Aspecte practice ale tratamentului cu omalizumab în urticaria spontană cronică în perioada campaniei de vaccinare împotriva COVID-19

Urticaria spontană cronică este o afecţiune relativ frecventă, cu prevalenţă de aproximativ 1%, caracterizată prin papule urticariene şi prurit, asociate sau nu cu angioedem, care afectează calitatea vieţii pacienţilor, familiilor şi prietenilor acestora, cu costuri semnificative atât pentru aceştia, cât şi pentru sistemul de sănătate^(1-4).

Ghidul internaţional pentru urticarie EAACI/GA²LEN/EDF/WAO (European Academy of Allergy and Clinical Immunology/Global Allergy and Asthma European Network/European Dermatology Forum/World Allergy Organization) recomandă utilizarea unui antihistaminic H₁ de a doua generaţie în doze standard ca terapie de primă linie⁽²⁾. Cu toate acestea, tratamentul antihistaminic H₁ controlează manifestările clinice la mai puţin de jumătate dintre pacienţi. Doze de antihistaminice H₁ de a doua generaţie mai mari decât cele convenţionale (până la de patru ori) sunt recomandate pentru urticarie ca farmacoterapie de linia a doua, putând îmbunătăţi răspunsul terapeutic. Cu toate acestea, multe cazuri nu răspund la antihistaminice H₁ orale de generaţie nouă şi necesită o abordare terapeutică mai eficientă^(5,6).

Anticorpul monoclonal anti-IgE omalizumab este primul medicament biologic aprobat pentru tratamentul pacienţilor cu urticarie spontană cronică care rămân simptomatici în ciuda tratamentului antihistaminic H₁. Agenţia Europeană de Medicamentului (EMA, European Medicine Agency) recomandă omalizumab ca tratament adjuvant al urticariei cronice spontane cu răspuns neadecvat la tratamentul cu antihistaminice H₁, la adulţi şi adolescenţi (12 ani şi peste această vârstă) în doză de 300 mg s.c. la fiecare 4 săptămâni. De asemenea, Administraţia pentru Alimente şi Medicamente din Statele Unite ale Americii (FDA; Food and Drug Administration) recomandă omalizumab pentru tratamentul urticariei cronice, în doze de 150 sau 300 mg s.c. la fiecare 4 săptămâni, la adulţi şi adolescenţi care rămân simptomatici în ciuda tratamentului antihistaminic H₁⁽¹⁾.

O revizuire sistematică recentă a EAACI relevă faptul că omalizumab 300 mg s.c. ca tratament suplimentar reduce semnificativ semnele şi simptomele urticariei, precum şi impactul urticariei cronice, cu o certitudine moderată a dovezilor. Pentru doza de 150 mg s.c., diferenţa minimă importantă nu este atinsă pentru niciunul dintre punctele finale observate. Pentru ambele doze există o probabilitate crescută de a obţine un răspuns complet şi un risc mai scăzut de a experimenta un scor de activitate urticariană UAS7 de agravare după oprirea tratamentului. În general, omalizumab îmbunătăţeşte calitatea vieţii, dar numai doza de 300 mg s.c. atinge semnificaţia clinică (peste diferenţa minimă importantă) cu o certitudine ridicată a dovezilor. Implicaţiile pentru practica alergologică includ faptul că doar doza de 300 mg s.c. de omalizumab a prezentat o îmbunătăţire a rezultatelor critice legate de urticaria spontană cronică, cu certitudine moderată şi o îmbunătăţire semnificativă a calităţii vieţii, cu o mare certitudine a dovezilor. Datele de siguranţă pe termen scurt sunt favorabile⁽¹⁾.

Experienţa din studiile clinice privind tratamentul cu durata de peste 6 luni pentru această indicaţie este limitată⁽⁷⁾. Un studiu recent sugerează că tratamentul fără întrerupere timp de mai mult de un an poate reduce riscul de recidivă la pacienţii care răspund optim la terapia cu acest anticorp monoclonal⁽⁸⁾. Mai mult, exacerbarea urticariei spontane cronice, posibilă în cazul COVID-19 produsă de noul tip de coronavirus SARS‑CoV-2, răspunde rapid şi excelent la omalizumab⁽⁹⁾.

Omalizumab trebuie administrat doar subcutanat (s.c.), nu pe cale intravenoasă sau intramusculară. Dozele de peste 150 mg trebuie administrate în două sau mai multe locuri de injectare. Omalizumab se comercializează fie ca pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă, fie sub formă de soluţie injectabilă în seringi preumplute pentru administrare subcutanată, toate formele farmaceutice conţinând polisorbat 20 ca excipient⁽⁷⁾.

Pentru pacienţii cu urticarie, seringile preumplute cu 1 mL de soluţie conţin 150 mg de omalizumab (figura 1). Din motive practice, seringile preumplute cu 0,5 mL de soluţie care conţin 75 mg de omalizumab nu sunt preferate la pacienţii cu urticarie cronică.
 

Locurile de injectare s.c. recomandate pentru administrarea de omalizumab sunt la nivelul părţii superioare a braţelor, părţii anterioare a coapselor sau în partea inferioară a abdomenului (nu periombilica, pe o rază de 5 cm) (figura 2). În urticaria cronică, pentru a atinge doza recomandată de 300 mg s.c., se utilizează două injecţii cu seringi preumplute de 150 mg omalizumab. Se alege un loc diferit la fiecare injectare s.c. la o distanţă de cel puţin 2,5 cm unul de celălalt. Omalizumab nu se injectează în nevi, cicatrice, echimoze, vergeturi, eroziuni sau ulceraţii⁽⁷⁾.
 

Etapele de utilizare a seringilor preumplute pentru administrarea s.c. de omalizumab sunt detaliate în figura 3. Profesioniştii din domeniul sănătăţii, pacienţii sau aparţinătorii trebuie instruiţi să administreze s.c. omalizumab în conformitate cu instrucţiunile furnizate în prospect⁽⁷⁾.
 

Din cauza posibilelor reacţii adverse de hipersensibilitate de tip imediat, primele trei doze de omalizumab trebuie administrate fie de către un profesionist din domeniul sănătăţii, fie sub supravegherea acestuia⁽⁷⁾. Reacţiile anafilactice pot apărea rareori, la aproximativ 0,09% dintre pacienţii trataţi cu omalizumab. S-a constatat că peste 60% dintre acestea au apărut în primele două ore postadministrare şi după primele trei injecţii⁽¹¹⁾.

În fenotipul distinct de urticarie spontană cronică rezistentă, asocierea omalizumabului cu un agent imunosupresor, cum ar fi ciclosporina A, s-a dovedit a fi eficace şi sigură în experienţa din viaţa reală, dar sunt necesare studii mai aprofundate pentru a verifica aceste date publicate recent⁽¹²⁾.

Este important de subliniat că urticaria cronică persistă de obicei câţiva ani (peste 12 luni la 25-75% dintre pacienţi) şi durează adesea mai mult de un an înainte ca un management eficient al bolii să fie implementat. Deoarece peste 25% dintre cazurile de urticarie cronică sunt rezistente la antihistaminice H₁ chiar şi la doze mari⁽¹³⁾, tratamentul cu omalizumab este important de luat în considerare.

Aşa cum am menţionat anterior, doza recomandată de omalizumab în urticaria spontană cronică este de 300 mg s.c. la fiecare patru săptămâni, iar aspectele practice referitoare la administrarea s.c. din seringi preumplute sunt importante atât pentru eficienţă, cât şi pentru siguranţă. Se recomandă ca medicii prescriptori să reevalueze periodic necesitatea continuării terapiei⁽⁷⁾. Un răspuns terapeutic rapid la omalizumab apare la majoritatea pacienţilor cu forme severe de boală, dar în unele cazuri răspunsul la omalizumab poate deveni clinic evident după mai mult de 3 luni de la iniţierea tratamentului. Din păcate, până în prezent, nu se poate anticipa viteza de răspuns, pacienţii neresponsivi şi/sau cei care răspund întârziat prezentând foarte multe asemănări clinice şi serologice cu pacienţii responsivi⁽¹⁴⁾.

O provocare practică importantă în tratamentul regulat cu omalizumab la pacienţii cu urticarie spontană cronică este reprezentată de pandemia actuală cu SARS‑CoV-2 care produce COVID-19⁽¹⁵⁾. Pandemia în curs de desfăşurare a afectat sănătatea a zeci de milioane de oameni din întreaga lume, iar vaccinurile împotriva COVID-19 sunt considerate cea mai importantă strategie de combatere a ei⁽¹⁶⁾.

În prezent, două vaccinuri pe bază de ARN mesager (de la BioNTech-Pfizer şi de la Moderna), care conţin polietilen glicol (PEG 2000) în nanoparticulele lipidice, şi două vaccinuri pe bază de vector adenoviral (de la AstraZeneca şi de la Janssen – Johnson & Johnson), care conţin polisorbat 80 ca excipient, au fost aprobate de EMA în Europa. Conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP) al acestor patru vaccinuri împotriva COVID-19, terapiile imunomodulatoare cu agenţi biologici nu sunt contraindicate în timpul campaniei de vaccinare^(17-20).

Campania de vaccinare împotriva COVID-19 a demarat în România la sfârşitul lui decembrie 2020⁽²¹⁾. Este foarte important să se ofere informaţii cu privire la posibilele interacţiuni imunologice şi riscuri potenţiale ale agenţilor imunomodulatori reprezentaţi de anticorpi monoclonali în timpul imunizării concomitente cu vaccinurile aprobate. Pacienţii cu urticarie spontană cronică nu prezintă risc crescut de reacţii alergice la vaccinarea împotriva COVID-19. Cu toate acestea, vaccinarea poate duce la exacerbare tranzitorie din cauza stimulării imunitare. Antihistaminicele H₁ orale nu afectează eficienţa vaccinării. Pacienţii trataţi cu corticosteroizi sistemici şi/sau ciclosporină pot fi de asemenea vaccinaţi, dar efectul vaccinării poate fi redus în perioada de imunosupresie sistemică. Pacienţii trataţi cu omalizumab, în schimb, pot fi vaccinaţi oricând. Ca şi în cazul altor agenţi biologici, se recomandă ca vaccinarea să fie administrată între injecţiile cu omalizumab, cu posibile modificări discrete ale intervalelor de administrare a tratamentului biologic⁽²²⁾.

Recomandările pentru intervalele de timp dintre vaccinările împotriva COVID-19 şi tratamentele biologice sunt prezentate în conformitate cu Documentul de poziţie al Societăţii Germane de Alergologie şi Imunologie Clinică (DGAKI) şi al Societăţii Germane de Alergologie Aplicată (AeDA). Cu un interval de patru săptămâni între administrări pentru omalizumab, vaccinurile de tip ARN mesager, cu intervale de 3 săptămâni şi respectiv 4 săptămâni între cele două doze, pot fi programate astfel încât schemele de tratament planificate pentru administrarea regulată de omalizumab să nu fie modificate major. Atât în cazul vaccinului cu vector adenoviral de cimpanzeu, la care a doua doză trebuie să fie administrată după un interval de timp cuprins între 4 şi 12 săptămâni, cât şi în cazul celui cu vector adenoviral uman cu doză unică, schemele de vaccinare şi administrare a omalizumabului sunt mai uşor de planificat⁽²²⁾.

Omalizumab nu trebuie întrerupt temporar din cauza vaccinării planificate împotriva COVID-19, deoarece nu este contraindicat în cazul acestor vaccinuri. Cu toate acestea, vaccinarea împotriva COVID-19 trebuie administrată în intervalul dintre două administrări de omalizumab, cu un decalaj de timp de cel puţin o săptămână după tratamentul biologic anterior sau cel puţin o săptămână înainte de următorul tratament biologic planificat⁽²²⁾.

În opinia noastră, dozele de omalizumab înainte şi după vaccinarea împotriva COVID-19 trebuie injectate subcutanat în coapsă sau în abdomen, evitând acelaşi braţ ca loc de injectare intramusculară a vaccinului.

Dacă este posibil, administrarea în clinică a agenţilor biologici poate fi înlocuită cu administrarea la domiciliu, cu o monitorizare atentă şi furnizarea suficientă de medicamente în perioada pandemiei⁽²³⁾. Pacienţii fără antecedente cunoscute de anafilaxie îşi pot autoadministra omalizumab sau medicamentul poate fi administrat de către un aparţinător, începând cu doza a patra, dacă un medic stabileşte că acest lucru este adecvat⁽⁷⁾.

Injecţiile de omalizumab ca agent biologic pentru urticarie şi vaccinurile împotriva COVID-19 trebuie efectuate la date diferite, astfel încât, dacă apare o reacţie adversă la vaccinare^(24,25), agentul cauzal să fie mai uşor de identificat.

În concluzie, aspectele practice referitoare la administrarea subcutanată din seringi preumplute cu omalizumab pentru urticaria spontană cronică sunt importante în perioada campaniei de vaccinare împotriva COVID-19 din actuala pandemie cu SARS-CoV-2.