Actualități în dermatita atopică – aspecte genetice

Introducere

Dermatita atopică (DA) reprezintă o afecțiune cutanată inflamatorie cronică recidivantă, având ca element clinic definitoriu pruritul intens ce însoțește leziunile papulo-veziculoase. Simptomatologia acestei afecțiuni este extrem de eterogenă, morfologia, distribuția și evoluția leziunilor eczematoase variind cu vârsta și etnia^(1,2). Prevalența în țările dezvoltate este de 13% la copii și 5% la adulți^(3,4).

Dermatita atopică debutează frecvent în primul an de viață (50% în primele șase luni), majoritatea cazurilor prezentând remisiune spontană înainte de adolescență. Totuși, afecțiunea persistă uneori până la vârsta de adult și poate fi debilitantă. De asemenea, s-a înregistrat o creștere din ce în ce mai mare a numărului de pacienți cu debut tardiv al DA^(5,6).

Majoritatea pacienților (80%) au un nivel crescut al IgE totale și sensibilizări la multiple alergene, tegumentul acestora fiind în mod frecvent colonizat cu Staphylococcus aureus, aspect relevant în patogenia DA^(5,7).

Dermatita atopică este asociată atât cu comorbidități atopice (rinită alergică, astm și alergii alimentare), cât și nonatopice (boli inflamatorii, afecțiuni din sfera psihologică)^(2,8,9). În cazul comorbidităților atopice, asocierea se dovedește a fi semnificativă, iar studiile familiale și genetice sugerează o susceptibilitate genetică comună^(10,11). Legăturile între DA și comorbiditățile nonatopice nu sunt complet definite, însă se consideră că implică mecanisme complexe, inclusiv susceptibilități genetice comune și interacțiuni cu factori de mediu, inflamație sistemică, medicație și stil de viață⁽⁸⁾.

Considerată o afecțiune complexă din punct de vedere genetic, etiopatogenia DA implică multiple interacțiuni între factori genetici, biologici și de mediu, ceea ce explică disfuncția barierei epiteliale și alterarea răspunsului imun (figura 1)⁽¹⁾.

Un factor de risc bine cunoscut pentru DA este istoricul familial de boli atopice, ceea ce a condus la investigații genetice menite să identifice mecanismele patogenetice subiacente. Descoperirile anterioare au contribuit la demararea unor studii de impact pentru identificarea unor noi biomarkeri genetici. Identificarea genei FLG, care codifică proteina numită filagrină, a revoluționat înțelegerea bolilor atopice prin integrarea defectelor de barieră cutanată și dereglările imunologice în cursul patogenezei inițiale^(12–14). Totodată, alte cercetări în domeniul geneticii și genomicii din ultimele două decenii au contribuit la identificarea de noi gene implicate în afecțiuni complexe. Secvențierea întregului genom uman în Human Genome Project a reprezentat șablonul pentru efectuarea altor studii de înaltă anvergură, facilitând trecerea de la abordarea genetică, ce analizează gene individuale, la o abordare genomică, ce implică analiza întregului genotip^(15,16).

În acest articol am urmărit asocierile genetice cunoscute ale DA în relație cu patogeneza acestei afecțiuni, relevând importanța studiilor multiomice: epigenomice, transcriptomice, proteomice și metabolomice^(17,18). De asemenea, abordăm noi direcții în acest domeniu, inclusiv potențiale aplicații ale medicinei de precizie.

Substratul genetic al dermatitei atopice

Este bine cunoscut faptul că afecțiunile atopice prezintă agregare familială. Pacienții diagnosticați cu aceste patologii aparțin aceleiași familii, fapt care atestă ereditatea. Istoricul familial de boli atopice, în special DA, constituie cel mai puternic factor de risc. Prezența unei boli atopice la unul dintre părinți crește de 1,5 ori riscul copilului de a dezvolta dermatită atopică, acesta dublându-se în cazul în care unul sau ambii părinți prezintă DA. Agregarea familială ar putea fi explicată fie prin expunerea la factori de mediu comuni, fie prin prezența unor gene comune, iar o metodă de a elucida acest aspect este efectuarea de studii gemelare⁽¹⁹⁾. Studiile de acest tip au relevat o rată de concordanță de 72-86% la gemenii monozigoți, respectiv 21-23% la gemenii dizigoți⁽²⁰⁾. Aceste date demonstrează aportul genetic semnificativ la dezvoltarea DA, aspect susținut și de studiul efectuat la un lot de 35155 de perechi de gemeni în 2015, în care ereditatea dermatitei atopice a fost estimată la 75%⁽²¹⁾.

A. Gene implicate în etiopatogenia dermatitei atopice

Asocierea dintre DA și alte afecțiuni atopice este ilustrativă pentru similitudinile genetice ale acestor patologii. Un exemplu în acest sens este prezența unei variante genetice specifice a receptorului alfa al IL-4, prezentă atât în DA, cât și în alergiile alimentare la copii^(1,22). În plus, au fost identificate numeroase gene comune ca factori de risc pentru DA și alte boli atopice, situate la nivelul unor loci specifici pentru HLA, IL-13 și CLEC16A. Analiza multiomică a rezultatelor secvențierii întregului genom uman în cursul studiilor de asociere la nivelul întregului genom (GWAS – Genome-Wide Association Study) a evidențiat mutații genetice care predispun la apariția și asocierea DA cu astmul și rinita alergică⁽¹⁾.

Studiul LEAP (Learning Early about Peanut Allergy)‌⁽²³⁾ sugerează că diferite variante ale genei FLG sunt asociate atât cu severitatea DA, cât și cu predispoziția la alergia la arahide. Legătura dintre mutațiile FLG și alergia alimentară este bine stabilită, fiind documentată în ultimii zece ani în diverse studii^(22,24). Pe lângă mutațiile genetice care predispun, în general, la boli atopice, anumite variante de risc pot favoriza progresia de la DA către astm și rinită alergică⁽²⁵⁾.

Riscul genetic pentru DA poate avea un impact asupra dezvoltării bolilor nonatopice. Conform studiilor conduse de Lu et al.⁽²⁶⁾ și Zhou et al.⁽²⁷⁾, dermatita atopică este un potențial factor de risc atât pentru diabetul de tip 1 și 2, cât și pentru apariția conjunctivitei. Totodată, un alt studiu de tip GWAS⁽²⁸⁾ a demonstrat o asociere a variantei rs848 pe cromozomul 5q31.1, implicată în alopecia areata, cu locii pentru IL-4 și IL-13 în DA.

1) Gena filagrinei (FLG)

Un cluster important de gene implicate în procesul de diferențiere epidermică este localizat la nivelul cromozomului 1q21 și poartă denumirea de complexul epidermic de diferențiere (EDC – epidermal differentiation complex). Acesta include gene care codifică proteine precum filagrina, loricrina, involucrina, proteine mici bogate în prolină (SPRRs – small proline-rich proteins), familia S100A, familia proteinelor de fuziune S100 și proteinele CE⁽²⁹⁾.

Mutațiile de tip pierdere a funcției genei care codifică filagrina au un impact major în riscul dezvoltării DA. Dintre acestea, variantele p.R501X și c.2282del4 au fost puternic asociate cu DA, fiind identificate la 9% din populația de origine europeană. Filagrina are multiple funcții convergente care contribuie la dezvoltarea și menținerea barierei cutanate, iar defectele genetice menționate anterior duc la formarea incompletă a profilagrinei, rezultând un lanț proteic scurt și lipsit de funcționalitate. Persoanele cu deficit de filagrină prezintă o permeabilitate cutanată crescută, care favorizează expunerealaalergeni, iritanți (săpunuri, detergenți) și microorganisme, precum și declanșarea fenomenelor inflamatorii^(2,29). Legătura dintre FLG și DA a fost identificată în 2006, în timpul studiului asupra ihtiozei vulgare⁽³⁰⁾, o boală genetică asemănătoare cu DA din punctul de vedere al caracterelor clinice. Această descoperire a constituit un moment-cheie, care a schimbat în mod fundamental înțelegerea patogenezei DA. Ipoteza imună, centrată pe un dezechilibru al celulelor T, rămâne, în cele din urmă, în plan secund, disfuncția barierei cutanate fiind admisă ca principal mecanism patogenic⁽³¹⁾. Aproximativ 10% din populația de origine europeană și japoneză prezintă o mutație nulă în exonul 3 al FLG, exprimată clinic printr-o ihtioză ușoară, având, totodată, un risc de trei ori mai mare de a dezvolta DA comparativ cu populația generală⁽³²⁾. Luând toate aceste aspecte în considerare, se poate remarca impactul semnificativ al unei singure gene în contextul unei afecțiuni complexe.

2) Alte gene implicate în etiopatogenia dermatitei atopice

Numeroase alte gene candidate cu potențial rol în patogeneză au fost analizate ulterior descoperirii rolului important al genei FLG în etiopatogenia dermatitei atopice. Pornindu-se de la rolurile teoretice ale acestora în dezvoltarea DA, au fost alese pentru investigații suplimentare gene implicate în diferențierea epidermică, imunitatea locală la nivelul pielii și în imunitatea sistemică⁽²⁾. Totodată, au fost realizate și studii epigenetice care vizează eventuale conexiuni între bariera imună alterată și factori de mediu precum expunerea la tutun, poluanți, microorganisme și dietă.

Studii GWAS pe scară largă legate de DA au fost realizate la populații din Europa, China, Japonia și Coreea, identificându-se peste 30 de loci de susceptibilitate, majoritatea implicați în anomalii ale barierei cutanate și reglarea imunității⁽²⁹⁾.

O parte din genele nou descoperite ca fiind corelate cu apariția DA, împreună cu locii corespunzători se regăsesc în tabelul 1.

Dintre genele menționate, SPINK5 (care codifică proteina LEKTI) joacă un rol important în descuamarea stratului cornos și construcția barierei lipidice, iar mutațiile de la acest nivel cauzează sindromul Netherton, caracterizat prin dermatită severă, rinoconjunctivită alergică, astm și nivel crescut al IgE totale. Mutațiile de tip pierdere a funcției la nivelul genei DSG1 (ce codifică proteina numită desmogleină-1) cauzează dermatită severă și predispun către reacții de tip alergic la persoanele susceptibile. Un alt exemplu este descoperirea unei variante de polimorfism uninucleotidic la nivelul genei TMEM79, cu rol în sistemul secretor al corpusculilor Vater-Pacini de la nivel tegumentar, care este asociată semnificativ statistic cu dezvoltarea DA⁽²⁹⁾.

B. Tipuri de studii genetice și genomice în dermatita atopică

1) Studii de asociere la nivelul întregului genom (GWAS)

Studiile de asociere la nivelul întregului genom (GWAS – Genome-Wide Association Studies) presupun analiza variantelor genetice, în special a polimorfismelor uninucleotidice (SNPs – single nucleotide polymorphisms) și a locilor la nivelul cărora acestea survin, care determină caractere fenotipice specifice ce pot fi însoțite de risc pentru boli complexe^(2,33). Prin intermediul GWAS au fost realizate hărți cromozomiale, cu identificarea a peste 30 de loci implicați în etiopatogenia DA, primul asemenea studiu având loc în 2009. Esparza-Gordillo et al.⁽³⁴⁾ au descoperit corelația alelei A a rs7927894 de la nivelul cromozomului 11q13.5 (locus corespunzător genei FLG) cu un risc de 1,47 ori mai mare de a dezvolta DA la purtători comparativ cu nepurtători. De asemenea, studiul respectiv a estimat prezența statusului homozigot la nivelul rs7927894 la 13% din populația europeană, cu limitarea că studiul respectiv fusese realizat la o populație exclusiv germană. Ulterior au fost realizate studii GWAS în diferite populații cu localizare geografică variată, care au susținut implicarea și importanța locusului 11q13.5 și ale genei FLG în riscul de a dezvolta DA, identificând totodată alți loci implicați în expresia unui risc adițional pentru DA. Dintre aceștia, majoritatea codifică gene cu rol determinant în dezvoltarea barierei cutanate sau în răspunsul imun înnăscut, activarea și diferențierea limfocitelor T. Impactul acestor informații recent descoperite derivă în special din faptul că au oferit atât clarificări cu privire la fiziopatologia bolii, cât și potențiale noi ținte terapeutice pentru DA și pentru bolile alergice în general. Odată cu evoluția tehnicilor de secvențiere și a creșterii amplorii studiilor genetice și genomice, loturi din ce în ce mai mari au fost analizate, iar utilizarea imputației genetice (o metodă statistică menită să crească puterea și rezoluția studiilor genetice de asociere) a ajutat la estimarea de noi markeri genetici implicați în etiopatogenia DA, care nu sunt în mod direct rezultatul genotipărilor⁽²⁾. Metaanaliza realizată de consor­țiul EAGLE (EArly Genetics and Lifecourse Epidemiology) în 2015⁽³⁵⁾ a analizat un număr record de peste 15 milioane de variante genetice provenite de la participanți din populații europene, africane, japoneze și latino-americane, crescând numărul total de loci descoperiți ca fiind implicați în dezvoltarea DA la 31. O parte din aceștia sunt corelați și cu apariția altor boli atopice, precum astmul, susținând mecanismele atopice implicate în ambele patologii. Un alt studiu de referință este cel realizat în 2017 de Ferreira et al.⁽¹¹⁾, care a reușit să identifice o origine comună între astm, rinită alergică și dermatită atopică, prin intermediul unor gene implicate în răspunsul imun, descoperindu-se astfel 11 noi loci implicați în dezvoltarea patologiilor atopice.

2) Studii de asociere la nivelul întregului fenom (PWAS)

Studiile de asociere la nivelul întregului fenom (PWAS – Phenome-Wide Association Studies) sunt complementare studiilor de tip GWAS, în sensul explorării numeroaselor caractere fenotipice corelate cu o singură variantă genetică (de tipul SNP, cel mai frecvent), în scopul identificării de relații fenotipice care pot explica, de exemplu, predispoziția pentru anumite comorbidități⁽³⁶⁾. Zhou et al.⁽³⁷⁾ au publicat în 2018 un amplu studiu PWAS care a implicat 408961 de participanți, investigând eventuale corelații între 1403 entități patologice codificate ICD (International Classification of Diseases) și varianta rs61816761 a genei FLG. Au fost identificate corelații ale acestei variante cu boli atopice precum astm, dermatită atopică sau alergii alimentare, dar și cu patologii ale glandelor sebacee, sugerând caracterul pleiotrop al genei FLG⁽²⁾.

3) Studiul genetic al bolilor înrudite cu DA

Există o serie de afecțiuni dermatologice cu componentă genetică despre care se cunoaște faptul că prezintă similitudini cu dermatita atopică (caracteristici DA-like), precum disfuncțiile de barieră epitelială (de exemplu, ihtioza vulgară, sindrom Netherton), inflamația atopică multisistemică (sindromul de dermatoză severă, alergii multiple și epuizare metabolică – SAM) și imunodeficiențele cu manifestări cutanate similare DA (de exemplu, sindromul hiper-IgE, sindromul Omenn)⁽²⁾. Prin studiul acestora au fost identificați inductori monogenici implicați inclusiv în etiopatogenia DA. Un exemplu concludent în acest sens este sindromul SAM, anterior menționat, o afecțiune genetică rară caracterizată prin eritrodermie congenitală, eroziuni cutanate superficiale, keratodermie palmo-plantară, niveluri crescute ale IgE totale și alergii alimentare, despre care s-a descoperit prin studii de secvențiere a întregului exom (WES – Whole-Exome Sequencing) că este caracterizată genetic printr-o mutație de tip pierdere a funcției la nivelul genei DSG1 care codifică desmogleina, o proteină implicată în menținerea integrității barierei cutanate. Astfel, mutația DSG1 compromite eficiența barierei cutanate, asociindu-se totodată cu creșterea expresiei genelor codante pentru citokine implicate în reacții de tip alergic, ceea ce reprezintă un argument cu privire la implicarea alterării acestei gene și în etiopatogenia DA^(38,39).

4) Secvențierea genomică de nouă generație

O limită cu privire la studiile de tip GWAS și PWAS este legată de faptul că ele nu explorează întreg genomul, ci se bazează pe analiza directă a celor mai comune variante genetice și ulterior pe tehnica de imputație, care, deși are potențialul de a estima variante mai rare pe baza celor deja identificate, acest lucru este dependent de dimensiunea și calitatea panelului de referință pentru imputație. Din acest motiv, variantele genetice rare sunt mult mai puțin investigate, deși ar exista potențialul ca acestea să exercite efecte moderate sau chiar puternice asupra unor caractere fenotipice complexe. Un pas important în depășirea acestei bariere este constituit de apariția metodelor de secvențiere din ce în ce mai moderne, alături de scăderea costurilor asociate (se preconizează că prețul secvențierii unui genom uman complet va scădea de la aproximativ 600 de dolari la 100 de dolari în următorii ani)^(2,40).

Prima generație de secvențiere implică secvențierea bisulfidică Sanger, care presupune degradarea catenelor ADN prin metode fizice (expunere la variații extreme de pH și temperatură), obținându-se catene mai mici care sunt analizate (secvențiere short read). Ulterior au apărut și generația a doua de secvențiere (secvențiere de nouă generație, cel mai frecvent prin intermediul tehnologiei Illumina), generația a treia (secvențierea în timp real, fără amplificarea prealabilă a materialului genetic, prin platforma PacBio) și generația a patra (secvențiere cu nanopori și tehnologii emergente, prin intermediul tehnologiei Oxford Nanopore), urmând ca noi metode din ce în ce mai performante să fie dezvoltate pentru simplificarea procesului de secvențiere^(41,42).

Tehnicile WGS (Whole-Genome Sequencing) și WES (Whole-Exome Sequencing) fundamentează noua abordare multiomică implementată inclusiv în studiul DA. În mod specific, WES se axează pe regiunile codante ale genomului (cunoscute, în totalitatea lor, ca exom) și reprezintă o unealtă de interes pentru investigarea bolilor rare sau a variantelor genetice rar întâlnite care pot fi implicate în boli poligenice diverse. Din acest motiv, în multe situații, loturile analizate prin WES au dimensiuni mici, lucru valabil și pentru astfel de studii realizate specific despre DA. Taylan et al.⁽⁴³⁾ au efectuat un prim astfel de studiu care a implicat 22 de participanți din Etiopia suferind de ihtioză vulgară și DA, identificându-se numeroase variante genetice rare, în afara celor de la nivelul genei FLG (care, deși constituie cel mai important factor de susceptibilitate pentru DA în populațiile europene, prezintă o frecvență foarte redusă în populațiile africane). În 2018, un alt grup de cercetători a realizat un studiu WES⁽⁴⁴⁾ care a implicat 43 de probanzi din Bangladesh cu DA severă, descoperind o alelă rară FLG drept inductor major al susceptibilității de a dezvolta boala, precum și noi gene care pot imprima riscul de apariție a DA (TCHHL1, ADCY10, MTF1, MAST2, SCAND3, ORM2, MCM10, PHLDB1, PANX3, CUX2). Tot prin intermediul studiilor WES a fost identificată implicarea mutațiilor cu pierdere a funcției la nivelul genei CARD14 în formele severe de DA, în timp ce mutațiile care conduc la reglarea pozitivă a acestei gene declanșează psoriazis la pacienții susceptibili. Această corelație este edificatoare cu privire la mecanismele etiopatogenice ale celor două boli, care se află în opoziție una față de cealaltă (fapt demonstrat și prin descoperirea altor loci comuni reglați în sens opus în cele două patologii cutanate)^(45–47). Studii populaționale de tip WGS și WES sunt necesare pentru cercetarea în amănunt a variațiilor genetice rar întâlnite.

5) Randomizarea mendeliană pentru investigația relațiilor cauzale

Randomizarea mendeliană (RM) reprezintă o metodă care studiază variante genetice pentru a realiza deducții cauzale cu privire la expunerea la diferiți factori de mediu, utilizând principiile primei (legea purității gameților) și a celei de-a doua legi a lui Mendel (legea segregării independente a caracterelor), alături de instrumente de estimare a variabilelor⁽⁴⁸⁾. Prin intermediul GWAS au fost furnizate surse de date pentru analize RM, sub forma determinanților genetici ai expunerilor modificabile și ai diferitelor caractere fenotipice. Aplicații ale acestei metode în dermatologie implică identificarea unor corelații între psoriazis și indicele de masă corporală crescut⁽⁴⁹⁾, în timp ce, în alergologie și în mod specific în legătură cu DA, a fost analizată corelația cu nivelul scăzut de vitamină D (infirmându-se legătura cauzală între acestea)⁽⁵⁰⁾ și cu indicele de masă corporală crescut (legătură cauzală confirmată în 2021 printr-o analiză realizată folosind cohorta studiului norvegian HUNT)⁽⁵¹⁾.

Integrarea clinică a aspectelor de genetică medicală în DA

Tipurile de studii și metodele adiționale amintite anterior reprezintă surse inepuizabile de informație menite să elucideze cât mai multe detalii în legătură cu etiopatogeneza DA, prin intermediul cărora pot fi elaborate potențiale noi strategii de management. În mod concret, descoperirile cu privire la importanța disfuncției barierei epiteliale în creșterea permeabilității cutanate, inflamație și sensibilizare percutanată la alergene au servit drept promotori pentru dezvoltarea de terapii inovatoare care țintesc în mod specific componentele acestei bariere sau, în mod direct, inflamația survenită la nivel tegumentar. Un astfel de exemplu este dupilumab, anticorpul monoclonal uman IgG4 împotriva receptorului alfa al IL-4, care inhibă căile de semnalizare ale IL-4 și IL-13 și care a reprezentat prima terapie biologică acceptată de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul DA moderat-severe la adulți^(52,53).

Numeroase terapii biologice pentru dermatita atopică sunt aprobate de către FDA sau EMA (European Medicines Agency), de tipul anticorpilor monoclonali, precum tralokinumab (anticorp monoclonal împotriva IL-13)⁽⁵⁴⁾, lebrikizumab (anticorp monoclonal împotriva IL-13)⁽⁵⁵⁾, nemolizumab (anticorp monoclonal împotriva receptorului A pentru Il-31)⁽⁵⁶⁾, precum și inhibitori ai enzimei JAK, de exemplu upadacitinib (inhibitor JAK-1)⁽⁵⁷⁾, ruxolitinib (inhibitor JAK-1 și JAK-2 topic)⁽⁵⁸⁾, abrocitinib (inhibitor JAK-1)⁽⁵⁹⁾. Numeroase alte produse biologice se află în studii clinice de fază II sau III, urmând ca un nou val de molecule moderne să fie aprobate în viitorul apropiat. Câteva exemple în acest sens sunt: rademikibart (inhibitor de receptor alfa al IL-4), stapokibart (inhibitor de receptor alfa al IL-4), manfidokimab (inhibitor de receptor alfa al IL-4), ebalsakimab (inhibitor de receptor alfa 1 al IL-13), temtokibart (inhibitor de receptor alfa 1 al IL-22), amlitelimab (inhibitor OX40L), rocatinlimab (inhibitor OX40L) și bosakitug (inhibitor TSLP)⁽⁵²⁾.

Dermatita atopică este o afecțiune caracterizată printr-o eterogenitate clinică semnificativă, motiv pentru care s-a încercat împărțirea în subfenotipuri cu prognostic și profil de risc diferite. Date fiind evoluția rapidă a genomicii și tendința spre reducerea costurilor de secvențiere, perspectiva ar presupune accesul medicului curant la datele genomice ale pacientului. Astfel, aceste date ar putea ajuta în stratificarea pacienților cu DA în subcategorii cu diferite grade de risc pentru care abordările terapeutice pot varia, încurajându-se o abordare medicală personalizată (medicină de precizie), cu potențialul de a reduce riscul de reacții adverse și de a micșora costurile asociate tratamentului⁽²⁾.

Riscul genetic de a dezvolta DA este moștenit, fiind deci prezent încă de la naștere, astfel că reprezintă un potențial marker de identificare a indivizilor cu risc de boli atopice la modul general. Cunoașterea riscului genetic ar putea încuraja intervenții terapeutice precoce și chiar eventuale modalități de profilaxie primară (de exemplu, prin utilizarea zilnică a emolientelor pentru menținerea integrității barierei cutanate, la pacienții susceptibili)⁽⁶⁰⁾. S-a sugerat inclusiv ideea că prevenția și tratamentul precoce al DA ar putea reduce riscul de a dezvolta alte comorbidități frecvent asociate, precum astmul. În acest sens, calculul unor scoruri de risc poligenic (după exemplul celor utilizate de rutină în cardiologie) pentru fiecare pacient diagnosticat cu DA ar putea reprezenta o unealtă utilă pentru identificarea pacienților care ar putea beneficia de pe urma metodelor preventive⁽²⁾. Actualmente însă, testarea genetică nu constituie o parte integrantă a managementului cazurilor de DA sau al patologiilor inflamatorii cutanate la modul general.

Limite actuale în studiul genetic al dermatitei atopice

În ciuda succesului demonstrat prin studiile asociative legate de boli complexe, din păcate există încă numeroase caractere fenotipice al căror substrat genetic nu este elucidat, fenomen care poartă denumirea de „problema eredității lipsă” („missing heritability problem”)‌⁽⁶¹⁾. În mod concret legat de DA, prin intermediul GWAS au fost identificați loci relevanți doar pentru aproximativ 15% din variabilitatea genetică implicată în predispoziția de a dezvolta această afecțiune, ceea ce evocă faptul că există și alte mecanisme potențial implicate în ereditate, eventuale variante genetice rare dificil de identificat și de studiat, interacțiuni complexe între gene, interacțiuni între gene și mediu, alături de mecanisme epigenetice diverse. Progresele realizate în domeniul tehnologic constituie promotori pentru analize multiomice complexe, iar identificarea de noi gene și mutații de impact este favorizată prin studiul biologic stratificat pe mai multe niveluri. Astfel, prin intermediul analizelor multidimensionale omice, există un important potențial de a descoperi biomarkeri, modele predictive eficiente pentru estimarea severității, precum și o înțelegere mai bună a rolului genomicii în caractere complexe.

Concluzii

În ultimul deceniu a avut loc o schimbare de paradigmă în înțelegerea mecanismelor care stau la baza DA, o afecțiune complexă, aflată la răscrucea dintre genetică și factori de mediu^(2,19). Distanțându-se de perspectiva pur imunologică, studiile genetice au jucat un rol esențial în elucidarea defectelor barierei epidermice. În viitor, metodele de analiză genetică și genomică vor continua să ghideze eforturile de dezvoltare a noi variante terapeutice, iar informațiile genetice individuale cel mai probabil vor fi integrate în practica clinică de rutină pentru a sprijini prevenția și tratamentul precoce al dermatitei atopice. Fundamentul implementării acestor metode este reprezentat de progresele înregistrate în domeniul genomicii pe scară largă, prin intermediul WES și WGS, realizabile datorită biobazelor populaționale, corelate cu informații din registrele electronice de sănătate, precum și metodelor dezvoltate pentru gestionarea acestor date complexe prin expertiză computațională și statistică avansată. Aceste activități vor contribui la o mai bună interpretare și validare funcțională, iar studiile viitoare vor acorda, cel mai probabil, o atenție sporită interacțiunilor dintre gene și factorii de mediu, integrând totodată tehnologii multiomice.

Autor corespondent: Alexandra Chera, e-mail: alexandra.chera@drd.umfcd.ro

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.