Nomenclatura bolilor alergice și a reacțiilor de hipersensibilitate, adaptată la nevoile moderne: un document de recomandare EAACI

1. Introducere

Progresul rapid al tehnologiei, inclusiv al diagnosticului molecular, tehnologiilor omice, editării genetice și epigenetice, nanotehnologiilor, imagisticii și al altor inovații, a condus la o înțelegere aprofundată a căilor patogenetice ale bolilor (endotipuri), permițând descrieri mai detaliate ale bolii. Utilizarea nomenclaturii bolii pe baza acestor noi informații a permis trecerea de la o simplă abordare bazată pe simptome și disfuncție de organ ca descriptori principali, la recunoașterea unei rețele mai bine stabilite de căi imunologice și metabolice descrise de diverși biomarkeri, în mod ideal validați. În prezent, sunt descrise noi endotipuri de boală, definite prin mecanisme fiziopatologice distincte pentru astm^(1-4), rinită alergică (RA)^(5-7), rinosinuzită cronică (RSC)^(8-9), dermatită atopică (DA)^(10-11), alergii alimentare⁽¹²⁾, alergii la veninul de himenoptere⁽¹³⁾ și alergii medicamentoase⁽¹⁴⁾. Taxonomia actuală a bolilor alergice nu acoperă aceste informații, fiind necesară o revizuire. A fost necesară elaborarea unei noi nomenclaturi care să descrie bolile pe baza unei combinații între biologia acestora intrinsecă și „semnele și simptomele” clasice, care să conducă la o mai bună înțelegere a etiologiei, mecanismelor, prevenției, diagnosticului și tratamentului. De asemenea, aceasta ar trebui să fie flexibilă, permițând integrarea cu ușurință în cunoștințele existente a noilor dovezi și, în mod ideal, implementarea lor în practica zilnică ar trebui să se realizeze cu ușurință.

Pe parcursul ultimelor două decenii, tehnologiile cu randament ridicat și analiza seturilor de date multiomice au contribuit semnificativ la creșterea capacității de identificare a factorilor declanșatori și a mecanismelor patologice ale bolilor⁽¹⁵⁾. În plus, introducerea medicinei de precizie, a conceptelor de endotip, genotip, teratip și regiotip ale bolii, a contribuit la stratificarea pacienților pe baza mecanismelor bolii pentru a optimiza managementul bolilor alergice^(16-18).

Inteligența artificială (IA) și învățarea automată au devenit instrumente puternice pentru analiza seturilor de date complexe generate de noile instrumente de diagnostic de precizie, identificând modele care ar putea să nu fie evidente în cercetarea clinică uzuală. În contextul bolilor alergice, IA poate potența și susține caracterizarea obiectivă a pacienților pe baza endotipurilor acestora și poate prezice cu o mai bună acuratețe răspunsul la intervențiile țintite sau la terapiile imunomodulatoare. Prin descoperirea unor noi biomarkeri și identificarea unor subgrupuri de pacienți cu profiluri imunologice distincte, IA poate facilita dezvoltarea strategiilor de tratament personalizate (preparate biologice și molecule mici/imunoterapie cu alergen și alte intervenții imunomodulatoare), îmbunătățind în cele din urmă rezultatele intervenției și facilitând modificarea evoluției cronice a bolii și prevenția țintită⁽¹⁹⁾.

1.1. Perspectivă istorică

Termenul „alergie” a fost introdus prima dată de Clemens von Pirquet în 1906. Acesta a derivat termenul din cuvintele grecești allos (care înseamnă „altul” sau „diferit”) și ergon (care înseamnă „activitate” sau „reacție”). Alergia este o reacție anormală, neașteptată sau exagerată la un stimul exogen care implică sistemul imunitar⁽²⁰⁾.

Termenul „atopie” și conceptul de boli atopice au fost propuse prima dată de medicii Arthur F. Coca și Robert A. Cooke la începutul secolului XX. Atopia (sau atopic) este un termen derivat din cuvântul grecesc topos, care înseamnă „loc”, iar „atopos” înseamnă „din afară” sau „străin”. În 2001, Johansson și colab. au definit atopia ca fiind o predispoziție personală sau familială de a dezvolta astm, rinoconjunctivită sau dermatită, ca urmare a sensibilizării la alergeni. Indivizii cu atopie tind să prezinte niveluri mai ridicate de anticorpi de tipul imunoglobulină (Ig) E⁽²¹⁾.

Denumirea „hipersensibilitate” a fost introdusă prima dată în 1951 de către Phillip Gell și Isabel Hinde, descriind reacția la tuberculină^(22-24). În 1963, Gell împreună cu Robin Coombs au definit hipersensibilitatea ca fiind un răspuns nedorit, inconfortabil sau dăunător, care apare în urma unei reacții exagerate a răspunsului imun adaptativ. Acest termen include atât alergiile, care sunt declanșate de stimuli exogeni, cât și autoimunitatea, determinată de stimuli endogeni. De regulă, reacțiile de hipersensibilitate sunt un răspuns imun adaptativ secundar care apare la o gazdă cu un status imun de sensibilizare primară. Conform lui Gell și Coombs, reacțiile de hipersensibilitate au fost clasificate în patru tipuri: tipul I, imediate (IgE-mediate), tipul II, citotoxice (mediate de anticorpi și de receptorul Fc, celulare), tipul III, mediate de complexe imune, și tipul IV, de tip întârziat (mediate de celulele T)⁽²⁵⁾.

În 2001, Grupul de lucru pentru nomenclatură al Academiei Europene de Alergie și Imunologie Clinică (EAACI), condus de Johansson și colab., a publicat nomenclatura alergiilor. Acest document împarte hipersensibilitățile în următoarele categorii: reacții alergice IgE-mediate, care includ afecțiuni atopice și nonatopice (reacția la înțepăturile de insecte, alergia alimentară, alergia medicamentoasă); reacții alergice non-IgE-mediate, care sunt reacții mediate de celule care implică limfocitele T (dermatita de contact) sau eozinofilele (gastroenteropatia), ori sunt mediate IgG (alveolita alergică), și reacții nonalergice, care nu au mecanisme imune implicate^(21,26).

În anii 1990, modelul Th1-Th2 murin Mossman și Coffman a fost dovedit în bolile alergice și în astm la om^(27-29).

La sfârșitul anilor 1990, Werner Pichler a propus o subclasificare suplimentară a reacțiilor de hipersensibilitate de tip IV, bazată pe celulele-cheie, citokinele și chemokinele implicate. Tipul IVa (reacția la tuberculină) cuprinde reacțiile de hipersensibilitate în care monocitele (MO) și macrofagele (Mφ) sunt activate și recrutate în mod preferențial (cu subvarianta reacției granulomatoase); tipul IVb, în care eozinofilele și limfocitele T helper de tip 2 (Th2) sunt activate și recrutate în mod preferențial; tipul IVc, mediat prin funcțiile citotoxice ale celulelor T CD8+; și tipul IVd, în care neutrofilele (NEU) sunt activate și recrutate în mod preferențial^(30-32). Datorită cunoștințelor actuale, conform cărora celulele T CD8+ pot fi foarte diverse și similare cu subseturile de celule T CD4+: subsetul 1 (Tc1), subsetul CD8+ (Tc2), subsetul CD8+ 17 (Tc17), subsetul CD8+ reglatoare (Treg) (a se vedea mai jos în acest articol), conceptul a fost schimbat.

1.2. Progrese în cercetarea bolilor imunologice și alergice

Având în vedere progresele înregistrate în înțelegerea mecanismelor imune și a noilor opțiuni terapeutice țintite, acest document de recomandare EAACI oferă o actualizare necesară a nomenclaturii anterioare a EAACI și a Organizației Mondiale a Alergiilor. Noua nomenclatură a bolilor alergice este descrisă în figura 1.

Pe scurt, noul concept descris în acest articol se bazează pe înțelegerea caracteristicilor și a funcțiilor distincte ale răspunsului complex al sistemului imunitar de tip 1, tip 2 și tip 3 și ale răspunsurilor dependente de țesut, care joacă roluri cruciale în generarea alergiilor sau bolilor autoimune. Răspunsul imun de tip 1 (T1) este direcționat împotriva agenților patogeni intracelulari, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis sau virusuri. Limfocitele T CD4+ (Th1), celulele limfoide înnăscute de tip 1 (ILC1), celulele natural killer (NK), celulele T natural killer (NK-T) și limfocitele citotoxice CD8+ de tip 1 (Tc1) identifică și distrug celulele infectate și conținutul acestora. Interferonul-gama (IFN-γ) este principala citokină efectorie, iar IgG1, IgG2 şi IgG3 sunt anticorpii generați. Aceste celule interacționează atât între ele, cât și cu țesuturile prin activarea Mφ și a NEU, cu scopul de a elimina agenții patogeni intracelulari. Răspunsul imun de tip 2 (T2) oferă protecție împotriva helminților, otrăvurilor și veninurilor. Celulele-cheie implicate sunt limfocitele Th2, ILC2, Tc2, IgE, cu celule efectorii precum bazofile, mastocite (MC) și eozinofile și cu interleukina (IL)-4, IL-5, IL-9 și IL-13 ca principale citokine efectorii⁽³³⁾. Răspunsul imun de tip 3 (T3) este direcționat împotriva bacteriilor extracelulare și fungilor, bazat pe limfocitele Th17, ILC3 și Tc17, cu IL-17 ca citokină efectorie principală și NEU ca celule efectorii primare⁽³⁴⁾. Mutațiile genelor implicate, defectele și devierea acestor răspunsuri ale sistemului pot duce la imunodeficiențe, alergii, autoimunitate, cancer, pierdere de sarcină etc.

Definiția modernă a alergiei ar trebui să reflecte complexitatea fiziopatologică a acestor afecțiuni, și anume hipersensibilitatea declanșată de substanțe inofensive din mediul înconjurător. Deși, în mod clasic, mecanismele alergiilor sunt asociate cu răspunsurile T2, descoperirile recente au demonstrat endotipuri de boli alergice induse prin răspuns imun de tip T1 sau T3^(34-36), despre care s-a presupus inițial ca fiind implicate exclusiv în boli mediate imun, cum ar fi bolile autoimune caracterizate prin mecanisme patogenetice distincte de alergii⁽³⁷⁾.

Alergia este definită ca o reacție anormală sau exagerată la stimuli exogeni care implică diferite tipuri de reacții de hipersensibilitate în care intervin anticorpi, mecanisme mediate de celule imune, dependente de țesut sau metabolice, având ca rezultat dezvoltarea simptomelor respiratorii, cutanate, oculare, gastrointestinale și a altor simptome, inclusiv anafilaxia. Anafilaxia este o reacție alergică sistemică severă, de obicei cu debut rapid și care poate fi fatală^(38,39). Termenul atopie, deși profund înrădăcinat, are o utilizare limitată în prezent, deoarece se bazează în principal pe definirea simptomatică a bolilor și nu reprezintă înțelegerea actuală a fiziopatologiei.

2. Mecanismele majore ale bolilor alergice

2.1. Reacția de hipersensibilitate de tip I sau cu răspuns imediat

Reacțiile de hipersensibilitate de tip I, IgE-dependente apar la pacienții cu RA, RCA, astm, DA, urticarie acută/angioedem, alergie alimentară, la veninul de himenoptere și în unele alergii medicamentoase (figura 2)⁽⁴⁰⁾.

Alergenii clasici care inițiază reacția de hipersensibilitate de tip I sunt polenurile (pomi, graminee și ierburi), acarienii, sporii de mucegai, gândacii de bucătărie, scuamele, saliva și urina animalelor (pisici, câini, hamsteri, porcușori de Guineea), veninurile de insecte (albine, ­viespi, furnici), alimentele (arahide, lapte, ouă, pește, crustacee, soia, grâu, fructe, legume), latexul (mănuși, baloane și prezervative) și medicamentele (penicilina și betalactamine, seruri și vaccinuri, insulină, anticorpi monoclonali și alte medicamente cu structură proteică).

Reacția de hipersensibilitate de tip I include două etape. Etapa de sensibilizare este dependentă de semnalele imune de tip T2 (legate de hipersensibilitatea de tip IVb, descrisă mai jos) care reglează producția de imunoglobuline E alergen-specifice (sIgE). Mecanismul implică o interacțiune complexă dintre sistemul imunitar adaptativ și cel înnăscut. Procesul este inițiat când un individ este expus prima dată la un alergen. Alergenul este internalizat de celulele prezentatoare de antigen (CPA), cum ar fi celulele dendritice (CD), limfocitele B (LB) și Mφ, care procesează și prezintă peptidele alergenice de pe suprafața acestora, legate de moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) de clasa II către limfocitele T naive. CD s-au dovedit a fi cel mai puternic activator al limfocitelor T naive. LB și Mφ pot contribui, de asemenea, la activarea și diferențierea celulelor T naive. Citokinele specifice produse de CPA pot varia în funcție de o serie de factori, cum ar fi natura antigenului/alergenului pe care îl întâlnesc, micromediul local citokinic și statusul de activare a CPA în sine⁽⁴¹⁾. Moleculele de suprafață ale CD, metaboliții secretați și citokinele, favorizează activarea și diferențierea limfocitelor T naive în diferite subseturi de celule imune, cum ar fi Th1, Th2, Th17, Tc1, Tc2, Tc17 și limfocite T reglatoare. CD nu secretă citokine polarizante tipice răspunsului imun de tip T2. IL-4 este produsă inițial de MC și bazofile, iar ILC2 amplifică și mențin răspunsul de tip T2. ILC2 sunt activate de citokinele eliberate de celulele epiteliale (alarmine) IL-25, IL-33 și limfopoietina timică stromală (TSLP)⁽⁴²⁾. De asemenea, ILC2 pot fi activate direct de toxinele din mediu⁽⁴³⁾. După activare, ILC2 produc cantități mari de citokine de tip T2, inclusiv IL-5, IL-9 și IL-13, menținând în continuare răspunsul celular T2, recrutarea eozinofilelor și producția de mucus. Există date limitate care arată că ILC2 produc IL-4, dar acest lucru nu a fost complet elucidat^(44,45). Secvența descrisă conduce la diferențierea celulelor T naive în celule Th2 și Tc2; IL-4 și IL-13 determină modificarea izotipică a imunoglobulinelor, cu inițierea producției de sIgE de către plasmocite și stimulează migrarea limfocitelor Th2 în țesuturi. În plus, citokinele derivate din ILC2 pot favoriza repararea și remodelarea locală a țesuturilor, contribuind la inflamația cronică și lezarea țesuturilor în cazurile de expunere persistentă la alergeni^(35,46). Limfocitele T helper foliculare (Tfh) sunt un subset de limfocite Th CD4+ care joacă un rol esențial în dezvoltarea și maturizarea răspunsurilor celulelor B, inclusiv în producerea de anticorpi de mare afinitate. Celulele Tfh transmit semnale celulelor B din centrii germinativi, prin citokine (IL-4 și IL-21) și molecule costimulatoare (CD40L). Aceste semnale ajută celulele B să efectueze modificarea izotipică, în urma căreia rezultă producția preferențială de IgE⁽⁴⁷⁾.

La mulți indivizi sensibilizați, simptomele clinice pot să nu apară. Răspunsul de hipersensibilitate de tip I apare în urma unui deficit al sistemului imun reglator, care cuprinde celulele ILC reglatoare (ILCreg), Treg, Breg și limfocitele T reglatoare foliculare (Tfr)^(48-53).

Etapa efectoare: MC și bazofilele exprimă receptorul de mare afinitate pentru IgE (FcεRI) pentru regiunea Fc a IgE. În etapa de sensibilizare, sIgE, membrul cel mai puțin abundent al anticorpilor, se leagă ireversibil de receptorul FcεRI de pe suprafața MC și a bazofilelor, sensibilizând aceste celule la alergen. Prin urmare, în urma sensibilizării, MC din mucoasă și din țesutul conjunctiv și bazofilele sunt acoperite cu sIgE. La expunerea ulterioară la alergen, are loc legarea alergenului la două molecule de IgE adiacente de pe suprafața celulei, determinând degranularea celulelor portante. Procesul de degranulare determină eliberarea de mediatori preformați, cum ar fi histamina, heparina, proteaze (triptaza, chimaza), și de citokine, precum și mediatori de neoformație, cum ar fi prostaglandinele, leucotrienele și nucleotidele de adenozină. Prin activare, un MC poate elibera mediatori, citokine și chemokine din granulele de stocare lent (degranulare treptată) sau rapid (degranulare anafilactică)⁽⁵⁴⁾. Acești mediatori determină simptome caracteristice reacției alergice: vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare, contracția musculaturii netede, stimularea nervilor senzoriali și producție de mucus⁽⁵⁵⁾. IgE stimulează expresia FcεRI de pe MC, permițând mai multor sIgE să se lege de receptori și să crească eliberarea mediatorului la legarea alergenului. În plus, MC pot fi activate și de numeroși stimuli non-IgE, descriși la reacția de hipersensibilitate de tip VII.

Scăderea nivelului de IgE și creșterea IgG4 specifice pot apărea ca parte a răspunsului sistemului imunitar adaptativ, cu scopul de a evita apariția reacțiilor alergice după expunerea repetată la concentrații mari de alergeni, exemplificat de imunoterapia cu alergen (AIT). AIT poate modifica răspunsul imun de la un răspuns imun dominant de tip T2, care favorizează producția de IgE, la un răspuns imun de tip T1 sau Treg, care susține producția altor imunoglobuline precum IgA și IgG4⁽⁵⁶⁾. Modificarea izotipică este direcționată prin diferite citokine, cum ar fi IFN-γ, IL-10 și factorul de creștere tumorală-beta (TGF-β). IgA și IgG4 concurează cu IgE pentru legarea alergenului (activitate de blocare) fără activarea MC sau a bazofilelor. De asemenea, IgG4 poate suprima producția de IgE de către celulele B, fie direct, fie prin inhibarea activității limfocitelor Th2. IgA din secrețiile mucoaselor se pot lega de alergeni, formând complexe imune care împiedică alergenii să traverseze bariera epitelială (excludere imună). IgA pot neutraliza activitatea biologică a alergenilor prin legarea de aceștia, împiedicându-i astfel să inducă răspuns imun^(57,58).

Activarea, migrarea și durata de viață prelungită a eozinofilelor contribuie la reacția alergică de fază tardivă și la cronicizarea inflamației, recrutând mecanismele din reacția hipersensibilității de tip IVb⁽⁵⁹⁾. Astfel, reglarea reciprocă a mecanismelor de tip I și de tip IVb este esențială în dezvoltarea alergiei în timpul sensibilizării și al fazei cronice a bolii alergice.

2.2. Reacția de hipersensibilitate de tip II sau reacția de citotoxicitate celulară mediată de anticorpi

Reacțiile alergice de hipersensibilitate de tip II sunt de obicei induse medicamentos, generând citopeniile alergice. Reacția de hipersensibilitate de tip II reprezintă un eveniment patogenetic esențial în mai multe boli autoimune, cum ar fi trombocitopenia imună, anemia hemolitică autoimună (AIHA), neutropenia autoimună, anemia Biermer, sindromul Goodpasture, boala hemolitică a fătului și a nou-născutului (eritroblastoza fetală), miastenia gravis, pemfigusul și reacțiile transfuzionale care implică incompatibilitate de grup sanguin^(60-63).

În reacțiile alergice de tip II induse de medicamente, un medicament sau metabolitul său se leagă mai întâi de proteinele de pe membrana celulară, apoi leagă anticorpii antimedicament. Ulterior, complexul medicament-proteine membranare-anticorpi antimedicament leagă și activează complementul sau sunt legați de receptorul Fc gama (FcγR) de pe celula efectoare, cum ar fi o celulă NK, eozinofil, Mφ sau neutrofil, inducând în final citoliză (figura 3). Mecanismele de sensibilizare care duc la dezvoltarea IgG si IgM antimedicament sunt neclare și ar putea fi datorate de mimetismul molecular. În mod similar, în reacțiile autoimune de tip II, complexele de medicament/anticorpi antimedicament se leagă pe autoantigenele de la nivelul membranei celulare și activează complementul sau o celulă efectorie prin intermediul receptorului Fc, având drept rezultat citoliza.

Anticorpii principali implicați în reacțiile de hipersensibilitate de tip II sunt IgG și IgM. Imunoglobulinele lezează celulele prin mai multe mecanisme: (1) Activarea căii clasice a complementului până la complexul de atac citolitic membranar C5b-9. (2) Citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (CCDA) are loc în principal prin intermediul celulelor NK și al limfocitelor T CD8+ care exprimă CD16⁽⁶⁴⁾. În CCDA, IgG4 recunosc antigenele (medicamentele) legate de suprafața celulei-țintă și apoi sunt legate de FcγR de pe celulele efectoare. Celula efectoare eliberează substanțe citotoxice, cum ar fi perforina și granzimele, care induc moarte celulară prin apoptoză, necroptoză și piroptoză^(65,66). (3) Opsonizarea celulei-țintă care a legat medicamentul prin fragmente de complement C3b și iC3b sau anticorpi antimedicament și fagocitoză de către Mφ și NEU. (4) Activarea eozinofilelor prin FcγR și eliberarea proteinei bazice majore (MBP) sau a speciilor reactive de oxigen (ROS)^(59,67).

Activarea sistemului complement și recrutarea celulelor imune determină eliberarea de mediatori inflamatori preformați și sintetizați de novo și a enzimelor proteolitice, contribuind la leziuni tisulare adiționale.

2.3. Reacția de hipersensibilitate de tip III sau reacții mediate prin complexe imune antigen-anticorp

Reacțiile de hipersensibilitate de tip III sunt raportate în faza acută a pneumonitei de hipersensibilitate (alveolită alergică extrinsecă), în vasculita indusă medicamentos, boala serului și reacția Arthus. Reacția de hipersensibilitate de tip III este asociată cu mai multe boli autoimune, inclusiv lupusul eritematos sistemic (LES), artrita reumatoidă (AR) și glomerulonefrita poststreptococică⁽⁶⁸⁾.

Reacțiile de hipersensibilitate alergică de tip III sunt mediate de anticorpi IgM și IgG care leagă antigene solubile, cum ar fi medicamente, veninuri sau alți alergeni, formând complexe imune antigen-anticorp. Ca urmare a clearance-ului redus datorat scăderii funcției sistemului MO-macrofagic sau a producției crescute de complexe antigen-anticorp (infecții cronice, boli autoimune sau neoplazice), complexele imune se depun în locuri particulare, cum ar fi vasele mici de sânge și capilarele, sinovia articulară, glomerulii renali și alveolele pulmonare care sunt poroase și permit complexelor imune să pătrundă în țesuturi și să determine inflamație. Depunerea tisulară a complexelor imune conduce la activarea extravasculară a sistemului complement, care eliberează agenți chemotactici care atrag NEU, cauzând astfel inflamație și leziuni tisulare (figura 4)⁽⁶⁸⁾.

Activarea extravasculară a complementului determină răspuns inflamator local, cu apariția simptomelor. Adițional, căile independente de complement implică complexele imune ce leagă FcγR de pe celulele imune, cum ar fi NEU, și inducția fagocitozei patologice. Unele studii raportează un rol minim al complementului în mecanismul reacțiilor alergice de tip III⁽⁶⁹⁾. Reacția Arthus este minim diminuată la șoarecii la care semnalizarea Fc este intactă și al căror complement este scăzut. În acest caz, degranularea MC pare să conducă întreaga reacție^(70-72). Complementul, în special anafilatoxina C5a, ar putea induce indirect reacția prin modificarea raportului dintre activarea și inhibarea receptorilor Fc de la nivelul celulelor efectorii⁽⁷³⁾. Accelerarea ulterioară a evenimentelor inițiate de depunerea tisulară a complexelor imune poate duce la necroză fibrinoidă locală, cu tromboză, care agravează ischemia tisulară.

2.4. Reacția de hipersensibilitate de tip IV sau cu mediere celulară

Limfocitele T cu memorie care interacționează cu ILC, celulele T NK, celulele NK, NEU, eozinofilele și Mφ, induc reacții de hipersensibilitate de tip IV. Din punct de vedere istoric, aceste reacții au fost numite de tip întârziat, ca urmare a observării faptului că simptomele apar la câteva ore sau zile după expunere. Diverse subseturi de limfocite T mediază reacțiile de hipersensibilitate de tip IV prin căi specifice, prezentând un grad ridicat de eterogenitate, care reflectă caracteristicile fenotipice distincte ale limfocitelor de memorie. Unele mecanisme patogenice pot fi explicate doar prin combinarea mai multor subtipuri de hipersensibilitate de tip IV.

2.4.1.Reacția de hipersensibilitate de tip IVa – răspunsul imun de tip T1

Manifestările clinice tipice ale reacției de hipersensibilitate de tip IVa sunt dermatita alergică de contact, faza cronică a pneumonitei de hipersensibilitate (alveolita alergică extrinsecă) și boala celiacă. De asemenea, reacțiile de tip IVa pot fi esențiale pentru endotipurile non-T2 de astm, RA, RSC sau DA. De asemenea, aceste mecanisme explică reacțiile alergice nonimediate medicamentoase, care apar după legarea medicamentului cu o proteină carrier – mecanism de tip haptenă⁽⁷⁴⁾.

Reacția de hipersensibilitate de tip IVa este mediată prin răspuns imun de tip T1, mediat de limfocitele Th1 și Tc1 de memorie, care își dobândesc fenotipul în urma expunerii la IL-12, IL-23 și IFN-γ produse de CPA⁽⁷⁵⁾. Limfocitele Th1 produc cantități mari de IFN-γ, limfotoxină și factor de necroză tumorală alfa (TNF-α), contribuind la multiple mecanisme de boală, inclusiv la formarea granulomului, sinteza de IgG1 și IgG3 de către limfocitele B și activarea citotoxicității limfocitelor T⁽⁷⁶⁾. În reacțiile de tip IVa, răspunsul imun este amplificat și de celulele imune înnăscute, inclusiv ILC1 și Mφ activate clasic (Mφ M1)⁽⁷⁷⁾. Mφ activate eliberează diverși mediatori inflamatori, cum ar fi ROS, proteaze și citokine proinflamatorii, contribuind la leziunile tisulare. Lezarea tisulară conduce la manifestări clinice ale hipersensibilității de tip IVa, care pot varia în funcție de antigenul specific și de țesutul afectat (figura 5A).

În astmul T2-dependent sau în DA (hipersensibilitate de tip IVb), după migrarea către bronhii sau piele, limfocitele Th2 își pot schimba fenotipul pentru a produce citokine efectoare T1: IFN-γ, TNF-α și exprimă ligandul Fas și alte semnale de moarte apoptopică ce pot induce apoptoza epiteliului bronșic sau a keratinocitelor, urmată de remodelare (figura 5B)^(78,79).

Limfocitele Tc1 citotoxice CD8+ cu memorie pot fi implicate în reacțiile de hipersensibilitate de tip IVa, în special în reacțiile alergice nonimediate medicamentoase⁽⁷⁴⁾. Limfocitele T citotoxice cu memorie se diferențiază de obicei după expunerea la IFN-γ eliberat de CPA și celulele Th1⁽⁸⁰⁾. Limfocitele Tc produc cantități mari de IFN-γ, prin intermediul căruia mediază multiple mecanisme inflamatorii⁽⁸¹⁾. Activarea limfocitelor Tc cu memorie diferă de cea a limfocitelor Th cu memorie: limfocitele Th pot fi reactivate numai în focarul inflamator de către CPA care exprimă molecule MHC-II, prezentând peptide antigenice exogene, în timp ce limfocitele Tc pot fi reactivate local de către orice celulă care exprimă molecule MHC-I prezentând peptide antigenice endogene, inclusiv celulele stromale⁽⁸²⁾. După activare, limfocitele Tc1 de memorie cresc expresia perforinei și a granzimei B, mediind astfel liza celulei care exprimă antigenul asociat cu molecule MHC-I⁽⁸⁰⁾. În plus, semnalizarea TNF-α, ligandul Fas, inductorul slab al apoptozei TNF-like (TWEAK) și ligandul de inducere a apoptozei asociată TNF (TRAIL) joacă un rol în lezarea tisulară, în special în apoptoza celulelor epiteliale^(83,84). De asemenea, s-a demonstrat că limfocitele T CD8+, cu rol crucial în apărarea imună antivirală, pot declanșa inflamație alergică cronică și remodelare. Rinovirusul, virusul respirator sincițial (VRS), virusul gripal, virusul paragripal, metapneumovirusul uman sau coronavirusurile (SARS-CoV-2) activează limfocitele Tc1, care produc IFN-γ, granzime etc., conducând la leziuni tisulare și la hiperreactivitate a căilor respiratorii.

2.4.2. Reacția de hipersensibilitate de tip IVb – răspunsul imun de tip T2

Cea mai caracteristică expresie a reacției de hipersensibilitate de tip IVb poate fi observată în reacția alergică clasică cu inflamație cronică a căilor respiratorii în RA, RSC, astm și DA (endotip T2), alergia alimentară, esofagita cu eozinofile (EoE) sau dermatita de contact indusă de proteine. Principalii participanți implicați în răspunsul imun de tip T2 – reacția de hipersensibilitate de tip IVb – sunt limfocitele Th2, ILC2, celulele T NK, eozinofilele și un subset de Mφ.

Reacțiile de tip IVb sunt mediate de limfocitele Th2, care își dobândesc fenotipul odată cu expunerea la IL-4, bazofile sau celule T NK⁽⁸⁵⁾. Limfocitele Th2 produc cantități mari de IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-31 și eotaxine I-III. IL-4 și IL-13 sunt citokinele-cheie implicate în hipersensibilitatea de tip IVb și care induc modificarea izotipică către IgE din limfocitele B prin mecanisme directe (de la IgM) și indirecte (de la IgG1)⁽⁸⁶⁾. IL-13 este responsabilă de remodelarea tisulară care însoțește cronicizarea în hipersensibilitatea de tip IVb, în timp ce IL-5 mediază creșterea producției de eozinofile din măduva osoasă hematogenă, eozinofilia circulantă, recrutarea eozinofilelor în locurile de inflamație și supraviețuirea acestora în țesuturi. Prin degranulare, eozinofilele eliberează proteaze endogene în micromediu, determinând leziuni tisulare suplimentare, leziuni tisulare cronice și alterarea barierei⁽⁸⁷⁾. IL-31 este principala citokină care are rol în prurit. Aceasta este produsă în principal de celulele Th2, dar și de Mφ și CD. Receptorul său este exprimat pe neuroni senzoriali, celule epiteliale și keratinocite^(88,89). Răspunsul imun de tip T2 este adesea însoțit de limfocite Th9 alergen-specifice, care se diferențiază în urma expunerii la IL-4 și TGF-β⁽⁹⁰⁾. Limfocitele Th9 pot fi considerate celule importante în hipersensibilitatea de tip IVb. Acestea produc IL-9, care favorizează sinteza de IgE de către celulele B, mediată de IL-4, fiind un factor important de creștere pentru precursorii MC din măduva osoasă hematogenă, eozinofile și bazofile⁽⁹¹⁾. Răspunsul imun este amplificat prin activarea celulelor imune înnăscute, cum ar fi MC, bazofile, ILC2, eozinofile sau Mφ activate alternativ (figura 6).

Limfocitele ILC2 eliberează citokine de tip T2, în special IL-5, IL-13, IL-9 și amfiregulină, pentru a media apărarea imună T2 împotriva helminților, cu inflamație sau homeostazie tisulară. ILC2 sunt activate ca răspuns la IL-33 și/sau IL-25 din celulele epiteliale. Acestea interacționează cu căile T2 și au rol în recrutarea eozinofilelor și a bazofilelor și activează CPA care mențin răspunsul imun de tip T2⁽⁹³⁾. ILC2 împreună cu limfocitele Th2 deschid barierele epiteliale prin intermediul IL-13 și au astfel rol în rezoluția inflamației tisulare^(94,95).

MC, bazofilele și, posibil, ILC2 asigură sursa timpurie de IL-4 implicată în diferențierea limfocitelor Th2^(96,97). În plus, IL-4 este produsă de un subset unic de celule T natural killer invariante (iNK-T) (T2-NK), contribuind la activarea celulelor T2 CD4+ și CD8+ și la inițierea și menținerea inflamației T2 prin intermediul IL-4. Adițional, o mică parte din celulele T2 NK și T NK producătoare de IL-13 au fost observate în grupul celular nonsecretant de IFN-γ⁽⁹⁸⁾. IL-4 și IL-13 induc un mecanism alternativ de activare a Mφ care vor avea efecte supresoare asupra acțiunilor celulelor implicate în răspunsul imun de tip T1. Un subset de Mφ controlează funcțiile T2 la interfața dintre imunitate și homeostazia tisulară și pot produce IL-13⁽⁹⁹⁾.

Eozinofilele sunt principalele celule implicate în toate răspunsurile imune de tip IVb-T2 și contribuie la inflamația alergică cronică. Eozinofilele mature circulă în sânge și migrează către focarele tisulare cu inflamație de tip IVb sau infectate cu helminți. Eozinofilele sunt activate de diverse citokine (cum ar fi IL-5) secretate de celule imune precum Th2 și MC⁽¹⁰⁰⁾. Eozinofilele sunt activate și ca răspuns la chemokine, cum ar fi eotaxina-1 (CCL11), eotaxina-2 (CCL24), chemokina ligand motif C-C 5 (CCL5 sau RANTES), acid 5-hidroxi-eicosatetraenoic și acid 5-oxo-eicosatetraenoic și anumite leucotriene, cum ar fi leucotriena B4 și proteinele chemoatractante ale MO. IL-13 stimulează eliberarea eozinofilelor din măduva osoasă hematogenă. Eozinofilele activate eliberează granule citotoxice conținând proteine cum ar fi proteina bazică majoră (MBP), proteina cationică eozinofilică, neurotoxina derivată din eozinofile și peroxidaza eozi­nofilică⁽⁵⁹⁾. Eozinofilele pot fi supuse citolizei, în timp ce granulele sunt expuse direct la mediul extracelular, ceea ce le permite să exercite efecte directe pronunțate asupra țesuturilor înconjurătoare⁽¹⁰¹⁾. Aceste proteine pot determina leziuni tisulare și pot contribui la inflamația și simptomele asociate reacțiilor alergice. Eozinofilele activate produc capcane extracelulare (EET) care determină leziuni celulare datorită conținutului lor de toxine eozinofilice⁽¹⁰²⁾.

Hipersensibilitatea de tip IVb și cea de tip I se suprapun în etapa finală când se declanșează sinteza de IgE. Limfocitele T2, prin intermediul citokinelor eliberate (IL-4, IL-13), induc sinteza de IgE. Cu toate acestea, principalul mecanism efector asociat tipului IVb implică activarea eozinofilelor prin IL-5. În plus, hipersensibilitatea de tip IVb și cea de tip V se suprapun în ceea ce privește activarea celulelor epiteliale, deschiderea barierelor epiteliale și drenarea inflamației către lumenul bronșic⁽⁹⁵⁾.

2.4.3. Reacția de hipersensibilitate de tip IVc – răspunsul imun T3

Th17, Tc17, ILC3 și alte celule producătoare de IL-17A și IL-17F au fost implicate în inflamația neutrofilică, în patogeneza DA și a astmului neutrofilic.

În reacția de hipersensibilitate de tip IVc, limfocitele Th17, care aparțin liniei de celule T helper, produc citokine din familia IL-17 care reglează sistemele efectorii înnăscute și controlează inflamația locală prin inducerea eliberării de citokine proinflamatorii și chemokine capabile să recruteze NEU și să intensifice producția de citokine Th2. Limfocitele Th17 cu memorie își dobândesc fenotipul după expunerea la IL-6, IL-21, IL-23 și TGF-β produse de CPA. Principalele citokine efectorii produse de celulele Th17 sunt IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite – Mφ⁽¹⁰³⁾. IL-17A și IL-17F sunt produse de limfocitele T CD4+ și CD8+, limfocitele T gama delta și celulele NK ca răspuns la IL-1β și IL-23. Rolul lor fiziologic este de protecție imună împotriva fungilor și bacteriilor prin promovarea producției de peptide antimicrobiene, recrutarea neutrofilelor și îmbunătățirea funcției de barieră epitelială⁽¹⁰⁴⁾. IL-17A și IL-17F activează ILC3 și celulele stromale pentru a produce IL-8, care recrutează NEU la locul inflamației⁽¹⁰⁵⁾. Astfel, infiltrarea tisulară cu NEU este semnul distinctiv al reacției de hipersensibilitate de tip IVc. Pe lângă „explozia respiratorie” și eliberarea de enzime, care determină necroză, capcanele extracelulare ale neutrofilelor (NET) pot fi asociate cu lezarea tisulară. NET sunt rețele de fibre extracelulare, compuse în principal din ADN (figura 7). Eozinofilele au un mecanism similar, capcane extracelulare – EET (a se vedea anterior – tipul IVb).

Răspunsul imun de tip T3 poate fi amplificat de celulele imune înnăscute, în special ILC3. Reacția de hipersensibilitate de tip IVc însoțește adesea reacția de hipersensibilitate de tip IVa. Cu toate acestea, în unele patologii predomină activarea limfocitelor Th17 de memorie⁽¹⁰⁷⁾.

2.4.4. Alte tipuri posibile de reacții de hipersensibilitate de tip IV

Conceptul p-i (=interacțiune farmacologică cu receptorii imuni) se referă la legarea directă și reversibilă (necovalentă) a medicamentelor de receptorii imuni, cu stimularea celulelor. Medicamentul se poate lega de receptorul pentru antigen de pe limfocitele T (TCR) sau se poate lega direct de o moleculă HLA, ceea ce ar explica asocierile HLA marcante ale unor reacții de hipersensibilitate la medicamente. Această legare a medicamentului este suficientă – împreună cu interacțiunile TCR cu HLA – pentru a stimula celulele T să secrete citokine, să prolifereze și să exercite citotoxicitate⁽¹⁰⁸⁾.

Mai multe subtipuri de reacții de tip IV ar putea include limfocitele T efectoare inductoare. Acestea pot include, de exemplu, celule Th9 sau Th22^(109,110). IL-9 este citokina-prototip care influențează diferite celule-țintă, cum ar fi limfocitele T și B, MC și celulele epiteliului căilor respiratorii, prin activarea membrilor transductorului de semnal și ai proteinelor activatoare ale transcripției (STAT) 1, STAT3 și STAT5. Celulele Th9 pot promova toleranța imună în unele modele experimentale⁽¹¹¹⁾ și apără împotriva infecțiilor parazitare⁽¹¹²⁾, dar pot declanșa inflamație alergică și astm⁽¹¹³⁾, ceea ce evidențiază rolul lor pleiotrop în sistemul imunitar. Subseturile de limfocite T CD4+ (Th17, Th9), MC și ILC2 pot produce IL-9. IL-9 este o citokină-cheie pentru diferențierea Th17 și Treg⁽¹¹⁴⁾, crește producția de IgE și IgG4 de către celulele B⁽¹¹⁵⁾, mediată de IL-4, și favorizează dezvoltarea MC din măduva osoasă și a progenitorilor MC împreună cu factorul de celule stem⁽¹¹⁶⁾. Limfocitele Th22 au rol în protecția tisulară în stadiile incipiente ale astmului și ale DA și sunt implicate în remodelarea tisulară din faza cronică^(117-119). Citokina-prototip este IL-22. IL-22 vizează în principal celulele epiteliale și stromale nonhematopoietice, favorizează proliferarea și deține un rol în regenerarea țesuturilor. În plus, IL-22 reglează apărarea gazdei la nivelul barierelor epiteliale. A fost propus și un rol proinflamator al IL-22 la nivel cutanat, deoarece severitatea DA este asociată cu niveluri crescute de celule CD8+ secretoare de IL-22⁽¹²⁰⁾.

2.5. Reacția de hipersensibilitate de tipul V – defectul barierei epiteliale

În ultimii ani s-au înregistrat progrese semnificative în înțelegerea diferitelor fenotipuri și endotipuri ale bolilor inflamatorii mucoase/cutanate, cum ar fi RA/RCA cronică, RSC, DA, astmul sau sindromul enterocolitei induse de proteine alimentare, EoE și boala celiacă. S-a dovedit că aceste afecțiuni nu sunt boli omogene, ci sunt definite de o multitudine de mecanisme patogenetice⁽¹²¹⁾. În unele cazuri, procesul inflamator pare să reflecte alterarea funcției de barieră cutanată sau a mucoasei, mai degrabă, decât o dereglare imună primară⁽¹²²⁾. Alterarea funcției de barieră epitelială facilitează activarea sistemului imunitar subiacent și conduce ulterior la inflamație cronică. Pierderea barierei poate rezulta din defectele mai multor componente esențiale, inclusiv elemente structurale ale stratului cornos din piele, componente ale joncțiunilor strânse din piele și mucoase, antiproteaze protectoare, peptide antimicrobiene, transportul de ioni, protoni, apă sau materiale antimicrobiene și alte mecanisme. Activarea nervilor senzoriali care contribuie la dezvoltarea simptomelor alergice este asociată cu pierderea barierei (figura 8)⁽¹²³⁾. Disfuncția barierei intestinale poate apărea prin eroziunea mucusului ca urmare a unei alimentații/diete cu aport redus de fibre^(124,125). Toate aceste mecanisme explică raționamentul introducerii reacției de hipersensibilitate de tip V pentru a evidenția particularitățile proceselor patologice și importanța acestora din perspectiva abordărilor personalizate și de precizie pentru caracterizarea endotipului, a biomarkerilor și a dezvoltării rapide a tratamentului biologic, în special cu antialarmine.

Mutațiile filagrinei, o proteină care leagă keratina, esențială pentru homeostazia epidermică, predispun în mod semnificativ la DA, la indivizii cu și fără sensibilizare IgE la alergeni⁽¹²⁶⁾. S-a sugerat că mutațiile filagrinei ar putea exercita un efect similar asupra mucoasei și ar predispune la boli precum astmul^(127,128). De asemenea, alterarea barierei epiteliale poate apărea și prin fenomene inflamatorii⁽⁹⁵⁾. IL-13 eliberată din limfocitele Th2 și ILC2 perturbă în mod semnificativ joncțiunile epiteliale strânse^(94,129). Activarea și migrarea tisulară a celulelor ILC2 și Th2 depind în mare măsură de alarminele secretate din epiteliu, în special de IL-33, IL-25 și TSLP⁽¹³⁰⁾. Interesant este faptul că activitatea proteazică a unor aeroalergeni, cum ar fi acarienii, ar putea explica activarea celulelor epiteliului respirator, eliberarea de IL-33, stimularea ILC2, producția de IL-13 și perturbarea ulterioară a joncțiunilor epiteliale strânse⁽¹³¹⁾. Aceste fenomene legate pot apărea fără limfocite sau activarea imunității adaptative⁽⁹⁵⁾. S-a demonstrat că joncțiunile strânse din mucoasa căilor respiratorii ale pacienților cu RA și astm sunt laxe. Astfel, defectul de barieră precedă și amplifică reacția de hipersensibilitate de tip IVb⁽¹³²⁾. Aceste date demonstrează relația complexă dintre diferitele reacții de hipersensibilitate la nivelul pielii și mucoaselor: integritatea epitelială poate fi afectată de defecte intrinseci, dar fenomenele inflamatorii pot determina, de asemenea, o alterare a funcției de barieră, care activează suplimentar sistemul imunitar.

Un factor important în reacția de hipersensibilitate de tip V este implicarea directă a factorilor de mediu care perturbă direct barierele epiteliale, demonstrată recent în mai multe modele și țesuturi umane⁽⁴³⁾. Expunerea directă la poluanții atmosferici, substanțe chimice și alți factori de mediu din expozom poate perturba barierele epiteliale și poate afecta microbiomul și sistemul imunitar. Este cunoscut faptul că mulți dintre agenții chimici prezenți în produsele de consum uzuale (pastă de dinți, șampon, detergenți și alimentele procesate) deteriorează aceste bariere esențiale, crescând permeabilitatea la bacterii, toxine, poluanți și alergeni⁽¹³³⁾. Când barierele epiteliale sunt „permeabile”, substanțele și microbii pot pătrunde profund în țesuturi, unde în mod normal nu ar trebui să se afle, și declanșează răspuns imun/inflamator care poate iniția sau agrava multe boli inflamatorii cronice, prin activarea inflamazomului⁽¹³⁴⁾. Defectele de barieră epitelială au fost demonstrate nu numai în răspunsul imun de tip T2, ci și în răspunsul imun non-T2 în rinosinuzita cronică cu polipoză nazală (CRSwNP) și în astmul non-T2. Studii recente de expunere pe modele de șoarece privind inflamația pulmonară eozinofilică în astm și dezvoltarea esofagitei eozinofilice ca răspuns la lauril sulfat de sodiu și detergenți demonstrează că astmul și inflamația asemănătoare EoE încep prin activarea celulelor epiteliale și pierderea barierei, indusă de substanțe toxice^(43,135).

Un exemplu direct de citotoxicitate chimică la indivizii cu bariere epiteliale permeabile este inflamația locală a celulelor epiteliale, denumită „epitelită”. Aceasta reprezintă evenimentul inițial care atrage celulele proinflamatorii în zona afectată a barierei epiteliale. Epitelita începe cu agresiunile din mediu (expunerea la poluanți și substanțe toxice), infecții virale și enzimele din alergeni. În principal alarminele IL-25, IL-33 și TSLP și numeroase chemokine proinflamatorii sunt eliberate de celulele epiteliale, care stimulează sistemul imunitar local, în special elementele efectoare din reacția de hipersensibilitate de tip IVb și răspunsul imun de tip T2⁽¹²²⁾.

Disbioza microbiană apare în zonele în care bariera epitelială inflamată are permeabilitate crescută. O floră microbiană sănătoasă pe suprafața barierei epiteliale reglează numeroase aspecte ale homeostaziei barierei. Reducerea biodiversității și modificările în compoziția și metabolismul florei microbiene intestinale și cutanate sunt asociate cu diverse afecțiuni inflamatorii, inclusiv astm, boli alergice, boală inflamatorie intestinală, diabet de tip 1 și obezitate⁽¹³⁶⁾. Disbioza se referă la un dezechilibru al microorganismelor rezidente în țesuturile umane, disbioza microbiană și translocarea bacteriană fiind implicate în apariția și exacerbarea bolilor alergice și autoimune⁽¹³⁷⁾.

2.6. Reacția de hipersensibilitate de tip VI – dereglare imună indusă metabolic

Concomitent cu creșterea prevalenței obezității în populația generală, numărul pacienților cu astm și obezitate a crescut dramatic în ultimii ani⁽¹³⁸⁾. Obezitatea este o variabilă distinctivă pentru gruparea și clasificarea subtipurilor de astm. Astmaticul obez, mai frecvent de sex feminin, cu astm debutat la vârsta adultă, este mai predispus să devină rezistent la corticosteroizi, prezintă un risc mai mare de spitalizare și prezintă mai frecvent o formă severă de astm⁽¹³⁹⁾. Obezitatea poate influența astmul prin modificarea dinamicii peretelui toracic sau poate accentua răspunsul inflamator direct (de exemplu, prin eliberarea mediatorilor inflamatori din țesutul adipos) sau indirect (de exemplu, din cauza modificărilor dietetice tipice asociate cu obezitatea, cum ar fi nivelurile ridicate de grăsimi procesate și nivelurile reduse de fibre)‌⁽¹⁴⁰⁾. Creșterea indicelui de masă corporală (IMC) este asociată cu niveluri crescute ale mediatorilor inflamatori circulanți și cu creșterea numărului de neutrofile și eozinofile în sânge⁽¹⁴¹⁾. Obezitatea este asociată cu niveluri crescute de reactanți serici de fază acută circulanți, ROS, chemokine și citokine proinflamatorii înnăscute, precum și cele derivate direct din țesutul adipos (de exemplu, leptina)⁽¹⁴²⁾, însă de obicei fără creșterea citokinelor serice asociate cu polarizarea limfocitelor T, cum ar fi citokinele de tip T2. Adipocitele tensionate și hipoxice contribuie la acumularea de mediatori inflamatori prezenți în ser, iar Mφ tisulare activate sunt deosebit de importante pentru răspunsul inflamator și disfuncția metabolică asociată cu obezitatea⁽¹⁴³⁾.

La astmaticii obezi există un efect aditiv al astmului și obezității asupra eliberării crescute a mediatorilor proinflamatori și a inflamației (alergice) a căilor respiratorii, precum și modificarea microbiomului intestinal, nazal, oral și pulmonar, strâns legat de răspunsul inflamator⁽¹⁴⁴⁾. Nivelul de IL-5 este crescut în lavajul bronhoalveolar (BAL) al astmaticilor obezi și nonobezi, însă doar la astmaticii obezi, BAL și biopsiile de țesut pulmonar prezintă o activare crescută a sistemului imunitar înnăscut și o activare crescută a căilor asociate cu remodelarea căilor respiratorii. Astmaticul obez prezintă caracteristici imune și inflamatorii asociate atât cu astmul, cât și cu obezitatea. Dereglarea metabolică în diabet și obezitate este legată de permeabilitatea barierei epiteliale. Celulele imune activate la nivelul zonelor cu barieră permeabilă, în special în intestin, pot migra către organe aflate la distanță, determinând inflamație în zonele respective. Mediatorii inflamatori crescuți în circulație – „microinflamația circulantă” –, coroborând reactanți de fază acută, chemokine și citokine, pot provoca o povară metabolică⁽¹⁴⁵⁾. În paralel cu modificările metabolice, în obezitate se observă perturbarea florei bacteriene intestinale, împreună cu un răspuns inflamator persistent de grad scăzut în intestin și țesutul adipos⁽¹⁴⁶⁾.

A fost descris rolul microbiomului și al mediatorilor derivați din bacterii, cum ar fi histamina, în dereglarea imună indusă metabolic. Dezechilibrul microbiomului intestinal, cunoscut sub numele de disbioză, poate duce la un răspuns imun deviat și la creșterea riscului de boli cronice, inclusiv alergii sau autoimunitate. S-a demonstrat că histamina, un mediator al inflamației, reglează răspunsul imun și este sintetizată de anumite bacterii, cum ar fi Lactobacillus și Escherichia din microbiomul intestinal^(147,148). Receptorul de histamină de tip 2 joacă un rol crucial în modularea activității limfocitelor Th2 și Treg⁽¹⁴⁹⁾. Recent au fost identificați mai mulți metaboliți care modulează imunitatea (de exemplu, metaboliți ai triptofanului, acizi grași cu lanț scurt), iar secreția dereglată a acestora poate contribui la apariția alergiilor⁽¹⁵⁰⁾.

2.7. Reacția de hipersensibilitate de tip VII – răspunsul celular și inflamator direct la acțiunea substanțelor chimice

Reacțiile de hipersensibilitate de tip VII au fost descrise la pacienții cu RA, RCA, astm, DA, urticarie acută/angioedem și alergie medicamentoasă.

Reacțiile idiosincrazice includ hipersensibilitate reactivă încrucișată la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). Aceste reacții includ cel puțin trei fenotipuri distincte, în funcție de prezența sau absența bolii respiratorii sau cutanate subiacente: boală respiratorie exacerbată de AINS, la pacienții cu rinită și/sau astm cu sau fără polipoză nazală; boală cutanată exacerbată de AINS, la pacienții cu urticarie cronică spontană subiacentă; și urticarie acută/angioedem induse de AINS la indivizii sănătoși⁽¹⁵¹⁾. Recent, au fost descrise pe larg alte fenotipuri, constând în prezența simultană a simptomelor cutanate și respiratorii după administrarea de AINS⁽¹⁵²⁾. Mecanismul subiacent al acestor reacții a fost legat de inhibarea ciclooxigenazei (COX)-1 și eliberarea mediatorilor eicosanoizi la indivizii susceptibili și a fost propus recent și pentru urticaria/angioedemul acut indus de AINS⁽¹⁵³⁾.

Boala respiratorie exacerbată de aspirină (AERD), numită și boală respiratorie exacerbată de AINS (N-ERD) și denumită anterior boala Samter, este o afecțiune inflamatorie cronică, fiind caracterizată prin triada astm, polipoză nazală recurentă și hipersensibilitate la aspirină și alte AINS⁽¹⁵⁴⁾. Acidul arahidonic este un acid gras care servește drept precursor pentru sinteza diferitelor eicosanoide, inclusiv prostaglandine (PG) și leucotriene⁽¹⁵⁵⁾. În AERD există un dezechilibru în metabolismul acidului arahidonic, ceea ce duce la o supraproducție de cisteinil-leucotriene și la o scădere a PG antiinflamatoare⁽¹⁵⁶⁾. Aspirina și alte AINS inhibă enzimele COX-1 și COX-2, responsabile pentru sinteza PG și a leucotrienelor. Această inhibiție exacerbează și mai mult dezechilibrul, rezultând un răspuns inflamator mai accentuat. Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4 și LTE4) sunt mediatori inflamatori potenți esențiali în patogeneza AERD⁽¹⁵⁷⁾. Acestea determină bronhoconstricție, creșterea permeabilității vasculare, producție de mucus și recrutarea celulelor inflamatorii. Trombocitele sunt activate mai ușor la pacienții cu AERD, eliberând diverși mediatori inflamatori, cum ar fi tromboxanul A2 și factorul de activare plachetară. Dezechilibrul dintre limfocitele Th2 și Treg determină limfocitele Th2 să secrete citokine care favorizează inflamația eozinofilică, în timp ce limfocitele Treg ajută la suprimarea răspunsurilor imune excesive⁽¹⁵⁸⁾. Remodelarea epiteliului căilor respiratorii în AERD este mai mult decât metaplazia celulelor caliciforme, rezultând o rețea de căi inflamatorii dereglate și modificări ale MC epiteliale care întrețin inflamația de tip T2⁽¹⁵⁹⁾.

Un alt exemplu de interacțiuni directe farmacologice îl reprezintă reacțiile mediate de receptorii cuplați cu proteina G (GPCR) exprimați pe MC. A fost descris recent un nou GPCR, cunoscut sub numele de GPCR X2 legat de Mas (MRGPRX2), care este activat într-o manieră anticorp-independentă de o serie de liganzi cationici (secretagogi) și care este considerat a fi responsabil de reacțiile anafilactoide. Acești liganzi includ peptide inflamatorii și medicamente asociate cu reacții de tip alergic, cum ar fi blocante neuromusculare nedepolarizante (atracurium, mivacurium, tubocurarină și rocuronium) și fluorochinolone (ciprofloxacină, levofloxacină, moxifloxacină și ofloxacină). Antibioticele antifungice, aminoglicozidele și sulfonamidele induc degranularea MC prin intermediul acestui receptor⁽¹⁶⁰⁾. În plus, expresia MRGPRX2 este crescută la nivel cutanat la pacienții cu urticarie cronică severă⁽¹⁶¹⁾. Membrii reprezentativi ai fiecărui grup de medicamente evaluat au condus la eliberarea de histamină, TNF, PGD2 și hexozaminidază B din MC, la subiecții cu deficiență de adeziune leucocitară de tip 2⁽¹⁶²⁾.

În plus, MC pot fi activate direct de diverși compuși prin intermediul receptorilor cuplați cu patru proteine asociați acestora (mecanism descris pentru morfină și substanțe de radiocontrast), prin canale ionice, sau în cazul MC mucoase, prin stimuli hiperosmolari (ca în astmul indus de efort), prin leziuni fizice sau prin stimularea receptorilor de recunoaștere a patternului (PRR), care sunt activați de molecule asociate agenților patogeni (PAMPs). În plus, componentele complementului pot activa, de asemenea, receptorii membranari de pe MC pentru a exercita diverse funcții^(163,164).

3. Concluzii

Diseminarea și acceptarea noii nomenclaturi a bolilor alergice propuse în acest articol sunt importante pentru progresul întregului domeniu. Această abordare se bazează pe mecanismele și endotipurile bolii, mai degrabă, decât pe fenotipuri și permite o mai bună înțelegere a legăturii dintre diferitele boli (alergice) care pot coexista la un individ, simultan sau la momente diferite de evoluție. Gândirea bazată pe endotip poate conduce la dezvoltarea de noi metode de diagnosticare, de strategii terapeutice optimizate și la un management mai eficient al bolii, dar și să ghideze cercetări translaționale și clinice viitoare către strategii inovatoare. Acestea pot include noi terapii biologice, forme mai eficiente de imunoterapie cu alergen sau chiar strategii de modificare a microbiomului și a expunerii la factorii de mediu, cu scopul de a reduce riscul de apariție a bolilor alergice. Descoperirile-cheie luate în considerare în această nouă clasificare includ rolul subseturilor de limfocite T, implicarea sistemului imunitar înnăscut și a răspunsului imun non-T2 în remodelarea țesuturilor și cronicizare, rolul exacerbărilor induse de virusuri, disfuncția barierei epiteliale și progresele în relația metabolism-imunitate, toate contribuind la complexitatea răspunsurile alergice. Frecvent este implicată o combinație de reacții de hipersensibilitate diferite, cum ar fi combinația de tip I, tip IVb, tip V și tip VI simultan. În plus, are loc o conversie între diferitele reacții de hipersensibilitate de tip IV, când se suprapun infecții bacteriene, fungice sau virale peste o inflamație de tip T2 la nivelul pielii, plămânilor și țesuturilor respiratorii superioare.

Avantajul major al acestei abordări a răspunsului imun și a nomenclaturii alergiilor bazate pe mecanisme este avansul către medicina de precizie și personalizată. Scopul final este de a adapta managementul pacienților în mod individual pe baza răspunsurilor imune specifice, a sensibilizărilor la alergeni și a altor factori, inclusiv a expozomului și metaexpozomului individului⁽¹⁶⁵⁾.

Această inițiativă va continua să ofere recomandări pentru practica clinică, care vor fi descrise în articole ulterioare. Pe lângă modelul simplu prezentat în acest articol, endotipurile mixte vor fi prezentate și discutate critic, deoarece mulți indivizi pot exprima mai mult de un endotip și acesta poate fi un proces dinamic pe parcursul vieții.  

Autor corespondent: Marek Jutel, e-mail: marek.jutel@all-med.wroclaw.pl; Ioana Agache, e-mail: ibrumaru@unitbv.ro; Cezmi A. Akdis, e-mail: cezmi.akdis@siaf.uzh.ch

CONFLICT OF INTEREST: none declared.

FINANCIAL SUPPORT: none declared.

This work is permanently accessible online free of charge and published under the CC-BY.