Reacțiile de hipersensibilitate la corticosteroizi – diagnostic și management

Introducere

Corticosteroizii reglează procese fundamentale ale corpului uman și controlează funcții celulare precum metabolismul celular, creșterea, diferențierea și apoptoza. Datorită efectelor lor puternic imunosupresoare, antiinflamatorii și antialergice asupra celulelor imune, țesuturilor și organelor, aceștia îmbunătățesc semnificativ calitatea vieții multor pacienți care suferă de afecțiuni cauzate de un sistem imunitar dereglat⁽¹⁾.

Deşi corticosteroizii sunt frecvent utilizați pentru efectele lor antiinflamatorii și imunomodulatoare⁽²⁾, aceștia pot declanșa reacții de hipersensibilitate atât imediate, cât și tardive⁽³⁾. Cu toate că incidența acestor reacții este estimată la 0,5%-5%, există o subestimare a frecvenței datorată recunoașterii insuficiente de către personalul medical. Ca urmare a utilizării pe scară largă a corticosteroizilor, chiar și reacțiile de hipersensibilitate alergică rare sunt importante din punct de vedere clinic, motiv pentru care medicii (atât medicii de familie, cât și specialiștii în alergologie și dermatologie) ar trebui să fie conștienți de astfel de reacții. În plus, interpretarea testelor diagnostice este dificilă din cauza efectului antiinflamator al corticosteroizilor⁽⁴⁾.

Hipersensibilitatea la corticosteroizi

Medicamentele sunt xenobiotice care interacționează cu diferite sisteme de activare celulară pentru a-și exercita efectele terapeutice. Efectele secundare ale medicamentelor sunt grupate în două categorii: cele care sunt previzibile, frecvente și asociate cu efectul farmacologic al medicamentului (reacții de tip A) și cele care sunt imprevizibile, rare și, de obicei, nelegate de efectul farmacologic al medicamentului (reacții de tip B).

Acestea din urmă includ hipersensibilitatea alergică (HSA) și hipersensibilitatea nonalergică (HSNA). Aceste reacții sunt uneori dificil de diferențiat și implică mecanisme distincte. Totuși, această distincție este esențială, deoarece HSA, deși rară, poate pune în pericol viața pacientului, în timp ce HSNA, mult mai frecventă și uneori severă, doar în cazuri excepționale reprezintă un risc vital pentru pacient⁽⁵⁾.

Hipersensibilitățile alergice

Aceste reacții sunt cauzate de efectori ai imunității specifice, precum anticorpii și/sau limfocitele T (LT). Ele necesită o sensibilizare prealabilă la medicament, ceea ce conduce la dezvoltarea unui răspuns imun adaptativ, cu producerea de anticorpi (IgE sau IgG) ori de LT (CD4+ sau CD8+) orientați împotriva medicamentului.

Conform clasificării lui Gell și Coombs, pot fi observate patru tipuri de reacții imunologice: tipul I – reacții de hipersensibilitate imediată (HSI), mediate de IgE; tipul II și tipul III – reacții citotoxice și reacții prin complexe imune, mediate de IgG sau IgM; tipul IV – reacții de hipersensibilitate tardivă (HST), mediate de LT CD4+ sau CD8+.

Pe baza diversității clinice, imunohistochimice și funcționale a anumitor alergii medicamentoase, reacțiile de tip IV au fost ulterior subdivizate de Posadas și Pichler în patru subtipuri (IVa-IVd). Această clasificare se bazează pe diferențele dintre limfocitele T în ceea ce privește tipul de citokine produse, determinând reacții imunitare de apărare distincte⁽⁵⁾.

Hipersensibilitățile nonalergice

Aceste reacții, mult mai frecvente, sunt denumite și intoleranță medicamentoasă.Spre deosebire de reacțiile de hipersensibilitate alergică (HSA), hipersensibilitățile nonalergice (HSNA) nu implică un răspuns imun specific.

Ele rezultă din activarea sistemului imunitar înnăscut (mastocite/bazofile, complement) și nu implică anticorpi specificisaulimfocite T (LT). Astfel, reacțiile de HSNA pot apărea chiar de la prima administrare a medicamentului, fără a necesita o fază prealabilă de sensibilizare. În aceste cazuri, testele cutanate și biologice sunt întotdeauna negative⁽⁵⁾.

Calea de sensibilizare

Există numeroase căi de sensibilizare la corticosteroizi, având în vedere diversitatea mare a modalităților de administrare. Atât tratamentele locale, cât și cele sistemice pot duce la sensibilizare și pot declanșa un răspuns imun specific. Este important să se facă o distincție clară între reacțiile secundare administrării topice sau sistemice a unui corticosteroid și calea de sensibilizare, deoarece acestea nu sunt neapărat corelate.

În cazul unei reacții la un medicament administrat sistemic, pacientul ar fi putut fi sensibilizat anterior la același corticosteroid (sau la o moleculă chimic înrudită) utilizat topic și invers. Cea mai frecventă cale de sensibilizare este cea cutanată. Alte căi de administrare, cum ar fi cele locoregionale, respiratorii (inhalatorie nazală și orală), digestivă, intraarticulară și altele, sunt mai rar implicate.

Reacțiile și sensibilizările secundare administrării sistemice a corticosteroizilor sunt mult mai rare. Dintre acestea, calea intravenoasă este cel mai frecvent incriminată⁽⁵⁾.

Clasificarea glucocorticoizilor

Pe baza structurilor moleculare tridimensionale ale corticosteroizilor, s-au identificat patru mari grupuri cu similitudini alergenice în interiorul fiecăruia. Aceste asemănări explică apariția alergiilor încrucișate, iar clasificarea pe grupuri ajută la estimarea riscului de hipersensibilitate tardivă în cadrul fiecărui grup. Deși această clasificare structurală nu este relevantă pentru alergiile imediate, ea oferă o perspectivă clară asupra diferitelor molecule⁽⁶⁾.

Grupul A

Moleculele din grupul A includ steroizii din familia hidrocortizonului. Acestea sunt compuși fără substituții majore pe ciclul D (figura 1), fără grup metil în poziția C16 și fără lanț lateral în poziția C17 (figura 2). Din acest grup fac parte și molecule care conțin esteri labili în poziția C21, cum ar fi pivalatul de tixocortol, care este, de altfel, markerul alergiei pentru grupul A, utilizat pentru detectarea sensibilizării la acest grup⁽⁶⁾.

Grupul B

Acesta include compuși care prezintă o funcție diol sau acetonidă în pozițiile C16 și C17, uneori având un lanț lateral în poziția C21 (figura 3), cum este acetonida de triamcinolonă. Budesonida, care aparține acestui grup, este un caz particular, deoarece este formată dintr-un amestec de doi diastereoizomeri, R și S, care diferă prin orientarea unui lanț alchil pe funcția acetal. Dispunerea acestui lanț permite budesonidei să „mimeze” atât structura moleculelor din grupul B, cât și pe cea a grupului D. Astfel, budesonida este un marker dublu de alergie pentru grupurile B și D⁽⁶⁾.

Grupul C

Acest grup este puțin cunoscut, deoarece conține molecule pentru care este dificil să se identifice caracteristici structurale clare. Printre corticosteroizii din acest grup se numără betametazona și dexametazona, care sunt rareori implicate ca alergeni în reacțiile întârziate. Moleculele din acest grup prezintă o substituție metil în poziția C16 și nu au un lanț lateral în C17⁽⁶⁾.

Grupul D

Moleculele din grupul D se caracterizează prin prezența unei funcții ester în poziția C17 (figura 4). Acest grup este subdivizat în subgrupurile D1 și D2. Această subdivizare se referă la prezența unei funcții metil în poziția C16, funcție care ar putea influența metabolismul acestor molecule. Astfel, esterii din grupul D1, care au un grup metil în C16, sunt foarte rezistenți la hidroliză și păstrează de obicei funcția ester în C17. Esterii din grupul D2, care sunt mai ușor hidrolizabili, pot, în cazul unor pacienți, să se transforme în steroizi din grupul A prin hidroliza totală a lanțului prezent în C17. Markerul de alergie pentru acest grup este butiratul de hidrocortizon-17 (și budesonida)⁽⁶⁾.

Reactivitate încrucișată

Este de reținut faptul că reactivitatea încrucișată de clasă (pentru reacțiile de hipersensibilitate alergică) a fost raportată în principal la pacienții cu reacții de hipersensibilitate întârziată la corticosteroizi, în timp ce o astfel de reactivitate încrucișată la pacienții cu reacții imediate nu este încă stabilită⁽⁷⁾.

Analogii structurale stabilite în grupurile A, B și D permit explicarea motivului pentru care moleculele din același grup pot provoca reacții de alergie încrucișată. Reacțiile încrucișate între grupuri sunt mai rare și s-ar putea explica prin metabolismul cutanat al acestor molecule. Mai multe exemple susțin această ipoteză: astfel, butiratul de hidrocortizon-17 din grupul D2 poate fi transformat în 21-butirat, iar apoi în hidrocortizon (grupul A). În mod similar, aceponatul de metilprednisolon din grupul D2 este transformat în metilprednisolon din grupul A, susținând astfel ideea că corticosteroizii din grupurile A și D2 interacționează între ei. Doar forma S a budesonidului are potențialul de a reacționa cu esteri din grupul D2. În final, reacțiile încrucișate cu moleculele din grupul D1 sunt mai rare, deoarece prezența grupului metil în C16 conferă acestor molecule o rezistență mai mare la hidroliză și o păstrare a funcției ester în C17, spre deosebire de moleculele din grupul D2. Teoretic, nu există reacții încrucișate între grupul C și celelalte grupuri. Măsurile de evitare trebuie să vizeze corticosteroizii din același grup alergenic cu cel care a determinat un test pozitiv⁽⁶⁾.

Manifestări clinice

Reacțiile imediate includ urticarie, angioedem, bronhospasm, anafilaxie și șoc anafilactic. Aceste manifestări se încadrează în tabloul clasic al unei reacții anafilactice, fără particularități specifice⁽⁵⁾. Pe de altă parte, reacțiile tardive se pot manifesta sub forma unei dermatite de contact, caracterizată prin eritem, edem și extinderea centrifugă a leziunii, cu vindecare centrală. Aplicarea dermocorticoizilor poate duce la o agravare paradoxală a eczemei, iar în unele cazuri se poate observa eczematizarea unei dermatoze cronice sau reactivarea unei eczeme după administrarea sistemică de corticosteroizi⁽⁸⁾.

Tratamentul reacțiilor imediate

Tratamentul reacțiilor alergice imediate la cortico­steroizi se bazează pe administrarea de fluide intravenoase, adrenalină și antihistaminice. Când este indicat, trebuie administrat și oxigen. Expunerea la corticosteroidul responsabil (identificat pe baza istoricului clinic, a testelor cutanate sau a testului de provocare progresivă) trebuie evitată. Pentru tratamentele viitoare, trebuie utilizate alternative sigure de corticosteroizi.

Așa cum s-a discutat anterior, reactivitatea încrucișată dintre diferite clase de corticosteroizi (sau în aceeași clasă) în cazul reacțiilor de hipersensibilitate imediată nu este stabilită. Prin urmare, siguranța agentului alternativ trebuie confirmată prin teste cutanate negative și un test de provocare negativ. Corticosteroizi precum betametazona sau dexametazona, care s-au dovedit a fi mai puțin alergenici, pot fi considerați drept alternative (după efectuarea testelor cutanate și a testului de provocare)⁽⁹⁾.

Stabilirea diagnosticului

Diagnosticul unei alergii la corticosteroizi este dificil din cauza unui tablou clinic nespecific și adesea lipsit de manifestări evidente. Semnele clinice sunt, de cele mai multe ori, extrem de discrete sau prezintă o cronologie atipică. Efectul antiinflamator al corticosteroidului modifică semnificativ aspectul clinic al leziunilor⁽¹⁰⁾.

Pentru stabilirea diagnosticului, este esențială o anamneză detaliată, utilizând fișa ENDA. Testele cutanate sunt utilizate pentru identificarea reacțiilor imediate și tardive. Testul prick implică testarea glucocorticoidului injectabil responsabil, alături de alți corticosteroizi și excipienți precum carboximetilceluloza și polietilenglicolul. Testul intradermic poate fi folosit pentru glucocorticoizi injectabili și excipienți, însă nu este standardizat și are sensibilitate și specificitate variabile. În cazul reacțiilor tardive, se utilizează testele patch sau intradermice, cu citire la 48, 72, 96 de ore și tardiv, la 7-10 zile. Interpretarea acestora poate fi dificilă din cauza efectului antiinflamator al corticosteroizilor. În anul 2000 au fost introduși în bateria standard europeană doi corticosteroizi, mai exact budesonida și pivalatul de tixocortol. Împreună, acești doi markeri detectează aproape 90% dintre pacienții alergici (procentaj care depinde, desigur, de numărul de molecule testate în cadrul bilanțului alergologic)⁽¹¹⁾.

Datorită activității antiinflamatorii a corticosteroizilor, există o relație invers proporțională între concentrația utilizată în test și rata răspunsurilor pozitive, în special la pacienții slab sensibilizați. O concentrație prea mică poate conduce la un test fals negativ, cu excepția cazului în care este aplicată pe pielea afectată de eczemă. Atunci când concentrația este prea mare, efectul antiinflamator predomină, ceea ce poate, de asemenea, conduce la un test fals negativ. În plus, există riscul de sensibilizare indusă de testele cutanate⁽¹²⁾.

Efectul antiinflamator explică fenomenul denumit „efect de margine” (indurație şi eritem dispuse în inel în jurul locului de aplicare a testului patch, cu absența reacției în centru), care apare în principal în timpul citirilor precoce ale testelor. Acest fenomen se explică prin concentrația mai mare de alergen în centrul plasturelui, responsabilă de un efect antiinflamator mai puternic. La periferie, concentrația alergenului fiind mai mică, efectul antiinflamator este mai puțin pronunțat. Astfel, testul pozitiv este de tip inelar sau semiinelar. Acest fenomen tinde să dispară la citirile mai târzii, locul testului patch devenind complet eczematiform⁽¹²⁾.

Alte probleme frecvent întâlnite în timpul testelor cutanate pentru corticosteroizi includ vasoconstricția locală inițială, care determină albirea leziunii (risc de rezultate fals negative), urmată, într-o a doua etapă, de vasodilatație masivă, însoțită de un eritem pronunțat (risc de rezultate fals pozitive)⁽¹³⁾.

Testul de provocare rămâne metoda de referință pentru confirmarea diagnosticului, în special când testele cutanate sunt negative. Se preferă utilizarea corticosteroidului implicat în reacția clinică, respectând structura moleculară, sărurile și excipienții⁽¹³⁾.

Caz clinic

Un pacient în vârstă de 68 de ani s-a prezentat la Spitalul Clinic Universitar din Montpellier „Arnaud de Villeneuve” pentru evaluare alergologică de specialitate. Acesta prezintă antecedente de hipertensiune arterială și disfuncție tiroidiană, fiind tratat cu levotiroxină și metoprolol. Istoricul său medical relevă multiple episoade alergice manifestate printr-o erupție maculopapuloasă pruriginoasă generalizată, apărută la două zile după administrarea de cortizon și remiterea simptomelor în 3-4 zile sub tratament cu antihistaminice H1. Unul dintre episoade a fost asociat cu administrarea concomitentă de cortizon, oxicodonă (Oxycontin® și Oxynormoro®) și Acupan®, conducând la reacții similare. Astfel, în cazul acestui pacient, ne gândim la o reacție de tip tardiv.

Testarea alergologică a inclus un test de provocare orală la prednisolon (Solupred®), care s-a dovedit pozitiv. Testul de provocare orală la oxicodonă a fost negativ. Ulterior s-au efectuat testele cutanate intradermice pentru o baterie de corticosteroizi, evidențiind rezultate pozitive pentru metilprednisolon succinat (Solu-medrol®), acetonidă de triamcinolonă (Kenacort®) și betametazonă, în timp ce dexametazona și prednisolonul (Hidrocortancyl®) au provocat doar eritem, iar testul la hemisuccinatul de hidrocortizon (HHC) a fost negativ (figura 5 și figura 6).

Pentru a identifica o alternativă terapeutică sigură, s-a efectuat un test de provocare pe etape cu HHC, începând cu administrarea intraspitalicească de 30%, urmată de 100% la domiciliu, rezultatul fiind negativ, ceea ce confirmă o bună toleranță a acestui corticosteroid.

Concluzii

Reacțiile de hipersensibilitate la corticosteroizi pot fi atât imediate, cât și tardive, cele din urmă având o frecvență mai ridicată. Principalul mod de sensibilizare este cel cutanat, iar alergiile pot fi cauzate atât de molecula corticosteroidului, cât și de excipienți (CMC, PEG). Explorarea alergologică este esențială pentru stabilirea diagnosticului și pentru identificarea unor alternative terapeutice sigure. Totodată, efectul antiinflamator al corticosteroizilor poate masca semnele clinice ale alergiei, ceea ce îngreunează interpretarea testelor cutanate. Managementul pacienților cu hipersensibilitate la corticosteroizi trebuie realizat cu precauție, bazându-se pe un bilanț alergologic detaliat și pe testări specifice pentru evitarea riscurilor severe.

Autor corespondent: Anca-Daniela Cotuna-Coste, e-mail: anca.cotuna-coste@umft.ro

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.