soia și a riscului potențial de expunere timpurie la fitoestrogeni^(42,61,62).După vârsta de 6 luni, formulele pe bază de soia pot fi luate în considerare, principalele indicații definite de AAP și ESPGHAN fiind: intoleranța severă la lactoză, galactozemia și necesitatea, din diverse motive, de a evita alimentele de origine animală^(69,70).

Terapie farmacologică

a. Terapia antisecretorie

Ghidul ESPGHAN/NASPGHAN recomandă terapia antisecretorie în caz de eșec al managementului prin dietă. Prima linie de tratament farmacologic la sugarii și copiii cu esofagită erozivă asociată BRGE este reprezentată de IPP, iar a doua linie, de ARH2. La populația pediatrică nu există suficiente dovezi pentru a susține o eficacitate superioară fie a IPP, fie a ARH2, recomandarea fiind extrapolată din studiile la adult^(3,71).

La sugar, terapia antisecretorie nu s-a dovedit eficace în ameliorarea plânsului, a iritabilității sau a regurgitării vizibile însă ameliorează simptome tipice precum senzația de arsură retrosternală sau durerea epigastrică la copilul mai mare⁽³⁾.

Durata tratamentului este de patru-opt săptămâni. În caz de esofagită erozivă sau esofagită microscopică, dozajul optim pentru IPP este de 1-1,7 mg/kgc/zi^(72–74).Alternativ, doza uzuală de famotidină este de 1 mg/kgc/zi. Se preferă minimizarea, pe cât posibil, atât a duratei de administrare, cât și a dozelor de IPP. Principalele preocupări legate de siguranța acestora pe termen lung, în special la sugari, se referă la afectarea biodisponibilității fierului, calciului și fosforului, afectarea microbiomului (prin modificările de pH), precum și a digestiei proteinelor, dar și reacții alergice⁽²⁾. În plus, câteva studii caz-control sugerează efectul predispozant pentru infecții de tract gastrointestinal, respirator și urinar cauzate de IPP și/sau ARH2, prin pierderea efectului antibacterian al secreției acide^(75–77).

În cazul implicării alergiilor alimentare, dacă dieta de eliminare nu oferă rezultate satisfăcătoare, tratamentul farmacologic poate fi utilizat în paralel cu aceasta. La sugarii cu BRGE-AA nu există suficiente dovezi pentru utilizarea IPP. La această grupă de vârstă, administrarea IPP ar trebui rezervată pentru cazurile cu dovezi clare de reflux acid patologic și/sau esofagită⁽²⁾. Nonrespondenții la managementul dietetic și farmacologic trebuie evaluați pentru diagnosticul alternativ de EEo, patologie asociată frecvent cu alergiile alimentare⁽³⁴⁾.

b. Terapii adjuvante

Prokinetice

Metoclopramid și domperidonă

Metoclopramidul și domperidona produc creșterea tonusului sfincterului esofagian inferior, a peristalticii esofagiene și a golirii gastrice. Cu toate acestea, s-a dovedit că nu influențează episoadele de relaxare tranzitorie a sfincterului esofagian inferior, eficacitatea lor în BRGE fiind incertă⁽⁷⁸⁾.Ghidul ESPGHAN nu susține utilizarea acestora în BRGE la sugari sau copii, existând risc de reacții adverse severe⁽³⁾. Principalul efect advers al metoclopramidului este reprezentat de manifestări extrapiramidale (spasme musculare, diskinezie tardivă) și, mai rar, aritmii sau detresă respiratorie⁽⁷⁹⁾. Domperidona poate cauza prelungirea intervalului QTc, cu iminență de moarte subită cardiacă, dar și manifestări extrapiramidale. Utilizarea acesteia la copiii și adolescenții cu greutate sub 35 kilograme este limitată de necesitatea unei forme farmaceutice lichide, cu dozare precisă⁽⁸⁰⁾.

Alte prokinetice – baclofen și eritromicină

Alte prokinetice, precum baclofenul și eritromicina, reprezintă alternative terapeutice de ultimă linie, însă din cauza studiilor insuficiente și a reacțiilor adverse raportate, utilizarea acestora este limitată^(2,3,81).

Antiacide și alginați

Aceste medicamente, prin conținutul lor (bicarbonat de sodiu/potasiu sau săruri de aluminiu/magneziu/calciu) neutralizează secreția acidă. La sugari nu există dovezi clare privind beneficiile alginaților, însă se recomandă evitarea produselor cu conținut de aluminiu, din cauza posibilității creșterii concentrației plasmatice a acestuia⁽⁸²⁾.La copii și adolescenţi, pot fi luate în considerare curele scurte pentru ameliorarea pirozisului sau a dispepsiei⁽²⁾.

c. Tratament chirurgical

Tratamentul chirurgical în BRGE este următoarea linie terapeutică în cazul eșecului managementului prin dietă și al celui farmacologic, precum și o modalitate de abordare a BRGE complicate⁽³⁾.

Fundoplicatura constă în manșonarea completă (procedura Nissen) sau parțială (procedura Toupet) a fundului gastric în jurul segmentului inferior al esofagului, fiind eficace în creșterea tonusului SEI și în rărirea episoadelor de relaxare tranzitorie a acestuia. Fundoplicatura Nissen laparoscopică reprezintă standardul de aur în tratamentul chirurgical al BRGE severe⁽⁸³⁾.Fundoplicatura este indicată la sugari și copii cu BRGE în cazuri specifice, cum ar fi: prezența complicațiilor grave și amenințătoare de viață, precum insuficiența cardiorespiratorie, eșecul tratamentului nonchirurgical, simptome refractare, în ciuda excluderii altor diagnostice diferențiale, și în prezența comorbidităților care cresc riscul de complicații asociate BRGE (cum ar fi handicapul neurologic sau fibroza chistică). De asemenea, este indicată atunci când este necesar un tratament farmacologic permanent pentru a controla simptomele BRGE. Diagnosticul dovedit de BRGE cronică, recidivantă este obligatoriu⁽³⁾.

Alternativele chirurgicale includ deconectarea esofagogastrică totală (procedura Bianchi)^(3,84), gavajul trans­piloric sau jejunal pentru BRGE refractară^(85,86) ori ablația prin radiofrecvență, nerecomandată în practica pediatrică din cauza lipsei de dovezi privind eficacitatea⁽³⁾.

Evoluție și monitorizare

Pe parcursul tratamentului se recomandă evaluarea periodică a simptomelor pacientului. Eficacitatea acestuia trebuie verificată după patru-opt săptămâni, iar oprirea poate fi încercată dacă simptomele s-au ameliorat. În caz de persistență a simptomelor, se va reevalua complianța la tratament și se vor lua în considerare investigații suplimentare pentru a exclude alte posibile cauze. O evaluare continuă a parametrilor de creștere, cum ar fi greutatea, înălțimea și etapele de dezvoltare, este deosebit de importantă pentru a asigura o dezvoltare armonioasă a copilului⁽³⁾.Monitorizarea nutrițională a copiilor cu APLV este esențială pentru a preveni sau corecta eventualele carențe, având în vedere că laptele de vacă este o sursă importantă de proteine, grăsimi și micronutrienți precum calciul, zincul, riboflavina, magneziul, fosforul, vitamina B12 și vitamina D. Nutriționistul joacă un rol crucial în acest proces, asigurând monitorizarea atentă a statusului nutrițional și implementarea unor intervenții dietetice personalizate, menite să sprijine creșterea și dezvoltarea optimă a copiilor cu APLV^(87–89).

Evoluția naturală a refluxului gastroesofagian este spre remiterea simptomelor, odată cu avansarea în vârstă (12-24 de luni) și cu obținerea maturității tractului gastrointestinal. În cazul BRGE asociate alergiei alimentare, trei studii au observat că evoluția poate avansa către esofagită, dar niciun copil evaluat nu a dezvoltat esofag Barrett la controale ulterioare pe o perioadă de 12 luni până la 5 ani^(90–92). Într-un alt studiu din Regatul Unit, realizat de Ruigomez, din 1242 de copii diagnosticați cu BRGE, doar 40 au avut rezultat pozitiv pentru esofagită la endoscopie⁽⁹²⁾.

Există factori predispozanți care pot conduce la cronicizarea BRGE, inclusiv afecțiunile neurologice, obezitatea, fibroza chistică, hernia hiatală și atrezia esofagiană operată. În aceste cazuri, simptomele pot persista pe termen lung și necesită gestionare continuă⁽¹⁾.

Concluzii

BRGE-AA reprezintă o provocare complexă în practica pediatrică. Diferențierea dintre RGE fiziologic și BRGE patologică este adesea dificilă, din cauza variabilității simptomatologiei și a caracterului nespecific al simptomelor, cu precădere la sugari. Asocierea frecventă dintre BRGE și AA, în special APLV, complică suplimentar procesul de diagnostic, subliniind necesitatea unei abordări multidisciplinare. Managementul BRGE-AAa presupune o combinație de intervenții conservatoare, modificări dietetice și, în unele cazuri, terapie farmacologică. Dietele de eliminare reprezintă un element central în identificarea alergenilor responsabili și contribuie semnificativ la ameliorarea simptomelor la copiii afectați. Administrarea terapiei farmacologice trebuie efectuată cu prudență, iar evaluarea riscurilor și beneficiilor trebuie realizată individualizat pentru fiecare pacient.

În concluzie, gestionarea BRGE-AA necesită o abordare personalizată, care include intervenții dietetice și farmacologice bine structurate, iar educația părinților și a familiilor reprezintă un element-cheie pentru succesul pe termen lung al tratamentului.   

Autor corespondent: Elena-Camelia Berghea, e-mail: bcamelia@gmail.com

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.